抗原提呈細(xì)胞及抗原提呈

授課人：葉麗林教授

TEL:8791229yelilinlcmv@163.com基礎(chǔ)部全軍免疫學(xué)研究所第八章抗原提呈及抗原提呈細(xì)胞[學(xué)習(xí)難點(diǎn)]1．MHCI類分子限制性抗原提呈途徑2．MHCII類分子限制性抗原提呈途徑3．樹突狀細(xì)胞成熟度與功能的關(guān)系本章內(nèi)容Section1抗原提呈細(xì)胞Section2抗原加工、處理及提呈

SectionI:AntigenpresentingcellTcellsdonotrecognisenativeantigensYYBYYYYYYYBYTYT活化增殖、產(chǎn)生抗體無增殖無CK產(chǎn)生BCR交聯(lián)YBYBYBYBYBYBYBCellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYTTcellresponse無應(yīng)答無應(yīng)答無應(yīng)答無應(yīng)答SolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAg抗原肽-MHC復(fù)合物抗原加工、遞呈Tcellonlyrecognizeprocessedantigen抗原遞呈的分子基礎(chǔ)內(nèi)源性抗原：APC細(xì)胞自身合成，位于其胞漿內(nèi)的抗原。外源性抗原：非APC細(xì)胞自身合成，位于其細(xì)胞外的抗原。

抗原遞呈：APC細(xì)胞將內(nèi)源性或外源性抗原經(jīng)過加工成抗原短肽，并將其置于MHC分子之上

，運(yùn)送至細(xì)胞膜表面，供T細(xì)胞識別的過程。1322mMHC–Ⅰ類分子參與內(nèi)源性抗原的加工和提呈，形成MHC-Ⅰ類分子-抗原肽復(fù)合物，表達(dá)于細(xì)胞膜表面，供CD8+T細(xì)胞識別。TCRCD8MHC-ICD8+TcellAPC2121MHC–Ⅱ類分子參與外源性抗原的加工和提呈，形成MHC-Ⅱ類分子-抗原肽復(fù)合物，表達(dá)于細(xì)胞膜表面，供CD4+T細(xì)胞識別。TCRCD4MHC-IICD4+TcellAPC本章內(nèi)容Section1抗原提呈細(xì)胞樹突狀細(xì)胞單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)B細(xì)胞Section2抗原提呈機(jī)制MHC－I類分子途徑MHC－II類分子途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑基本概念抗原加工：蛋白質(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的過程?？乖岢剩篗HC分子與抗原肽結(jié)合，將其呈遞于細(xì)胞表面供T細(xì)胞識別的過程。定義：抗原提呈細(xì)胞

(antigen-presentingcell，APC)能攝取、加工、處理抗原，并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用。指所有表達(dá)MHC分子并能處理和提呈抗原的細(xì)胞?？乖岢始?xì)胞

(antigen-presentingcell，APC)MHC-Ⅰ類分子MHC-Ⅱ類分子廣義的概念：抗原提呈細(xì)胞的分類MHC分子表達(dá)成員專職APC組成性表達(dá)：

MHCⅡCD28等單核-吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞B細(xì)胞非專職APC

靶細(xì)胞誘導(dǎo)后表達(dá)：

MHCⅡ等表達(dá)MHC-Ⅰ內(nèi)皮細(xì)胞上皮細(xì)胞所有有核細(xì)胞Section1Antigen-presentingcellDentriticcell：能刺激初始T細(xì)胞（na?veTcell）Mononuclearphagocytesystem（MPS）Blymphocyte：僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞ProfessionalAPC能組成性表達(dá)MHC-II類分子和參與T細(xì)胞活化的共刺激分子。一、樹突狀細(xì)胞

DentriticCells,DC最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞唯一能活化初始T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞圖：DC細(xì)胞電鏡掃描圖本章難點(diǎn)（一）樹突狀細(xì)胞

（DentriticCells,DC）“哨兵”功能最強(qiáng)大的APC唯一能活化初始T細(xì)胞的APC電鏡掃描圖難點(diǎn)內(nèi)容RalphSteinman（J.E.M.1973）2011諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎1.DC的來源髓樣干細(xì)胞：髓樣DC（myeloidDC,mDC）淋巴樣干細(xì)胞：漿細(xì)胞樣DC(plasacytoid，pDC)或淋巴樣DC（lymphoidDC，LDC）圖：DC的來源2.DC分化、發(fā)育和遷移前體期未成熟期遷移期成熟期圖：DC從外周遷移到淋巴結(jié)示意圖本章難點(diǎn)MDC的發(fā)育、遷移和分布髓樣干細(xì)胞成熟DCDC前體細(xì)胞外周血未成熟DC遷移前體期未成熟期遷移期成熟期骨髓外周血臍血

胎肝表皮

黏膜上皮外周血

肝血液

輸入淋巴管淋巴組織淋巴結(jié)脾臟

派氏結(jié)節(jié)攝取、處理抗原能力強(qiáng)活化初始T細(xì)胞能力弱攝取、處理抗原能力弱活化初始T細(xì)胞能力強(qiáng)分布：特點(diǎn)：實(shí)體器官表面分子發(fā)生變化：FcR、補(bǔ)體受體、MHCI、MHCII、B7、CD40、粘附分子功能發(fā)生改變：抗原攝取→抗原提呈遷移的過程是DC由不成熟到成熟的過程DC前體不成熟DC成熟DC圖：DC在細(xì)胞因子作用下成熟過程本章難點(diǎn)淋巴樣組織中的DC:

胸腺DC（TDC）、并指狀DC（IDC）、濾泡DC（FDC）；非淋巴樣組織中的DC：朗格漢斯細(xì)胞（LC）、間質(zhì)性DC；循環(huán)DC

隱蔽細(xì)胞、外周血DC3.DC組織分布與命名朗格漢斯細(xì)胞(LC)類型：未成熟DC分布：表皮、黏膜上皮功能：抗原攝取處理能力強(qiáng)；激發(fā)免疫應(yīng)答能力弱圖：LC的電鏡圖間質(zhì)性DC類型：未成熟DC分布：實(shí)體器官、非淋巴組織功能：抗原攝取處理能力強(qiáng)不能激發(fā)免疫應(yīng)答外周血DC、隱蔽細(xì)胞外周血DC類型：DC前體；遷移形式LC、間質(zhì)DC分布：外周血隱蔽細(xì)胞（veiledcell）類型：遷移形式LC分布：輸入淋巴管、淋巴液并指狀DC（IDC）類型：成熟DC分布：外周淋巴組織T細(xì)胞區(qū)功能：抗原攝取處理能力弱；抗原提呈能力強(qiáng)；激發(fā)免疫應(yīng)答能力強(qiáng)圖：淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)胸腺DC分布：胸腺髓質(zhì)功能：高表達(dá)MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子，參與T細(xì)胞分化發(fā)育過程圖：胸腺結(jié)構(gòu)濾泡DC（FDC）分布：淋巴濾泡功能：滯留濃縮復(fù)合物形式的抗原；激發(fā)再次免疫應(yīng)答；可能與記憶性B細(xì)胞形成有關(guān)圖：濾泡DC課堂練習(xí)題1、存在于外周淋巴組織T細(xì)胞區(qū)中的樹突狀細(xì)胞是：

A.并指狀細(xì)胞B.隱蔽細(xì)胞C.血液DCD.間質(zhì)性DCE.郎格漢斯細(xì)胞2、攝取抗原能力最強(qiáng)的樹突狀細(xì)胞是：

A.成熟的DCB.前體DCC.遷移期DCD.未成熟DCE.骨髓內(nèi)的DC3、關(guān)于DC的敘述是錯(cuò)誤的()A.外周血DC中含DC前體和遷移期DCB.并指狀DC是由朗格漢斯細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、隱蔽細(xì)胞等衍生而來

C.胸腺DC的功能是參與T細(xì)胞的胸腺發(fā)育

D.濾泡狀DC激活初始T細(xì)胞活化的能力很強(qiáng)

E.并指狀DC的抗原提呈功能要強(qiáng)于朗格漢斯細(xì)胞提呈抗原：受體介導(dǎo)的內(nèi)吞、吞飲、吞噬、表面捕獲參與T、B細(xì)胞的發(fā)育、分化和激活免疫調(diào)節(jié)作用免疫監(jiān)視功能免疫耐受的形成3.DC的生物學(xué)功能

抗原提呈吞飲作用/胞飲作用(pinocytosis)液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒(有效攝取低濃度抗原)圖：胞飲作用吞噬作用(phagocytosis)較大顆粒、復(fù)合物非特異性

抗原提呈圖：吞噬作用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用(endocytosis)：

抗原抗體復(fù)合物、結(jié)合了C3b的抗原等選擇性高效性飽和性

抗原提呈圖：受體介導(dǎo)的內(nèi)吞

調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

激發(fā)免疫應(yīng)答激活初始T細(xì)胞圖：APC激發(fā)T、B細(xì)胞應(yīng)答

調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答圖：T細(xì)胞的陰性選擇

參與T細(xì)胞分化、發(fā)育、

活化

胸腺：T細(xì)胞陰性選擇分泌IL-12：Th0→Th1CD8+CTL的發(fā)育

調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

參與B細(xì)胞分化、發(fā)育、活化分泌細(xì)胞因子：B細(xì)胞的生長、分化分泌IL-10和TGF-β等：Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體

FDC：抗體親和力成熟、記憶性B細(xì)胞形成誘導(dǎo)免疫耐受：未成熟DC二、單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)Mononuclear-phagocytesystem,MPS圖：巨噬細(xì)胞電鏡掃描圖本章難點(diǎn)表面標(biāo)志：

MHC-I、-II類抗原、粘附分子、FcR、補(bǔ)體受體、LPS受體、CKR等生物學(xué)特征：產(chǎn)生多種酶及分泌產(chǎn)物1.單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)育和組織分布前體細(xì)胞前單核細(xì)胞（骨髓中）單核細(xì)胞（外周血中）巨噬細(xì)胞（組織中）

骨髓

血液

組織多能干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞

單核細(xì)胞

巨噬細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞2.MPS的生物學(xué)作用加工和提呈抗原殺傷腫瘤細(xì)胞吞噬消化：

異物和病原微生物參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)病原體腫瘤細(xì)胞衰老細(xì)胞死亡細(xì)胞吞噬消化作用

加工、提呈抗原：圖：巨噬細(xì)胞對抗原的攝取、加工和提呈(1)激活免疫應(yīng)答(2)分泌IL-12等增強(qiáng)免疫應(yīng)答(3)分泌TGF-β等抑制免疫細(xì)胞活化、增殖(4)氧自由基等直接殺傷淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答（1）吞噬、殺滅病原體的同時(shí)，發(fā)生溶酶體外漏，損傷周圍組織。（2）分泌炎癥介質(zhì)，如IL-1等，增強(qiáng)局部的炎癥損傷。介導(dǎo)炎癥反應(yīng)三、B淋巴細(xì)胞高表達(dá)MHC-II類分子，能攝取、加工、提呈抗原給Th細(xì)胞受刺激后表達(dá)B7-1、B7-2等共刺激分子攝取抗原方式：BCR途徑、非特異胞飲圖：B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞專職APC的比較

攝取抗原方式專職APCDC巨噬細(xì)胞B細(xì)胞受體介導(dǎo)內(nèi)吞強(qiáng)（多凝集素受體、FcR）強(qiáng)（FcR、PRR、CR）BCR吞飲作用強(qiáng)較弱較強(qiáng)吞噬作用iDC較弱,mDC無最強(qiáng)（免疫調(diào)理）無表面捕獲FDC（CR、FcR）有？抗原提呈能力最強(qiáng)較弱較弱直接殺傷作用無強(qiáng)無激活T細(xì)胞初始T細(xì)胞活化的或記憶T細(xì)胞SectionII:AntigenPresentation

抗原加工與抗原提呈抗原加工（antigenprocessing）：

APC將完整抗原消化、降解成適合與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合的抗原肽片段?？乖岢剩╝ntigenpresenting）：

MHC分子與抗原肽結(jié)合，并表達(dá)在細(xì)胞表面供T細(xì)胞識別的過程。內(nèi)源性抗原和外源性抗原內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）

指APC內(nèi)合成的抗原

。外源性抗原（exdogenousantigen）

指來源于APC之外的抗原

。請正確判斷出下列物質(zhì)的抗原類型：腫瘤抗原凋亡細(xì)胞碎片胞內(nèi)寄生菌自身抗原被吞噬的病毒蛋白內(nèi)源性抗原外源性抗原一、經(jīng)典的抗原提呈途徑內(nèi)源性抗原提呈途徑

（MHC-Ⅰ類分子途徑）外源性抗原提呈途徑

（MHC-Ⅱ類分子途徑）重點(diǎn)（一）內(nèi)源性抗原提呈途徑內(nèi)源性抗原肽段MHC-Ⅰ/肽復(fù)合物CD8+T細(xì)胞識別穩(wěn)定結(jié)構(gòu)抗原肽結(jié)合CD8MHCⅠ類分子MHC-I類分子途徑的基本過程①加工抗原肽②轉(zhuǎn)運(yùn)③荷肽④提呈胞漿非經(jīng)典Ⅱ類基因：編碼產(chǎn)物參與抗原加工提呈回顧低分子量多肽，構(gòu)成蛋白酶體成分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔胞質(zhì)溶膠泛素化的蛋白peptide蛋白酶體proteosome1.內(nèi)源性抗原的加工切割出含6–30個(gè)氨基酸、帶疏水性或堿性C端的肽段MHC-I類分子途徑的基本過程抗原肽③荷肽④提呈APC胞漿②轉(zhuǎn)運(yùn)非經(jīng)典Ⅱ類基因：編碼產(chǎn)物參與抗原加工提呈回顧抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體TAP異二聚體結(jié)構(gòu)transporterassociatedwithantigenprocessing，TAPERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide2.內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)TAP功能：選擇肽、轉(zhuǎn)運(yùn)肽、提交肽peptidesTAP1TAP2胞漿ATP非依賴結(jié)合ATP依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)ATPATP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔2.內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)8～16個(gè)氨基酸肽段：最適宜結(jié)合8～12個(gè)氨基酸肽段：最有效轉(zhuǎn)運(yùn)MHC-I類分子途徑的基本過程抗原肽④提呈APC胞漿難點(diǎn)③荷肽TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2鈣連接蛋白

Calnexinα3β2mα1α2鈣網(wǎng)蛋白CalreticulinTAP相關(guān)蛋白

TapasinER3.MHC-I類分子的荷肽過程（1）荷肽復(fù)合體（peptide-loadingcomplex，PLC）了解Erp57TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2α3β2mα1α2ER3.MHC-I類分子的荷肽過程（1）荷肽復(fù)合體（peptide-loadingcomplex，PLC）了解組成：MHC-I類異二聚體+分子伴侶+TAP維持MHC-I類異二聚體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定促進(jìn)α鏈的α及α2功能區(qū)構(gòu)成抗原肽結(jié)合槽促進(jìn)TAP將抗原肽提交給MHC-I類分子EndoplasmicreticulumTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide（2）穩(wěn)定的MHC-I類分子-抗原肽復(fù)合物形成pMHCcomplex3.MHC-I類分子的荷肽過程MHC-I類分子途徑的基本過程④提呈①加工②轉(zhuǎn)運(yùn)③荷肽APC胞漿PLCMHC-I類分子途徑的基本過程MHCclassⅠantigenpresentationpathway病原體逃逸MHCI類途徑單純皰疹病毒

（ICP47、US6）知識拓展EB病毒MHC-Ⅰ類分子途徑又稱內(nèi)源性抗原提呈途徑或胞質(zhì)溶膠途徑指內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與MHC-I類分子結(jié)合，形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物，供CD8+T細(xì)胞識別的過程。小結(jié)（二）外源性抗原提呈途徑外源性抗原PeptidesMHC-Ⅱ/peptide

complexformationCD4+Tcellrecognition抗原肽結(jié)合CD4MHCⅡ類分子外源性抗原提呈途徑①攝?、诩庸あ坜D(zhuǎn)運(yùn)④荷肽1.外源性抗原的攝取外源性抗原提呈途徑①攝?、诩庸あ坜D(zhuǎn)運(yùn)④荷肽內(nèi)體酸度增加細(xì)胞膜溶酶體攝取肽段2.外源性抗原的加工內(nèi)吞溶酶體

外源性抗原外源性抗原提呈途徑①攝?、诩庸あ坜D(zhuǎn)運(yùn)④荷肽內(nèi)體攝取難點(diǎn)內(nèi)容3.MHCⅡ類分子的轉(zhuǎn)運(yùn)Ii鏈組裝保護(hù)引導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)體攝取Ii鏈CLIP難點(diǎn)內(nèi)容MⅡC3.MHCⅡ類分子的轉(zhuǎn)運(yùn)外源性抗原提呈途徑①攝取②加工③轉(zhuǎn)運(yùn)④荷肽非經(jīng)典Ⅱ類基因：編碼產(chǎn)物參與抗原加工提呈回顧HLA-DM促進(jìn)