藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥統(tǒng)計數(shù)據(jù)據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球有癲癇患者約5000發(fā)展中國家4000(60-90%得不到治療或規(guī)范化治療)我國約有900萬癲癇患者，其中600萬病人每年仍有發(fā)作，而且有40萬/年新發(fā)病例。

0～9歲患者占發(fā)病人數(shù)的38.5%，10歲到29歲年齡組占近40%。兒童及青少年時發(fā)病50歲以上者占20%-26%。發(fā)病率還在逐年遞增。癲癇病因為其特殊的發(fā)病癥狀、對患者身心的嚴重危害及家庭的不良影響在國際上引起越來越廣泛的關(guān)注。

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥概述

癲癇屬神經(jīng)科常見疾病，發(fā)病率較高；多種病因所致大腦某些神經(jīng)細胞群異常放電，向周圍擴散，引起臨床癥狀發(fā)作。

正常腦細胞異常高頻放電病灶藥理學抗癲癇及抗驚厥藥癲癇的分型（病因）原發(fā)性：（病因未明）繼發(fā)性：腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外傷等所致。腦部存在病灶，異常高頻放電，病灶所處部位，放電侵犯區(qū)域大小，決定臨床發(fā)作類型及癥狀輕重。如圖所示）藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

正常腦細胞異常高頻放電病灶藥物作用抑制放電（提高放電興奮閾值）穩(wěn)定膜、抑制放電擴散（主要的）藥理學抗癲癇及抗驚厥藥癲癇的分型（部位）1．全身性發(fā)作：

強直一陣攣發(fā)作（大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)）失神發(fā)作（小發(fā)作）2．部分性發(fā)作∶單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥強直一陣攣發(fā)作失神發(fā)作（小發(fā)作）特征：突然，短暫意識障礙，不伴肢體抽搐，一般幾秒至幾十秒恢復(fù)正常，對發(fā)作過程無記憶。1、全身性發(fā)作（異常放電累及全腦,意識喪失）

癲癇持續(xù)狀態(tài)多指反復(fù)大發(fā)作，間歇期甚短，持續(xù)抽搐和昏迷。特點：病人突然意識喪失，伴全身抽搐(肌肉強直性痙攣)約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣持續(xù)數(shù)分鐘，醒后對發(fā)作過程不能回憶。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥單純部分性發(fā)作局灶性癲癇(或局限性發(fā)作),只表現(xiàn)為局部肢體運動或感覺障礙,發(fā)作不超過1分鐘,意識多不受影響;復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）特點：陣發(fā)性精神失常,伴有意識障礙,發(fā)作持續(xù)時間長短不一。2.部分性發(fā)作僅限于一側(cè)大腦的某一部分,表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀藥理學抗癲癇及抗驚厥藥癲癇的基本特點皮質(zhì)神經(jīng)元異常放電突發(fā)、短暫、反復(fù)發(fā)作（運動、感覺、意識、精神等腦功能紊亂）因放電部位不同，臨床有各種表現(xiàn)形式以運動性發(fā)作多見，但非運動性發(fā)作最易被誤診。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥癲癇發(fā)作的病因向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電；向腦內(nèi)注射GABAA受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電

提示：癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關(guān)谷氨酸——————γ－氨基丁酸藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

抗癲癇藥癲癇類型：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運動型發(fā)作、局限性發(fā)作主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作理想的抗癲癇藥：毒性小，抑制發(fā)作，快速控制癥狀藥理學抗癲癇及抗驚厥藥抗癲癇藥物的作用機制作用方式：直接抑制病灶神經(jīng)元過度放電或作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，防止異常放電擴散。機制：

1．增強GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞功能

如：苯二氮卓類激動GABAA受體、促進GABA介導(dǎo)的Cl-1通道開放。

2．阻滯離子通道：Na+、Ca2+、K+

如：抑制Na+內(nèi)流而降低膜的興奮性。

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥第一節(jié)抗癲癇藥

抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

苯妥英鈉(phenytoinsodium；

又名大侖丁，dilantin)

作用特點：1、起效慢，一次給藥后約12小時血漿達峰濃度，連續(xù)服用的治療量6~10天達穩(wěn)態(tài)血濃。2、個體差異大，吸收慢且不規(guī)則，刺激性大不易肌注。制劑生物利用度顯著不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量個體化。3、在治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類不同），過量可致興奮，治療期間不影響病人學習工作。4、不影響智力發(fā)育。5,5－二苯基－2,4咪做烷二酮鈉鹽藥理學抗癲癇及抗驚厥藥作用機理：

1、膜穩(wěn)定作用（各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元、心肌細胞）。阻止病灶放電向正常組織擴散（阻滯Na+通道，抑制Na+內(nèi)流）2、增強中樞GABA功能（抑制GABA再攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生等）藥理學抗癲癇及抗驚厥藥1、抗癲癇:大發(fā)作、精神運動性發(fā)作效好（首選），小發(fā)作無效（由于興奮小，可誘發(fā)）甚增加發(fā)作次數(shù)2、治療中樞性疼痛綜合癥及外周神經(jīng)痛:(三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)舌咽神經(jīng)痛（機理、膜穩(wěn)定作用）3、抗心律失常:室性，特別是強心苷中毒（首選）。臨床應(yīng)用：藥理學抗癲癇及抗驚厥藥1、局部刺激胃腸道反應(yīng)，靜注可致靜脈炎（少用）。2、齒齦增生久用常見膠原代謝障礙，引起結(jié)締組織增生所致。停藥3~6個月可消退3、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要小腦前庭功能障礙（眼球震顫、眩暈、共濟失調(diào)等）。4、造血系統(tǒng)反應(yīng)長期應(yīng)用抑制葉酸代謝（還原酶）

巨幼紅細胞貧血5、過敏反應(yīng)粒細胞↓，血小板↓，再障，肝功能損害。6、妊娠禁用（致畸）不良反應(yīng)及注意：藥理學抗癲癇及抗驚厥藥藥理學抗癲癇及抗驚厥藥藥物相互作用：

本品血漿蛋白結(jié)合率高（90%），肝藥酶誘導(dǎo)作用，可與其他藥物產(chǎn)生相互作用（如保泰松、避孕藥、糖皮質(zhì)激素、雙香豆素等）加速代謝而降低療效。

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥苯妥英鈉（小結(jié)）作用特點：起效慢、個體差異、大治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制、不影響智力發(fā)育作用機理：膜穩(wěn)定作用、增強中樞GABA功能臨床應(yīng)用：大發(fā)作、精神運動性發(fā)作小發(fā)作無效，中樞性疼痛綜合癥及外周神經(jīng)痛，抗心律失常不良反應(yīng)：局部刺激、齒齦增生、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、妊娠禁用藥物相互作用：蛋白結(jié)合率高藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

苯巴比妥由于化構(gòu)含有苯基，選擇性作用大腦皮層運動區(qū)而具有抗癲癇作用。對大發(fā)作效好，可作首選藥之一，對精神運動性發(fā)作，部分發(fā)作有效，但對小發(fā)作無效。本品中樞抑制作用較強，不作長期維持用藥。

苯巴比妥（魯米那）和撲米酮藥理學抗癲癇及抗驚厥藥撲米酮（primidone）

中間代謝產(chǎn)物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癲癇活性。臨床主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對小發(fā)作無效。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

乙琥胺（ethosuximide）

對抗戊四氮（PTZ）致驚作用，提高電驚厥閾值.

小發(fā)作首選藥，對其他癲癇無效，主要不良反應(yīng)：粒細胞↓藥理學抗癲癇及抗驚厥藥苯二氮卓類

地西泮

癲癇持久狀態(tài)首選（iv）。硝西泮(nitrazepam)

氯硝西泮（clonazepam）主要用于小發(fā)作，但引起嗜睡，不作首選藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

丙戊酸鈉（SodiumValproate）

目前各國常用的一種新型的抗癲癇藥，原主要作為有機溶劑用，1963年Meunier偶然發(fā)現(xiàn)某些非抗驚藥用它溶解后可對抗戊四唑驚厥，后對此特點進行了深入研究，證明它對于多種方法引起的動物驚厥均有對抗作用。法國從1967年起用它治療癲癇,

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥丙戊酸鈉

屬廣譜類抗癲癇藥，尤對小發(fā)作效果好，但因有肝毒性，不作首選。機制：

(1)抑制Na+通道

(2)增強腦內(nèi)GABA功能(3)抑制GABA的再攝取

不良反應(yīng)：可致肝損傷，SGPT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）

↑，注意查肝功能，致畸。

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥作用特點：

30年前開始用于治療三叉神經(jīng)痛，20年前在歐美開始用于治療癲癇。多年臨床應(yīng)用證明，卡馬西平是一種有效的廣譜抗癲癇藥。對精神運動性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對小發(fā)作效差。對鋰鹽無效的躁狂癥有效，對中樞性疼痛癥（三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛）其療效優(yōu)于苯妥英鈉?？R西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗉藥理學抗癲癇及抗驚厥藥

作用機制：

與苯妥類鈉相似，治療濃度阻滯Na+、Ca++通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴散，提高腦內(nèi)GABA濃度增強其抑制。

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥不良反應(yīng)：

頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟失調(diào)，但本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴重不良反應(yīng)，有骨髓抑制、過敏反應(yīng)（肝損傷）、心律失常等。有條件監(jiān)測血濃，調(diào)整劑量。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥常用抗癲癇藥物特點苯妥英鈉大發(fā)作、局限性（首選）三叉N痛、舌咽N痛室性心律失常劑量個體化慢性毒性過敏反應(yīng)心血管反應(yīng)卡馬西平單純性、大發(fā)作（首選）三叉N痛、舌咽N痛骨髓抑制苯巴比妥大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)等小發(fā)作、嬰兒痙攣效差選擇性低乙琥胺小發(fā)作（首選）其它類型無效丙戊酸鈉廣譜，大、小混合發(fā)作（首選)肝毒性BZ類地西泮：持續(xù)狀態(tài)（首選）；氯硝西泮：廣譜。小發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)藥理學抗癲癇及抗驚厥藥診斷依據(jù)1.各種類型的典型發(fā)作過程。2.反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性的發(fā)作特點。3.腦電圖異常。(80%病例可發(fā)現(xiàn)異常)。4.排除其他疾患如臆病、昏厥、偏頭痛等。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥治療原則1.有病因者需積極治療病因。2.現(xiàn)代觀點主張單藥治療必要時調(diào)整劑量，突然停藥可致癲癇持續(xù)狀態(tài)根據(jù)癲癇發(fā)作類型選擇合適的抗癲癇藥物，控制發(fā)作。3.堅持科學性、系統(tǒng)性治療，不可隨便停藥、撤、換藥物。藥物調(diào)整需在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進行。4.注意藥物副作用，定期查肝功能、腎功能及血常規(guī)。5.癲癇持續(xù)狀態(tài)時應(yīng)盡快控制發(fā)作，防治并發(fā)癥。6.必要時手術(shù)治療。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥用藥原則1.局限性發(fā)作、癥狀性大發(fā)作首選苯妥英鈉、次選卡馬西平、魯米那。2.原發(fā)性大發(fā)作首選丙戊酸鈉、次選苯妥英鈉。3.失神發(fā)作首選丙戊酸鈉。次選撲癲酮。4.間腦型癲癇首選苯妥英鈉。5.大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)首先安定靜脈注射。

藥理學抗癲癇及抗驚厥藥療效評價1.治愈：上述各類型發(fā)作均已得到完全控制，停藥后不再發(fā)作須在停用藥物有2-3年內(nèi)未發(fā)作者或腦電圖結(jié)果正常者。2.好轉(zhuǎn)：發(fā)作次數(shù)減少，發(fā)作程度減輕。3.未愈：癥狀無改善。藥理學抗癲癇及抗驚厥藥第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥是各種原因引起的中樞過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)全身骨骼肌不自主的強烈收縮（小兒高熱、破傷風、癲癇大發(fā)作、藥物中毒等）

常用藥巴比妥類水合氯醛苯二氮卓類硫酸鎂藥理學抗癲癇及抗驚厥藥硫酸鎂

特點：給藥途徑不同，作用性質(zhì)、藥效不同1．口服導(dǎo)瀉利膽瀉藥（驅(qū)蟲、排毒）十二指腸膽汁引流2．注射主要用于抗驚厥、高血壓危象控制產(chǎn)前子癇等驚厥機理：①Mg++對抗Ca