抗惡性腫瘤藥New

抗惡性腫瘤藥廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院

1概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。2目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍以手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療為主局部治療：手術(shù)切除、放射治療全身系統(tǒng)治療：化學(xué)藥物治療。3腫瘤：三種細(xì)胞分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對(duì)象）增殖細(xì)胞群生長比率處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無分裂增殖能力的細(xì)胞：無害4增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。生長比率（growthfraction，GF）：處于按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中的比率。GF值越大，對(duì)藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤GF值大。大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細(xì)胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長，導(dǎo)致不育，脫發(fā)，或致畸。5TheCellCycleG0Checkpoint1Checkpoint26抗惡性腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（CCNSA，cellcyclenon-specificdrugs）周期特異性藥物（CCSA，cellcyclespecificdrugs）7周期非特異性藥物直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物，能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞是否處在增生狀態(tài)無關(guān)。對(duì)G0期細(xì)胞也有作用。此類藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞.劑量反應(yīng)曲線接近直線，在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。8周期特異性藥物僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感、對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物作用于S期的抗代謝藥物作用于M期細(xì)胞的藥物此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線，即在小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加?？煞譃樽饔糜谟薪z分裂期和作用于DNA合成期兩類。910腫瘤細(xì)胞的抗藥性低劑量或單一藥物治療易產(chǎn)生抗藥性主要的機(jī)制改變代謝途徑外排藥物常見的不良反應(yīng)以白細(xì)胞減少為主的骨髓抑制脫發(fā)肝腎功能損害胃腸道損害生長發(fā)育抑制、不育癥11抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則在決定惡性腫瘤化學(xué)治療方案的一般方法中有3個(gè)原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時(shí)應(yīng)用的聯(lián)合療法。大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時(shí)間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。12

另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則如下：增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多一般先用周期非特異性藥物，繼而用周期特異性藥物殺死之。對(duì)生長比率高的腫瘤先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。13

從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。從抗腫瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。14嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白質(zhì)酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉(zhuǎn)化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成5-FU：抑制dTMP合成博來霉素：破壞DNA，阻止修復(fù)烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié)長春堿：抑制微管的功能放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成作用機(jī)制15常用抗腫瘤藥干擾核酸代謝的藥物：S期抗葉酸類：甲氨喋呤；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；

DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷16甲氨蝶呤

Methotrexate，MTX又名氨甲蝶呤（amethopterin）作用機(jī)制化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。藥理作用細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。17臨床應(yīng)用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥絨癌、惡性葡萄胎：10-30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h×3日，加用醛氫葉酸（救援療法）其他：鞘內(nèi)注射18不良反應(yīng)：消化道癥狀骨髓抑制，與血藥濃度密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）過量中毒，宜用甲酰四氫葉酸搶救。196-巰嘌呤

6-mercaptopurine，6-MP是抗嘌呤藥。作用：在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账幔柚辜≤账徂D(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。對(duì)S期有效。用途對(duì)兒童急淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。205-氟尿嘧啶

5-FU藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP

），從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。21臨床應(yīng)用對(duì)多種腫瘤有效，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害。22羥基脲

Hydroxyurea，HU藥理作用抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞。臨床用途對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效，也可用于其急變。對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。常作為同步化療藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)?？芍禄?，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。23阿糖胞苷

Cytarabine,AraC藥理作用抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入RNA中，干擾其功能作用于S期，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。用途治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意。不良反應(yīng)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)24幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)

MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷25常用抗腫瘤藥（續(xù)）直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；順鉑抗生素類：絲裂霉素；博來霉素；喜樹堿類：26環(huán)磷酰胺

Cyclophosphamide，CTX藥理作用：在體外無活性。在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide），它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥，才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。屬于周期非特異性藥物。還有免疫抑制作用。27藥動(dòng)學(xué)：口服吸收良好，1h后血中藥物達(dá)峰濃度，17%～31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對(duì)腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mg/kg后，血漿t1/2約為6.5h。在肝及肝癌組織中分布較多。28臨床應(yīng)用：對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均有一定療效。不良反應(yīng)骨髓抑制出血性膀胱炎其他：脫發(fā)、肝功能損害、肺纖維化、心肌損害等致癌、致畸、致突變作用29順鉑

Cisplatin,DDP藥理作用與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。用途對(duì)睪丸腫瘤與BLM及長春堿聯(lián)合化療，可以根治。對(duì)卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀。30絲裂霉素C

MitomycinC,MMC藥理作用具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)。可抑制DNA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物。用途可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)骨髓抑制、消化道反應(yīng)。31博來霉素（平陽霉素）

Bleomycin,BLM藥理作用能生成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時(shí)間。用途主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長春堿合用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。32喜樹堿類是從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實(shí)提取的生物堿。主要有2種喜樹堿（camptothecine）羥喜樹堿（hydroxy

camptothecine）藥理作用能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（topoisomeraseⅠ），破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。33用途喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和血尿，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應(yīng)較輕。34常用抗腫瘤藥（續(xù)）抑制蛋白質(zhì)合成的藥物干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；影響轉(zhuǎn)錄的藥物：阿霉素等35L-門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受抑。正常細(xì)胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。36三尖杉酯堿（harringtonine）從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對(duì)mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無阻抑作用。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、心肌缺血等。37阿霉素

Adriamycin，ADM多柔比星（doxorubicin）藥理作用能嵌入DNA堿基對(duì)之間，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性藥物。臨床用途抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時(shí)可致心肌損害或心力衰竭。應(yīng)將總量限制在550mg/m2以下。38放線菌素D

Dactinomycin，DACT藥理作用周期非特異性藥物。插入DNA中相鄰的鳥嘌呤-胞嘧啶（G=C）堿基對(duì)之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進(jìn)阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時(shí)期，故最敏感。39常用抗腫瘤藥（續(xù)）影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物長春堿類它們?yōu)閵A竹桃科長春花（Vinca

roseal）植物所含的生物堿，