侵襲性真菌病臨床處置要點于文成

侵襲性真菌病臨床處置要點于文成真菌感染的特點“兩高、兩低、一快”■院內感染率高、死亡率高■臨床診斷率低、實驗室診斷率低■病情惡化快真菌的分類特點■酵母菌-單細胞真菌，呈圓形或卵圓形：新型隱球菌■類酵母菌-培養(yǎng)時為菌絲，致病時為孢子也有菌絲，在組織內菌絲為主，培養(yǎng)基上產生類似葡萄球菌的菌落：念珠菌屬的白念、熱帶、克柔等■霉菌-產生分枝絲狀菌絲：包括曲菌、毛霉菌■雙相真菌：一定條件下呈酵母菌相，一定條件下呈霉菌相（長毛）：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌等■致病性真菌：

多呈地區(qū)性流行——南北美洲組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌和孢子絲菌等■條件致病性真菌：

外界環(huán)境、人體、醫(yī)院念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉和青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等■條件致病菌感染：呈上升趨勢，為繼發(fā)性感染（呼吸道、皮膚、消化道粘膜損傷）致病菌與條件致病菌名詞和術語■肺真菌?。河烧婢鸬姆尾考膊?，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關病變，廣義地講可以包括胸膜甚至縱隔■真菌性肺炎(或支氣管炎)：指真菌感染而引起的以肺部(或支氣管)炎癥為主的疾病，是肺部真菌病的一種類型■侵襲性肺真菌病：指真菌直接侵犯(非寄生、過敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的疾病■播散性肺真菌?。褐盖忠u性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥名詞和術語■深部真菌感染：指真菌侵入內臟、血液、黏膜或表皮角質層以下深部皮膚結構引起的感染■淺部真菌感染：指真菌僅侵犯表皮的角質層、毛發(fā)和甲板■局限性真菌感染：只感染特定的器官或組織，可以是淺部或深部真菌感染■全身性真菌感染或稱系統(tǒng)性真菌感染：感染侵犯全身多臟器、組織名詞和術語■感染:微生物成功傳播至宿主，并隨之復制、定殖(繁殖)和入侵

感染可以是臨床的或亞臨床的，也可以不產生確定疾病，但通常伴有可檢測到的宿主反應(免疫反應)■定殖：微生物在宿主體內一處或多處部位復制而沒有感染證據

定殖可以是感染的先導者，也可以不是。定殖是病原體攜帶的一種形式，也可以是病原體傳播的潛在來源■寄生：一種微生物寄生在另一種生物體內，并從宿主獲得營養(yǎng)。寄生僅對寄生物有利，而對宿主有害名詞和術語■共生：指2個種群微生物共存于一個棲息場所中。互利共生，偏利共生■攜帶者:指隱藏病原微生物而無疾病證據，甚至沒有宿主免疫反應證據的個體

可以是潛伏期或恢復期的一種狀態(tài)，可以斷續(xù)或持續(xù)地將微生物散布到環(huán)境中，導致傳播，從而成為感(傳)染源。

侵襲性真菌感染（IFI）invasivefungalinfection

侵襲性真菌?。↖FD）

invasivefungaldiseases

■侵襲性：指真菌直接侵犯（非寄生、過敏和毒素中毒）深部組織致組織病理損害■?。号R床疾病臨床特征（臨床表現）20022007

侵襲性真菌病定義的要點肺真菌?。╬ulmonarymycosis）真菌引起的肺部疾病肺和支氣管真菌性炎癥肺和支氣管真菌引起相關病變比肺真菌感染定義更嚴格真菌性肺炎或支氣管炎以炎癥為主侵襲性肺真菌?。╥nvasivepulmonarymycosis,IPM）：指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急、慢性感染性病理損害的臨床疾病。非寄生、過敏和毒性反應ABPA肉芽腫等

侵襲性肺真菌病的定義中華結核和呼吸雜志2007年11月

臨床流行病學要點深部真菌感染是我們面臨的新的挑戰(zhàn)！近30年來人類生活顯著變革社會老年化廣譜抗生素抗腫瘤藥免疫抑制劑介入技術器官移植HIV/AIDS頻繁城市改建各部位真菌感染常見致病菌感染部位常見致病菌肺部念珠菌、曲霉、隱球菌、組織胞漿菌、球孢子菌中樞神經系統(tǒng)隱球菌、球孢子菌、念珠菌、曲霉皮膚著色真菌、孢子絲菌、足菌腫消化系統(tǒng)念珠菌泌尿生殖系統(tǒng)念珠菌、曲霉心血管系統(tǒng)念珠菌、曲霉骨骼和關節(jié)足菌腫、組織胞漿菌、孢子絲菌眼、耳、鼻念珠菌屬、曲霉、毛霉、鐮刀菌汪復等。實用抗感染治療學。2004:655。肺部是真菌感染好發(fā)部位，肺真菌感染已成為免疫功能受損患者因繼發(fā)感染致死的重要原因之一秦啟賢主編。臨床真菌學。近年來肺真菌感染的發(fā)病率呈逐年上升趨勢侵襲性真菌感染可累及各系統(tǒng)、器官組織，甚至引起膿毒血癥肺部是真菌感染的好發(fā)部位劉正印等。中華醫(yī)學雜志。2003;83(5):399-402。(n=54)(n=26)(n=24)(n=16)(n=14)(n=3)(n=2)(n=7)(n=3)一項對149例確診為院內真菌感染患者進行的回顧性研究，結果顯示：肺部真菌感染的發(fā)生率顯著高于其它部位一項對1981年12月至2001年11月間經微生物學檢查證實為真菌感染的149例患者進行的回顧性分析研究。分析真菌感染的好發(fā)部位。

臨床真菌病原體感染的變遷特點

■仍以念珠菌感染為主，但呈下降趨勢■念珠菌中仍以白念珠菌為主，但呈下降趨勢■非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升■曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌■隱球菌感染比例上升■重癥病例日益增多曲菌感染流行病學的變遷和特點

■曲霉感染的比例逐年上升，漸成為侵襲性真菌感染的主體■確診病例中或尸解中發(fā)現的侵襲性曲菌病超過侵襲性念珠菌病■侵襲性曲菌感染已成為最重要的致死性真菌感染（未能診斷和治療病死率100%、有效藥物治療病死率仍高達40%～65%）■同一個體內可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染（往往包含曲菌）■耐藥菌株有增加的趨勢（特別是黃曲霉對二性霉素B耐藥）■臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆■合格標本獲取不易，危重病人難承受侵入性檢查■繼發(fā)性感染常呈雙重感染或復合菌感染，難以定主次■實驗室檢查手段有限，并有時效性？■結果的評判困難，難以確定病原性診斷困難■危險因素＋臨床表現＋影像學＋實驗室檢查

IFD診斷要點IFD診斷模式■三種核心因素◆宿主危險因素◆臨床特征◆微生物學及病理組織學檢查結果■分級診斷◆Proven-----確診◆Probable---臨床診斷◆Possible-----擬診診斷的核心因素之一：

發(fā)病危險因素侵襲性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者

移植患者

入住ICU高危因素■

真菌寄殖:

§在所有高危因素中真菌寄殖是一個非常重要的依據.

§同一部位2次或2次以上發(fā)現同一真菌，或在多個部位發(fā)現真菌寄殖，其發(fā)生真菌血癥的危險性大約是30%-50%.

§這種危險性的增長隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長密度增加而增加。■慢性肺部疾?。篊OPD等。真菌定殖與感染的關系■對于有高度真菌感染危險的患者，真菌寄殖常常預示其即將發(fā)生深部真菌感染■在沒有真菌寄植的病人中，則很少發(fā)生真菌感染■如果患者免疫功能低下，分離出酵母菌更可能發(fā)展為侵襲性真菌感染■長時間抗細菌治療會促進真菌的生長定植診斷的核心因素之二：

臨床特征癥狀

影像學臨床特征侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影象像學特征：早期出現胸膜下密度增高的結節(jié)實變影數天后病灶周圍可出現暈輪征約10-15d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現空腔陰影或新月征次要特征2.肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥1.肺部感染的癥狀和體征2.影像學出現新的肺部浸潤影3.持續(xù)發(fā)熱96小時，經積極的抗菌治療無效臨床特征不分主要和次要侵襲性肺真菌病臨床表現■肺曲霉菌病§無癥狀§干咳、發(fā)熱、輕度胸痛胸膜摩擦音§咯血、呼吸困難、低氧血癥§COPD和哮喘患者常規(guī)治療效果差，應注意有肺曲菌感染■肺念珠菌病§痰呈膠凍狀、粘稠、可抽出長絲，偶帶血絲。§注意一些非典型表現

念珠菌感染的不典型臨床表現各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡,食道炎,陰道炎(危重病人)非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙不明原因的精神或神志障礙眼內炎、脈絡膜視網膜炎干咳、血痰發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現比較

臨床表現

念珠菌

曲霉菌發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關節(jié)炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮膚損害＋＋－肝損害＋＋罕見竇道－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋CNS稀少＋＋JohnR.Wingard,IDSA,2005侵襲性肺真菌病臨床表現■肺隱球菌病§臨床癥狀無特異性■肺孢子菌病§主要癥狀為干咳無痰§另一主要癥狀為呼吸困難和缺氧表現§相對于臨床癥狀體征肺部體征較少

真菌影像學表現■真菌影像學特點對于臨床診斷有很大的幫助■尤其是結合其他真菌臨床特征更有意義肺曲霉病影像學

■寄生型：半月形或新月形透光區(qū)，常為單個，上葉多見?？斩磧葓A形或卵圓形實性軟組織致密陰影，隨體位變化而滾動■過敏型：

§反復出現或游走性片狀浸潤性陰影

§阻塞支氣管可引起短暫性肺段或肺葉不張

§支氣管黏液嵌塞中央型支氣管擴張

§過敏性外源性肺泡炎呈彌漫性毛玻璃狀間質性病變，慢性期呈纖維化或伴蜂窩肺形成肺曲霉病影像學

■

侵襲型：

§炎癥陰影以團塊狀常見，暈影或稱暈輪征,氣腔實變，可見支氣管充氣征

§半月形透光區(qū)，進一步可變?yōu)橥暾膲乃揽斩?，多為單發(fā)性，亦可呈多發(fā)性，病變大小不一，分布無明顯特征肺曲霉病影像學

§慢性肺曲霉病:單發(fā)或多發(fā)的肺部炎癥浸潤或結節(jié)，常伴空洞形成.

§慢性壞死性肺曲霉病:空洞性病變中見球形塊影，類似曲霉球，但不同的是病灶周圍有顯著的肺組織炎癥反應，隨著時間的推移可見慢性組織破壞、肺萎縮和纖維化以及單發(fā)或多發(fā)空洞，酷似慢性纖維空洞性肺結核。曲菌球的影像診斷

■空洞內圓形或卵圓形實性軟組織致密陰影?！翱諝獍朐抡鳌保菏窃谇蛐尾≡钆c洞壁之間有范圍和形狀不同的空隙

■體位變換時曲菌球常在空洞內滾動曲菌球男，54。薄層CT示空洞結節(jié)，伴空氣新月征。病理標本示厚壁空洞伴空氣新月形成變應性支氣管肺曲霉菌病

(ABPA)

影像診斷

■

黏液嵌塞和支氣管擴張，主要累及上葉段或亞段支氣管在大約30%的病人嵌塞的黏液CT上表現為高密度陰影或完全鈣化

■鑒別診斷包括引起黏液嵌塞的其他疾病，如支氣管內病變、支氣管閉鎖和支氣管擴張ABPA的影像診斷ABPA的影像診斷半侵襲性曲菌病影像學診斷

■伴或不伴空洞及鄰近胸膜增厚的單側或雙側肺段實變，和多發(fā)的結節(jié)狀高密度影。這些病變在數月或數年內緩慢進展。

■曲霉性壞死性支氣管炎:支氣管內團塊、阻塞性肺炎、肺不張或肺門塊狀影。少數累及中央氣道致支氣管管壁增厚和支氣管阻塞。

半侵襲性曲菌病氣道侵襲性曲菌病的影像學

■HRCT：小葉中央性結節(jié)和線狀分支或結節(jié)樣密度增高區(qū)表現為樹芽征。小葉中央性結節(jié)在肺內的分布不均一。

■曲菌性支氣管肺炎會導致明顯的支氣管周圍實變,實變偶成葉性分布。

■曲霉性支氣管肺炎的影象學表現與其他病原體引起的支氣管肺炎沒有明顯的區(qū)別。氣道侵襲性曲菌病氣道侵襲性曲菌病的診斷血管侵襲性曲菌病的影像學

■

CT：暈圈(halosign)，或以胸膜為基底的楔形實變。此由水腫或出血圍繞缺血區(qū)形成。在嚴重粒細胞減少病人，暈征強烈提示血管侵襲性曲菌病。

血管侵襲性曲菌病男，42歲，急性白血病。CT示2cm結節(jié)病灶，伴寬暈樣磨玻璃影，代表鄰近出血。肺切標本示圓形黃褐色結節(jié)，與肺梗死吻合。低倍鏡（X40，HE）病理示霉菌侵犯血管常規(guī)CT示右上肺節(jié)段性實變，伴支氣管充氣診征。尸檢標本示節(jié)段性實變，高倍鏡病理示組織壞死，散在曲霉菌。還要關注以胸膜為基底的肺節(jié)段性實變伴支氣管充氣征的病灶肺曲菌病影像學特征

■早期胸膜下密度增高的結節(jié)實變影■光暈征（Halosign）

■新月形空氣征(air-crescentsign)■楔形浸潤影■實變區(qū)域內出現空腔等值得注意的是：是否出現上述典型影像學特征取決于：基礎疾病的種類、病程所處的階段、機體的免疫狀態(tài)

典型IPA的影像表現及出現時間CaillotD.JClinOncol2001D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign

‘Halosign‘月暈征’

’Herbrecht,Denningetal,NEJM2002;347:408-15.SmallvesselangioinvasionHalo肺內結節(jié)陰影：IPA的一個重要特征235例IPA患者的CT特征—大結節(jié)（＞1cm）221（94％）日暈征143（60％）肺實變71（30％）大結節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)63（27％）空洞樣病變48（20％）支氣管炎改變37（16％）多發(fā)小結節(jié)影（＜1cm）25（11％）胸膜滲出液25（11％）新月征24（10％）非特異性磨玻璃樣改變21（9％）Greenesubmitted,fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.

侵襲性肺念珠菌病影像學支氣管肺炎型—X線特點：密度高、界限相對清、沿支氣管分布肺炎型—

§X線特點：兩肺中及下部斑點狀、不規(guī)則片狀、融合而廣泛的實變陰影密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底

§肺尖部病變少見，偶爾有空洞或胸腔積液,可以伴肺門淋巴結增大

§少數患者影像學表現為肺間質病變

§亦可呈粟粒狀陰影或趨于融合肺念珠菌肺念珠菌念珠菌?。ㄩ_胸活檢證實）新近出現的邊界清楚的結節(jié)病灶（無Halosign）小結節(jié)型——X線特點：多發(fā)、靠外下、界清間質型粟粒型肺隱球菌病影像學■結節(jié)或團塊狀陰影較為常見，單發(fā)或多發(fā)，見于一側或雙側肺野，常位于胸膜下，大小不一，直徑1～10cm，邊緣光整；也可模糊或有小毛刺

■常有空洞形成，洞壁比較光滑；早期可在呈現結節(jié)性密度影中有均勻一致、非常規(guī)整的低密度區(qū)■結節(jié)或團塊伴光整的低密度壞死或空洞對肺隱球菌肺病有重要的診斷參考價值，特別是呈多發(fā)性時，此種征象多見于免疫機制健全的患者肺隱球菌病影像學

■肺實質浸潤占20％～40％，單側或雙側，與其他病原體肺炎難以區(qū)別，多見于免疫功能低下患者■彌漫性粟粒狀陰影或肺間質性病變比較少見，可發(fā)生在AIDS患者■胸腔積液較少見肺毛霉病影像學

■支氣管肺炎■迅速融合成大片實變，常有空洞形成■貼近胸膜的楔形陰影：肺血管栓塞，有診斷參考意義

肺孢子菌病影像學■早期呈彌漫性肺泡和間質浸潤性陰影，迅速融合而成為廣泛肺實變，可見支氣管充氣征，一般不累及肺尖、肺底和肺外帶?！錾僖姼淖冇芯窒扌越Y節(jié)狀陰影、空洞形成、胸腔積液、肺門淋巴結腫大等?！鼋邮茴A防性噴他脒霧化吸人的AIDS患者的PCP影像學表現變得不典型：

病變以上葉多見，囊樣改變和自發(fā)性氣胸發(fā)生率增加，無異常發(fā)現者亦時有所見。診斷的核心因素之三：

微生物學檢查及組織病理學檢查有意義的微生物學檢查結果■氣管內吸引物或合格痰標本直接鏡檢發(fā)現菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌；■

支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發(fā)現菌絲，真菌培養(yǎng)陽性;■

合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現新生隱球菌;■乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結果；■血清1，3-β-D-葡聚糖抗原檢測（G試驗）連續(xù)2次陽性；■血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續(xù)2次陽性。真菌感染的實驗室診斷評價

■直接鏡檢：最簡單也是最有用的方法

§為臨床快速提供有關診斷與治療的信息：陽性——有真菌存在

可確定屬——隱球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌

§幫助確定真菌的臨床意義：

反復鏡檢為大量類似形態(tài)真菌——排除污染菌有假菌絲侵入組織——證實確為念珠菌感染

§指導實驗室正確采用分離培養(yǎng)方法：

發(fā)現特殊真菌，普通方法（-）——采用特殊的培養(yǎng)方法及培養(yǎng)基真菌感染的實驗室診斷評價

■直接鏡檢結果在診斷中的價值—慎重對待

真菌80%以上——酵母菌，念珠菌屬占絕大多數。念珠菌——呼吸道，口腔，腸道，陰道常居菌群。

臨床意義——結合臨床癥狀分析確定。

■無菌部位檢出真菌-重復檢查、臨床癥狀確診真菌感染的實驗室診斷評價

■尿、便、痰涂片中找到真菌的臨床意義:

§菌絲（-）:

不產菌絲的真菌感染真菌處于靜息狀態(tài)，患者為帶菌者

治療：根據臨床癥狀、病人情況、是否存在高危因素、存在多少,酌情給與經驗性治療

§菌絲（+）:

酵母類真菌（多為白念）繁殖過程中形成芽孢連接——假菌絲霉菌營養(yǎng)或繁殖菌絲，為真菌絲（如毛霉菌，曲霉菌感染）

治療:說明致病真菌處于活動期，繁殖期，可以診斷為真菌感染。應開始抗真菌治療真菌感染的實驗室診斷評價

■氣道分泌物分離出念珠菌屬的臨床意義：§念珠菌的定殖很常見,但是非免疫缺陷患者侵襲性念珠菌肺部感染很少見?！炷钪榫窝自谂R床上是很少見的,痰中分離出念珠菌往往代表定殖?！煸诿庖呷毕莼颊咛抵谐霈F念珠菌就不容忽視,要警惕念珠菌口腔炎、喉炎或食管炎,甚至念珠菌血癥的可能,特別是當分離出非白念珠菌如光滑念珠菌或克柔念珠菌時,更應該重視。真菌感染的實驗室診斷評價

■氣道分泌物分離出曲霉屬的臨床意義:§曲霉痰培養(yǎng)陽性的臨床意義取決于患者的基礎疾病，免疫功能正常者痰中分離出曲霉通常代表定殖。§對于高?；颊咛登龟栃钥梢灶A測感染?！鞂τ谥小⒌臀；颊?單靠一次培養(yǎng)陽性往往不能確定侵襲性曲霉肺炎的診斷,要結合胸部影像學、血清抗原檢測以及氣道分泌物直接鏡檢綜合判斷?！煲匾曋苯隅R檢與培養(yǎng)檢查相結合,積極尋找組織學證據,因為病變組織直接鏡檢的陽性發(fā)現才是病原真菌入侵機體的直接證據。真菌感染的實驗室診斷評價

■氣道分泌物分離出非定殖菌的臨床意義:§新生隱球菌或組織胞漿菌不是人氣道的定殖菌,一旦培養(yǎng)陽性可以確立感染的存在。

■

由于目前條件致病性真菌感染不斷增加,在沒有經過認真分析之前,任何一株培養(yǎng)物都不應被視為污染菌。

■

如果一次培養(yǎng)結果不確切,往往需要多次送檢,同時強調臨床醫(yī)師與實驗室檢驗人員之間應保持密切聯(lián)系。真菌感染的實驗室診斷評價

■分離致病菌：§氣管內吸引物或合格痰標本直接鏡檢發(fā)現菌絲+培養(yǎng)連續(xù)＞2次分離到同一種菌。

§BALF直接鏡檢發(fā)現菌絲+真菌培養(yǎng)陽性。§合格痰標本或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現新型隱球菌。§痰、尿、引流中分離出念珠菌不能鑒別定居與深部感染；如在免疫功能低下患者分泌物中分離出曲霉菌，則深部真菌感染的可能性極大。§我們認為無論何情況下臨床有癥狀或影像學改變，痰中培養(yǎng)出曲霉菌菌有重要意義。痰中培養(yǎng)曲霉菌陽性率低。刷檢活檢痰液

纖支鏡獲取肺部感染標本細針抽吸BAL肺活檢微生物學檢查■所有標本應為新鮮、合格標本■其檢測手段包括傳統(tǒng)的真菌涂片、培養(yǎng)技術以及新近的基于非培養(yǎng)的技術■血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性■血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現隱球菌可確診）■未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型■直接導尿術獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105CFU/ml）

■更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性(念珠菌尿>105CFU/ml)微生物學檢查

■氣道分泌物（包括經口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標本）直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性

■經胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性

■經腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性侵襲性真菌感染實驗室診斷1,3-β-D葡聚糖測定（G-試驗）

FungitecG?國內檢測IFD的閾值為20ng/L，敏感性97%、特異性94%?！隹蓹z測除接合菌、隱球菌外的大部真菌不能區(qū)別念或曲■侵襲性感染時釋放入血液、體液血清、BALF、CSF篩選IFI有效方法■有效治療能降低血漿水平判斷病情和治療反應■假陽性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、輸注白蛋白或球蛋白、標本接觸紗布,等半乳甘露聚糖（GM）抗原測定Platelia?

檢測IFI閾值為0.5～1.5μg/L，敏感性80.7%，特異性89.2%■曲霉細胞壁上一種多糖抗原針對曲霉侵襲性感染■曲霉在組織中侵襲生長時GM釋放入血、體液

血清、BALF、CSF、尿液等■血清GM陽性出現時間往往早于臨床表現具有早期診斷價值（除尿標本外）■判斷病情和預后的指標■假陽性：新生兒或兒童、異體骨髓移植、菌血癥、半合成青霉素組織學檢查化膿(早)肉芽腫(晚)病變組織中發(fā)現真菌

侵襲性真菌病的診斷層次擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學組織學侵襲性肺部真菌感染診斷—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數<0.5×109/L，且持續(xù)>10d⑥持續(xù)應用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征2.T>38℃或<36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內出現過持續(xù)的中性粒細胞減少（>10d）②之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真菌感染病史④患有艾滋病臨床特征侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影象像學特征：早期出現胸膜下密度增高的結節(jié)實變影數天后病灶周圍可出現暈輪征約10-15d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現空腔陰影或新月征次要特征2.肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥1.肺部感染的癥狀和體征2.影像學出現新的肺部浸潤影3.持續(xù)發(fā)熱96小時，經積極的抗菌治療無效臨床特征不分主要和次要侵襲性肺部真菌感染診斷—微生物學1.合格痰液經直接鏡檢發(fā)現菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）3.合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性5.血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)2次陽性（Elisa）6.血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）連續(xù)2次陽性7.血液、胸液標本隱球菌抗原陽性微生物學2.支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發(fā)現菌絲，真菌培養(yǎng)陽性4.支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體IPFI的治療流程臨床和胸部影像學征象疑似IPFI高危因素低(或無)危險因素急性、重癥亞急性或慢性、輕中癥抗原、DAN檢測擬診治療或按臨床診斷治療有創(chuàng)作性診斷技術療效評價有效無效組織學+微生物學診斷按確診治療繼續(xù)治療調整治療真菌監(jiān)測中華內科雜志。2006;25(8):697-700。深部真菌感染防治策略高?；颊邤M診臨床診斷確診預防用藥經驗性治療先發(fā)性治療(早期積極治療)目標性治療(靶向治療)感染病程抗真菌治療策略

■預防治療:一般預防+靶向預防

■擬診治療(經驗性治療)■臨床診斷治療(先發(fā)治療/早期積極治療）■確診治療(靶向治療）■擬診治療和臨床診斷治療既可以認為是治療，也可以認為是預防，預防和治療的“整合”可以使有疾病指征的患者及早得到治療或預防，以減少發(fā)病，改善預后抗真菌治療策略

■一般預防：感染控制技術措施和化學(抗真菌藥物)預防，后者主要指造血干細胞移植和某些實體器官移植的圍手術期預防用藥。■靶向預防：在高?；颊哳A防某種特定的真菌感染及其所致真菌病?！鲱A防治療適應癥：

§粒細胞減少的血液病人；

§骨髓移植;

§心臟及肺移植；

§肝臟移植；

§ICU內危重病人進行預防性用藥尚在研究中抗真菌治療策略■擬診治療：即經驗性治療。在高?；颊?臨床表現+影像學征象提示真菌性肺炎(擬診)時，即給予抗真菌藥物治療?！雠R床診斷治療：即先發(fā)治療/早期積極治療。與經驗性治療的區(qū)別在于患者已經具備微生物學證據，但尚無組織病理學確診證據，即符合臨床診斷，其抗真菌治療已有較強的選擇性用藥指征?！龃_診治療：即靶向治療。按不同真菌選擇用藥。2009年IDSA念珠菌病治療臨床實踐指南以下患者更適合使用棘白菌素：

a、中重度患者，

b、近期接受過吡咯類藥物治療或預防性用藥的患者（A-III）。分離出對氟康唑敏感的菌株，病情穩(wěn)定的患者可以從棘白菌素轉換為氟康唑治療（A-II）。

非中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南輕癥患者及近期未使用過吡咯類藥物的患者建議使用氟康唑（A-III）。若念珠菌菌種尚未明確：既可以用氟康唑（負荷劑量800mg，400mgqd），也可以用棘白菌素（卡泊芬凈負荷劑量70mg，然后50mgqd；米卡芬凈100mgqd；阿尼芬凈負荷劑量200mg，然后100mgqd）作為多數成年患者的初始治療（A-I）。非中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南確診或可疑光滑念珠菌感染時：建議使用棘白菌素作為初始治療（B-III）。沒有明確分離菌株的敏感性之前建議不要換用氟康唑或伏立康唑（B-III）。氟康唑或伏立康唑初始治療的患者若臨床有改善，隨后的培養(yǎng)也都陰性，可以繼續(xù)使用吡咯類藥物至治療結束（B-III）。

確診或可疑近平滑念珠菌感染的患者：建議選擇氟康唑作為初始治療(B-III)已經使用棘白菌素且臨床情況穩(wěn)定的患者，可以繼續(xù)使用棘白菌素。資源有限或沒有棘白菌素的地區(qū)，除了氟康唑外，兩性霉素B也是有效的（A-I）。臨床情況穩(wěn)定且分離菌株對氟康唑敏感的患者可從兩性霉素B轉換到氟康唑治療（A-I）。非中性粒細胞減少患者出現念珠菌血癥時建議拔除靜脈導管（A-II）。

非中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南專家組不建議將伏立康唑作為念珠菌血癥的初始治療。伏立康唑通常僅限于有選擇性的侵襲性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的轉換性口服治療（B-III）。療程：沒有持續(xù)性真菌血癥或轉移性并發(fā)癥的念珠菌血癥的建議療程為證實念珠菌從血流中清除、念珠菌血癥癥狀消失后2周（A-I）。非中性粒細胞減少患者可疑念珠菌病經驗性治療非中性粒細胞減少患者中可疑念珠菌病的經驗性治療與確診者相似氟康唑（負荷劑量800mg，400mg/d）或；棘白菌素（卡泊芬凈負荷劑量70mg，以后50mg/d；阿尼芬凈負荷劑量200mg，以后100mg/d；米卡芬凈100mg/d）作為初始治療（B-III）；近期使用過氮唑類藥物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危險性增加，因此建議使用棘白菌素（B-III）。AmB-d（0.5-1.0mg/kg/d）及AmB脂質劑型（3.0-5.0mg/kg/d）都可以替代氟康唑治療，也包括棘白菌素。但是通常僅限于一下情況使用：對其它抗真菌藥物不耐受或；由于價格問題無法使用其它抗真菌藥物（B-III）。

具體選擇哪些非中性粒細胞減少癥患者進行經驗性抗真菌治療還不清楚。但是至少應該依據以下條件之一：

臨床風險評估、侵襲性念珠菌病血清學標記物、有或沒有非無菌部位培養(yǎng)數據（B-III）。

經驗性抗真菌治療的療程還沒有研究透徹；臨床醫(yī)生應在

獲益（對假定的念珠菌病進行治療）和繼續(xù)治療的潛在風險（包括藥物毒性、對抗真菌藥物的耐藥性）間權衡利弊（B-III）。非中性粒細胞減少患者可疑念珠菌病的經驗性治療中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南

若念珠菌菌種尚未明確：專家組建議多數患者可以使用棘白菌素（卡泊芬凈負荷劑量70mg，以后50mgqd；米卡芬凈100mgqd；阿尼芬凈負荷劑量200mg，以后100mgqd），或者兩性霉素B脂類劑型（每天3-5mg/kgiv）（A-II）。

輕癥患者且近期沒有用過氮唑類藥物的患者，選擇氟康唑（負荷劑量800mg，以后每天400mg）是合理的（B-III）。如果想覆蓋到其他霉菌，可以使用伏立康唑（B-III）。

克柔氏念珠菌感染的患者，建議使用棘白菌素或兩性霉素B脂類劑型作為初始治療（A-II）。已經使用伏立康唑或氟康唑治療并取得臨床改善的患者，隨訪培養(yǎng)也陰性，可以繼續(xù)使用這種吡咯類藥物直到治療結束（B-III）。常見念珠菌病的抗真菌治療支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應用氟康唑亦可選用伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、伏立康唑非白念株菌按下表選擇用藥：菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈

注：*劑量依賴性敏感2008年IDSA曲霉病治療臨床實踐指南感染類型治療首選備選侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈（100－150mg/dIV；尚未確定標準劑量c),泊沙康唑（初始劑量200mgQID,病情穩(wěn)定后改為400mgBIDpo.d)伊曲康唑（劑量根據不同的劑型來確定)ea

大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學表現消失或穩(wěn)定。b備選（補救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應癥尚需進一步研究，而且劑量尚未確定。d泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。侵襲性肺曲霉病治療指南

在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).口服與靜脈劑量相當。嚴重患者，推薦靜脈

補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進行補救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.由于缺乏嚴格的前瞻性對照試驗,不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-II).對于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關重要的一點是逆轉免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質激素的劑量)或從粒缺中恢復.侵襲性肺曲霉病治療指南療程：侵襲性肺曲霉病的最短為6-12周;在免疫缺陷患者,應在免疫缺陷時期持續(xù)治療直至病灶消散在病情穩(wěn)定的患者中,口服伏立康唑使長期治療變得更加方便在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預期將發(fā)生免疫抑制,重新應用抗真菌治療能預防感染復發(fā)(A-III).侵襲性肺曲霉病治療指南-療程連續(xù)的臨床評價(癥狀和體征)影像學評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其是在粒缺恢復的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清半乳甘露聚糖(一種曲霉抗原)測定在治療監(jiān)測中很有應用前景.雖然半乳甘露聚糖隨時間不斷升高提示預后不良,但半乳甘露聚糖恢復至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的唯一標準(B-III).侵襲性肺曲霉病治療指南-療效監(jiān)測肺曲霉病抗真菌治療■侵襲性肺曲霉病§傳統(tǒng)治療應用兩性霉素B（或含脂制劑）§現通常選用伏立康唑，卡泊芬凈，伊曲康唑§危重患者可選擇合治療，如:伏立康唑+卡泊芬凈兩性霉素B+伏立康唑兩性霉素B

+卡泊芬凈侵襲性肺曲霉病的聯(lián)合抗真菌治療■聯(lián)合治療的適應證？§重癥患者（包括基礎疾病重和IA重）§病情進展快的患者§肺內病灶大的患者§免疫功能明顯損害的患者■聯(lián)合治療的療程？（何時改為單藥？）§≥10天？§病情穩(wěn)定、病灶明顯吸收？聯(lián)合治療

■聯(lián)合應用:§不同藥物的作用機制和作用靶位不同，聯(lián)合用藥可能產生協(xié)同或相加的抗真菌效應，或者可以更快地產生抑菌或殺菌效應；§不同藥物的抗真菌譜并不完全相同，聯(lián)合用藥可能獲得更廣的抗真菌譜；§可以減少真菌發(fā)生繼發(fā)耐藥的機會；§可以減少毒性較大的藥物的劑量，從而降低藥物不良反應的發(fā)生率。§值得注意的是，體外實驗和動物實驗往往并不能準確預測聯(lián)合治療方案的體內療效，目前，只有少數幾個針對侵襲性念珠菌病或隱球菌病的聯(lián)合治療方案得到了隨機對照臨床試驗結果的支持。聯(lián)合治療■侵襲性念珠菌病的多藥聯(lián)合治療：

兩性霉素B+氟胞嘧啶/氟康唑

■侵襲性曲霉病的多藥聯(lián)合治療：既往臨床最為常用的聯(lián)合治療方案包括：兩性霉素B+氟胞嘧啶/伊曲康唑/利福平

近年來受到普遍關注的聯(lián)合治療方案主要是：

兩性霉素B或兩性霉素B脂質制劑+棘白菌素類藥物具有抗曲霉活性的三唑類藥物+棘白菌素類藥物

聯(lián)合治療

■隱球菌病的多藥聯(lián)合治療:

兩性霉素B+氟胞嘧啶三唑類藥物(氟康唑/伊曲康唑)+氟胞嘧啶

兩類聯(lián)合方案已經成為治療隱球菌腦膜炎以及播散性隱球菌病的標準方案■多烯類兩性霉素B及含脂制劑制霉菌素脂質體