卒中指南-關(guān)于他汀的建議及證據(jù)來源

卒中指南

關(guān)于他汀的建議及證據(jù)來源2013-9-21編輯ppt內(nèi)容大綱1.他汀多效與神經(jīng)保護機制

2.卒中一級預防指南與證據(jù)來源

3.顱內(nèi)外動脈狹窄指南與證據(jù)來源

4.卒中急性期指南與證據(jù)來源

5.卒中二級預防指南與證據(jù)來源編輯ppt他汀的神經(jīng)保護作用機制何在？

與多效性有關(guān)Q.Wangetal./ExperimentalNeurology230(2011)27–34腦血流eNOS活性eNOS穩(wěn)定性抗血小板抗動脈粥樣硬化有害的NO↓抗炎癥有益的NO↑腦缺血的神經(jīng)保護編輯ppt內(nèi)容大綱1.他汀多效與神經(jīng)保護機制

2.卒中一級預防指南與證據(jù)來源

3.顱內(nèi)外動脈狹窄指南與證據(jù)來源

4.卒中急性期指南與證據(jù)來源

5.卒中二級預防指南與證據(jù)來源編輯ppt2010AHA/ASA缺血性卒中一級預防指南

高?；颊哳A防卒中接受他汀類藥物的治療冠心病或糖尿病等高?；颊?，除了治療性生活方式調(diào)整外，還需接受他汀類藥物的治療，預防卒中（I級推薦；A類證據(jù)）降脂目標如下：GoldsteinLB,etal.Stroke.

2011Feb;42(2):517-84.患者降脂目標0-1個CHD危險因素LDL-C＜160mg/dL2+個CHD危險因素且10年CHD風險＜20%LDL-C＜130mg/dL2+個CHD危險因素且10年CHD風險10%~20%LDL-C＜130mg/dL甚至＜100mg/dLCHD或CHD等危癥（10年CHD風險＞20%）LDL-C＜70mg/dL編輯ppt中國卒中一級預防指南2010

高?；颊呒词筁DL-C水平正常，也應接受他汀治療糖尿病伴心血管病患者為腦血管病極高危狀態(tài)，此類患者無論基線LDL-C水平如何，均提倡采用他汀類藥物治療，將LDL-C降至以下或使LDL-C水平比基線下降30%~40%。（I級推薦）冠心病患者及高血壓高?；颊呒词筁DL-C水平正常，也應改變生活方式和給予他汀類藥物治療（I級推薦；A類證據(jù)）中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組“卒中一級預防指南”撰寫組..中華神經(jīng)科雜志

2011;44(4):282-288.編輯ppt2013《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》對于卒中一級預防的推薦缺血性卒中/TIA的一級預防，應在生活方式改變的基礎(chǔ)上，參考NCEPATPⅢ原則，針對不同危險水平所對應的LDL-C目標值，個體化地分層啟動他汀治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。中國卒中雜志

2013;8(7):565-575.編輯pptASCOT-LLA研究：阿托伐他汀聯(lián)合降壓更多降低

高血壓患者腦卒中事件27%ASCOT-BPLAASCOT-LLAASCOT-2×219,257名高血壓患者氨氯地平±

培哚普利阿替洛爾±

芐氟噻嗪10,305名患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)PROBE設(shè)計阿托伐他汀10mg安慰劑雙盲阿替洛爾為基礎(chǔ)+安慰劑氨氯地平為基礎(chǔ)+安慰劑氨氯地平為基礎(chǔ)+阿托伐他汀阿替洛爾為基礎(chǔ)+阿托伐他汀ASCOT-LLA研究比較了在TC≤6.5mmol/L(≤250mg/dL)的高血壓患者中，阿托伐他汀與安慰劑相比對非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用。主要終點為非致死性心肌梗死及致死性冠心病SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.編輯pptASCOT-LLA研究證實：阿托伐他汀聯(lián)合降壓更多降低高血壓患者腦卒中事件27%03.5(年)卒中事件累計發(fā)生率(%)123降壓藥＋阿托伐他汀，LDL-C133→90mg/dL降壓藥＋安慰劑，LDL-C133→126mg/dL27%SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.編輯pptCARDS：專門針對T2DM患者的他汀一級預防研究阿托伐他汀10mg/天（n=1428）安慰劑（n=1410）304件主要終點事件隨機ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要終點：到首次發(fā)生主要終點事件的時間包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛）CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復蘇、腦卒中在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個其他冠心病危險因素，LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲入選患者（n=2838）編輯pptCARDS：阿托伐他汀降低T2DM患者卒中風險達48%1.5%1.7%3.6%5.8%阿托伐他汀n(%)0.52(0.31,0.89)2.8%腦卒中0.69(0.41,1.16)2.4%冠脈血運重建0.64(0.45,0.91)5.5%急性冠脈事件0.63(0.48,0.83)9.0%主要終點危險性比率(CI)安慰劑n(%)事件.2.4.6.81阿托伐他汀更好

安慰劑更好ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.48%編輯pptGREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病患者卒中風險達47%開始入選患者1998年1月停止入選患者1999年11月結(jié)束研究2001年12月平均隨訪3年標準化治療(n=800)阿托伐他汀10-80mg/d目標:LDL-C100mg/dL

常規(guī)治療(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228入選標準:既往發(fā)生心肌梗死或冠脈造影證實至少有1支冠狀動脈狹窄>70%患者年齡<75歲經(jīng)6周飲食治療(NCEP/AHA第2步飲食方案)后，LDL-C>100mg/dL(>2.59mmol/L)且甘油三酯<400mg/dL(<4.52mmol/L)排除標準:肝腎功能不全既往使用降脂藥物1600名冠心病患者主要終點：總死亡率、冠脈死亡率、冠脈致殘率（非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、卒中編輯pptGREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病患者卒中風險達47%%

降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心衰卒中ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228編輯pptTNT研究：強化阿托伐他汀可使冠心病患者

致死和非致死性卒中降低25%n＝5006入選患者：有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mgLDL-C目標：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C目標：75mg/dL(1.9mmol/L)雙盲期n＝10,001篩選和洗脫期n＝18,469開放導入期n＝15,464基線1－8周8周中位隨訪時間：年n＝4995LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究是評估降脂治療新目標的第一個前瞻性、隨機臨床研究，旨在評估將穩(wěn)定型冠心病患者的LDL-C降至遠低于100mg/dL(2.6mmol/L)時的療效和安全性。主要療效終點到首次發(fā)生嚴重心血管事件的時間：冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復蘇、致死或非致死性腦卒中編輯ppt致死或非致死性腦卒中(%)年TNT研究：強化阿托伐他汀可使冠心病患者

致死和非致死性卒中降低25%LaRosaNEJM20050123456HR=0.75(0.59-0.96)80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀25%LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.編輯ppt針對合并不同危險因素人群：

一致證實他汀可顯著降低卒中初發(fā)風險

高血壓糖尿病冠心病冠心病N=10,305N=2,838N=1,600N=10,00110mg10mg平均24mg80mg安慰劑安慰劑常規(guī)治療阿托伐他汀10mg3.3年（提前2年結(jié)束3.9年（提前2年結(jié)束）3年4.9年SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.ColhounHM.etal.Lancet.2004;364:685-696.AthyrosVG.etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2002;18:220-228.WatersDD.etal.JAmCollCardiol.2006;48:1793-1799ASCOT-LLACARDSGREACETNT腦卒中27％腦卒中48％腦卒中47％腦卒中25％患者數(shù)阿托伐他汀劑量對照組研究時間編輯ppt內(nèi)容大綱1.他汀多效與神經(jīng)保護機制

2.卒中一級預防指南與證據(jù)來源

3.顱內(nèi)外動脈狹窄預防指南與證據(jù)來源4.卒中急性期指南與證據(jù)來源

5.卒中二級預防指南與證據(jù)來源編輯ppt2011年美國顱外頸動脈和椎動脈疾病管理指南對于顱外動脈狹窄患者明確推薦他汀治療對于所有顱外頸動脈或椎動脈狹窄的患者，均推薦應用他汀類藥物將LDL-C降至100mg/dL(2.6mmol/L)以下。（I,B）

BrottTG,etal.Stroke.2011;42(8):e464-540.編輯ppt2013《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》：對于顱內(nèi)外狹窄患者推薦強化他汀治療具有高危特征※的顱內(nèi)、顱外動脈硬化患者推薦強化他汀治療以預防首發(fā)卒中風險，建議將LDL-C目標值控制＜2.6mmol/L（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）；對于極高?；颊呓ㄗh將LDL-C目標值控制＜1.8mmol/L（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。中國卒中雜志

2013;8(7):565-575.※卒中高危個體：嚴重的顱內(nèi)動脈狹窄（>70%）；同時伴有顱外動脈狹窄；顱內(nèi)動脈狹窄的數(shù)量超過1處；顱內(nèi)動脈狹窄不斷進展；顱內(nèi)動脈的斑塊成分有易損特征；微栓子監(jiān)測陽性。編輯pptSPARCL研究：與無頸動脈狹窄患者相比，合并

頸動脈狹窄患者他汀治療獲益更大

SPARCLInvestigators.Stroke.2008;39(12):3297-302.SPARCL研究亞組分析顯示，阿托伐他汀對于有或無頸動脈狹窄的患者均能獲益，但與無頸動脈狹窄患者相比，合并頸動脈狹窄患者獲益更大阿托伐他汀更優(yōu)安慰劑更優(yōu)HR(95%CI)編輯ppt顱內(nèi)動脈狹窄：他汀使94%患者無癥狀性顱內(nèi)狹窄（ICAS）逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定2009年一項納入40例的小樣本量的觀察性研究，利用磁共振血管成像（MRA）評價無癥狀性顱內(nèi)狹窄（ICAS）的進展，彌補他汀治療無癥狀性ICAS研究的空白結(jié)果提示，阿托伐他?。?0mg/d）治療可使58%患者ICAS逆轉(zhuǎn)，38%患者ICAS穩(wěn)定。TanTY,etal.JNeurol.2009;256:187–193編輯ppt內(nèi)容大綱1.他汀多效與神經(jīng)保護機制

2.卒中一級預防指南與證據(jù)來源

3.顱內(nèi)外動脈狹窄指南與證據(jù)來源

4.卒中急性期指南與證據(jù)來源

5.卒中二級預防指南與證據(jù)來源編輯ppt他汀預治療對缺血性卒中患者

腦血流再灌注的影響研究入選31例缺血性卒中患者（其中12例應用他汀，19例未應用他?。?，評估他汀治療對缺血性卒中后腦血流再灌注的影響研究者對急性缺血性卒中患者進行了2次MR掃描；分別為卒中發(fā)生后小時內(nèi)（tp1）和6小時（tp2）。依據(jù)tp1平均通過時間（MTT）延長并且tp2恢復正常，確定再灌注區(qū)域。對4種MTT閾值進行評估，以確保結(jié)果并未基于隨意性閾值而得出。FordAL,etal.Stroke.2011;42:1307-1313.編輯ppt他汀預治療顯著改善缺血性卒中患者的

腦血流再灌注10080MTT=6秒MTT=5秒MTT=4秒MTT=3秒P=0.048P=0.014P=0.012P=0.008相對再灌注（%）206040010080206040013486428354平均未使用他汀使用他汀FordAL,etal.Stroke.2011;42:1307-1313.編輯ppt接受tPA治療的缺血性卒中患者

他汀預治療同樣改善腦血流再灌注Stroke2011,42:1307-131310080MTT=6秒MTT=5秒MTT=4秒MTT=3秒相對再灌注（%）2060400100802060400未使用他汀使用他輯ppt接受tPA治療的患者他汀預治療顯著改善

急性缺血性卒中后1個月的NIHSS評分Stroke2011,42:1307-1313P=0.028未使用他汀使用他汀20100-10NIHSS變化（入院1月）4.4±5.78.8±4.0P=0.048未使用他汀使用他汀20151050-5NIHSS（入院1月）4.4±4.98.9±4.2所有缺血性卒中患者他汀預治療對神經(jīng)功能的改善可能與增加早期腦血流再灌注有關(guān)編輯ppt2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推薦卒中急性期繼續(xù)他汀治療顯著改善神經(jīng)功能及預后JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.

缺血性卒中發(fā)病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的(IIa類推薦，B級證據(jù))(新推薦)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)編輯ppt2013《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》對于急性期的推薦在服用他汀類藥物的過程中發(fā)生的缺血性卒中/TIA患者，卒中發(fā)生后應繼續(xù)服用他汀治療（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）；卒中發(fā)生前未服用他汀的患者，卒中發(fā)生后建議早期啟動他汀治療（Ⅱ類推薦，C級證據(jù)）中國卒中雜志

2013;8(7):565-575.編輯ppt證據(jù)來源：2007Neurology

他汀治療顯著改善急性缺血性卒中患者功能預后

干預組：89例急性缺血性卒中發(fā)作前接受他汀治療的患者隨機分為兩組，一組在卒中發(fā)作時立即給予阿托伐他汀20mg/d，一組在卒中發(fā)作后3天內(nèi)停用他汀

主要終點：評估卒中后90天的死亡和功能殘疾（使用mRS量表）215例IS患者（卒中發(fā)作24Hr內(nèi)入院治療）研究設(shè)計：入院立即啟動阿托伐他汀20mg/dN=43入院后3天內(nèi)停用他汀N=46隨機分組對照組N=126入院前未使用他汀的患者干預組N=89入院前使用他汀的患者BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.編輯ppt急性卒中患者應用阿托伐他汀治療，

顯著改善患者功能預后

卒中急性期立即啟動阿托伐他汀20mg/d治療，顯著改善患者神經(jīng)功能評分(mRS評分<2患者比例顯著高于未使用他汀組，

停用他汀組不良預后風險增加倍)mRS評分>2的患者百分比P=0.043*mRS評分：0-完全無癥狀；1-有癥狀但無明顯功能障礙；2-輕度殘疾；3-中度殘疾；4-中重度殘疾助；5-重度殘疾校正OR4.6695%CI(1.46,14.91)BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.mRS評分>2的患者百分比P=0.043編輯ppt急性卒中患者應用阿托伐他汀治療，

顯著改善患者功能預后卒中急性期立即啟動阿托伐他汀20mg/d治療，顯著減小患者梗死灶體積（校正年齡等因素：阿托伐他汀組患者平均梗死灶體積減小，P<0.001)卒中后第4-7天梗死灶體積（ml）梗死灶體積中位數(shù)74ml梗死灶體積中位數(shù)26mlP=0.002200150100500250卒中早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率P<0.001OR8.6795%CI(3.05,24.63)

次要終點：

卒中急性期立即啟動阿托伐他汀20mg/d治療，顯著降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率(停用他汀組END發(fā)生率增加倍)對照組(未使用他汀)N=126停用他汀組N=46阿托伐他汀組N=43BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.編輯ppt急性卒中患者應用阿托伐他汀治療，

顯著改善患者功能預后研究結(jié)論與未使用他汀治療相比，卒中急性期立即啟動阿托伐他汀20mg/d治療能夠：減少患者梗死灶體積改善患者神經(jīng)功能評分降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.編輯ppt2012Stroke：

早期啟動阿托伐他汀治療,降低患者死亡風險

研究納入12,689例2000-2007年間在北加州凱撒醫(yī)療中心17家醫(yī)院接受治療的缺血性卒中患者，探討缺血性卒中住院前/期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關(guān)性。FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154組間差異：組間差異：編輯ppt

主要結(jié)果：

住院前或在住院前/期間服用≥60mg/d他汀類藥物的患者，其死亡率相對于服用<60mg/d者顯著降低0901802703601.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090180270360卒中后天數(shù)1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前或院內(nèi)使用他汀卒中后天數(shù)未使用他汀<60mg/d≥60mg/d未使用他汀<60mg/d≥60mg/d大劑量他汀較小劑量：死亡率顯著降低FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154編輯pptNíChróinínD,

etal.Stroke.2011;42:1021-1029使用和不使用他汀類藥物患者90d生存曲線

2011Stroke-北都柏林人群卒中研究：早期(72h內(nèi))啟動阿托伐他汀治療提高患者近遠期生存率

研究納入448例缺血性卒中患者，134例卒中前應用他汀治療（70.2%的患者使用阿托伐他?。?，306例在卒中72h內(nèi)啟動他汀治療（86.9%使用阿托伐他?。?，其余未接受他汀治療，評估患者卒中后7，28，90天以及1年的臨床結(jié)果。72小時內(nèi)啟動他汀治療的卒中患者：第7、28、90天的生存率顯著改善；其臨床獲益在為期1年觀察期中持續(xù)存在編輯ppt2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南

提出他汀的神經(jīng)保護作用機制指南明確提出他汀在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護作用機制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）的作用外，還表現(xiàn)出（卒中）急性期神經(jīng)保護作用，這包括內(nèi)皮保護、改善腦血流和抗炎癥作用。JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.

編輯ppt內(nèi)容大綱1.他汀多效與神經(jīng)保護機制

2.卒中一級預防指南與證據(jù)來源

3.顱內(nèi)外動脈狹窄指南與證據(jù)來源

4.卒中急性期指南與證據(jù)來源

5.卒中二級預防指南與證據(jù)來源編輯ppt2008ESO和2011ESC/EAS指南均強調(diào)：

非心源性缺血性卒中推薦使用他汀2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A編輯ppt2011AHA/ASA卒中二級預防指南

推薦用他汀強化降脂對于無CHD史的缺血性卒中或TIA患者，如有動脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C≥100mg/dl（2.6mmol/L），推薦用他汀強化降脂以減少卒中風險（Ⅰ類，B級證據(jù)）。FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00編輯ppt2013《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》對于二級預防的推薦對于非心源性缺血性卒中/TIA患者，長期使用他汀類藥物可以預防缺血性卒中/TIA的復發(fā)（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平≥2.6?mmol/L，建議使用他汀治療以減少卒中復發(fā)風險，將LDL-C降至＜2.6mmol/L以下（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。為達到最佳療效，合適的靶目標值為LDL-C下降≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。中國卒中雜志

2013;8(7):565-575.編輯ppt指南依據(jù)：SPARCL研究

首次針對卒中二級預防人群評估他汀療效無卒中史有卒中史有CHD4SLIPIDCARETNTMIRACLGREACEPROSPERHPS無CHDWOSCAPSALLHATASCOTCARDSAmarencoP,etal.CerebrovascDis.2003;16:389-95.編輯ppt阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個主要終點事件平均隨訪5年入選患者(n=4732)全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA（除外心源性）無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL研究設(shè)計雙盲階段主要終點：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395編輯pptSPARCL研究證實：阿托伐他汀有效預防卒中復發(fā)主要終點1

各類卒中亞型風險一致降低2

1.AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-5592.AmarencoP,

etal.Stroke.2009;40:1405-1409編輯ppt截至目前：

阿托伐他汀唯一有循證證實預防卒中再發(fā)他汀針對卒中患者的臨床研究阿托伐他汀辛伐他汀HP