中國(guó)藥科大學(xué)藥理學(xué)第39章胰島素及口服降ppt1

第39章胰島素及口服降血糖藥INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS糖尿?。簝?nèi)分泌代謝紊亂性疾病

胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂水、電解質(zhì)代謝紊亂酸堿平衡失調(diào)治療不及時(shí)治療不當(dāng)一系列并發(fā)癥。

糖尿病并發(fā)癥：酮癥酸中毒和高滲性糖尿病昏迷糖尿病腎?。I小球硬化）糖尿病眼?。ㄒ暰W(wǎng)膜微血管病變）心腦血管病下肢動(dòng)脈硬化肢端壞疽感染多發(fā)性周?chē)窠?jīng)炎

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)透露，2008年全國(guó)14個(gè)省市的調(diào)查顯示，我國(guó)20歲以上人群中糖尿病患病率為9.7％，另有15.5％的人正處于糖尿病前期狀態(tài)。據(jù)此估計(jì)，目前我國(guó)糖尿病患者可能超過(guò)9000萬(wàn)，糖尿病前期狀態(tài)者則更多(部分人將在10年內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖尿病患者)。僅靠空腹血糖值進(jìn)行篩查，不經(jīng)過(guò)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，44％男性和50％女性患者將會(huì)被漏診。此次參與調(diào)查的所有受試者都經(jīng)過(guò)了OGTT試驗(yàn)篩查，調(diào)查所顯示的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了以往的估計(jì)。

糖尿病分為Ⅰ型和Ⅱ型兩類。

Ⅰ型糖尿病（胰島素依賴型）胰島β細(xì)胞數(shù)目減少，胰島素分泌嚴(yán)重不足。多在幼年時(shí)發(fā)病。與自身免疫有關(guān)，患者血中存在針對(duì)自身胰島素、胰島細(xì)胞的抗體。病人須依賴胰島素維持生命。

Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴型)為胰島素抵抗或(和)胰島素分泌不足。病因：遺傳進(jìn)食過(guò)多體力活動(dòng)減少肥胖藥物

治療方法：控制飲食運(yùn)動(dòng)療法藥物治療第一節(jié)胰島素來(lái)源：由胰島β細(xì)胞分泌為51個(gè)AA的小分子蛋白質(zhì)有A、B鏈，由二硫鍵以共價(jià)鍵相連藥用胰島素多由豬、牛胰島提取65年我國(guó)首先合成牛胰島素通過(guò)DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌合成人胰島素將豬胰島素B鏈第3位的丙氨酸替換成蘇氨酸獲得人胰島素Insulin

Chemistry藥理作用調(diào)節(jié)血糖參與糖代謝脂肪代謝蛋白質(zhì)代謝鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)藥理作用糖代謝

增加血糖的利用，減少血糖來(lái)源而降低血糖。

1）促進(jìn)組織對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取

2）加速糖元合成，抑制分解

3）加速糖的氧化和酵解

4）抑制糖元異生

5)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?/p>

藥理作用2、脂肪代謝

增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸和酮體生成。胰島素缺乏，糖代謝障礙，能量供應(yīng)不足，大量脂肪酸氧化提供能量而產(chǎn)生大量酮體，易發(fā)生酮癥酸中毒。胰島素抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸，使酮體生成減少，可糾正酮癥酸中毒。藥理作用

3、蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成中的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程，增加蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)分解

藥理作用4、鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)激活細(xì)胞膜Na＋,K＋—ATP酶，促進(jìn)K＋內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)K＋濃度，降低血K＋水平。靶組織:

肝、肌肉、脂肪細(xì)胞。胰島素受體:2個(gè)α亞單位

2個(gè)β亞單位跨膜糖蛋白作用機(jī)制

胰島素與靶細(xì)胞膜上受體α亞基結(jié)合，引起β亞基的自身磷酸化，激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的磷酸化反應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。

例如:

葡萄糖載體蛋白被磷酸化，向胞膜暴露區(qū)移動(dòng)，加速葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。體內(nèi)過(guò)程：

易被消化酶破壞，口服無(wú)效，必須注射給藥。s.c吸收快，t1／29-10min，作用持續(xù)數(shù)小時(shí)。被肝、腎中的代謝酶破壞。為延長(zhǎng)時(shí)間，用珠蛋白、精蛋白與之結(jié)合，再加入微量鋅使制劑穩(wěn)定。s.c或im，形成沉淀，緩慢溶解吸收。中效、長(zhǎng)效。臨床應(yīng)用：

1、治療各型糖尿病

①Ⅰ型糖尿病(胰島素依賴型)，幼年發(fā)病，胰島素是唯一藥物。②Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴型)經(jīng)飲食控制和口服降血糖藥效果不佳者。③發(fā)生酮癥酸中毒和糖尿病昏迷者。④糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷和手術(shù)者。

⑤Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病人手術(shù)前準(zhǔn)備。臨床應(yīng)用：2、促進(jìn)K＋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

胰島素與葡萄糖合用可促進(jìn)K＋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

1）防治心肌梗死時(shí)的嚴(yán)重心律失常

胰島素、葡萄糖與氯化鉀三者同用，使K＋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞膜極化狀態(tài)的恢復(fù)。

2）燒傷引起的血鉀過(guò)高

胰島素、葡萄糖合用，可糾正血鉀過(guò)高。

臨床應(yīng)用：3、其他胰島素、

ATP和輔酶A組成能量合劑，作為心肌炎、腎炎、肝硬化的輔助治療。不良反應(yīng)—1、低血糖反應(yīng)

原因：胰島素用量過(guò)大、未按時(shí)進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)過(guò)量

表現(xiàn)：饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫、驚厥、休克、昏迷(血糖<40mg%)，可造成嚴(yán)重腦損傷或致死。

處理

輕癥：攝食、飲糖水。重癥:靜注50%葡萄糖解救。不良反應(yīng)—2、過(guò)敏反應(yīng)

異體蛋白，可使人體產(chǎn)生相應(yīng)抗體如IgE。牛胰島素發(fā)生率較高。

表現(xiàn)：注射部位瘙癢、腫脹和紅斑蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫偶見(jiàn)過(guò)敏性休克輕者：抗組胺藥治療重者：糖皮質(zhì)激素治療不良反應(yīng)—3、胰島素抵抗應(yīng)用超過(guò)常用量的胰島素，降糖效果不佳，需加大劑量。（1）急性抵抗需增加劑量達(dá)數(shù)百單位甚至數(shù)千單位。原因:①感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下，血液中抗胰島素物質(zhì)增多。②酮癥酸中毒時(shí)，大量脂肪酸和酮體妨礙葡萄糖的攝取利用。③pH降低，減少胰島素與受體結(jié)合。不良反應(yīng)—3、胰島素抵抗（2）慢性抵抗每日需用200單位以上者。原因:①機(jī)體產(chǎn)生胰島素抗體，胰島素與抗體結(jié)合，不能發(fā)揮作用。②胰島素受體密度減少或親和力下降，對(duì)胰島素反應(yīng)性降低。③體內(nèi)抗胰島素物質(zhì)增多。賴氨酸脯氨酸胰島素

InsulinLysineProline通過(guò)重組DNA技術(shù)，將人胰島素β鏈中28位脯氨酸與29位賴氨酸位置調(diào)換，形成的胰島素類似物。作用同胰島素。速效，比內(nèi)源性人胰島素起效更快，控制餐后血糖效好。賴脯注射液（優(yōu)泌樂(lè)），美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn)，胰島素泵，接近人體生理胰島素分泌。第二節(jié)口服降血糖藥使用方便，作用緩慢、弱，適于輕型、中型糖尿病。一、磺酰脲類(sutfonylureas)

二、雙胍類(Diguanides)

三、α-葡萄糖苷酶抑制劑四、胰島素增敏藥

五、非磺酰脲類促胰島素分泌劑一、磺酰脲類第一代藥物：不良反應(yīng)較大，已少用。

甲苯磺丁脲

(甲糖寧,Tolbutamide,D860)

氯磺丙脲

(Chlorpropamide)

第二代藥物：效能與第一代相似，不良反應(yīng)較少

格列本脲

(優(yōu)降糖，G1ibenclamide)最常用

格列吡嗪

(吡磺環(huán)己脲，G1ipizide)

格列齊特

(達(dá)美康，G1iclazipe)藥理作用1、降血糖作用正常人胰島功能尚未完全喪失者均有效。

⑴刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素機(jī)制：胰島β細(xì)胞上有磺酰脲受體D+R→DR→阻滯KATP通道，阻止K＋外流→膜去極化→鈣通道開(kāi)放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐,↑胰島素釋放藥理作用1、降血糖作用⑵抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素。⑶增加胰島素受體密度，增強(qiáng)外源性胰島素作用。2、抗利尿作用氯磺丙脲促進(jìn)抗利尿激素分泌。3、對(duì)凝血功能的影響格列齊特可降低血小板粘附性，增加纖維蛋白溶解酶活性。臨床應(yīng)用

1、糖尿?、俳?jīng)控制飲食無(wú)效的Ⅱ型糖尿病。②胰島功能尚存者，磺酰脲類與胰島素合用，可刺激內(nèi)源性胰島素分泌，減少外源性胰島素用量。③對(duì)胰島素抵抗者。

2、尿崩癥：氯磺丙脲不良反應(yīng)：

1、胃腸道反應(yīng)：胃酸分泌增加、惡心、腹痛等，合用抗酸藥。

2、肝損害：黃疽、轉(zhuǎn)氨酶升高，氯磺丙脲多見(jiàn)，定期檢查肝功能。

3、偶見(jiàn)骨髓抑制：定期檢查血象。

不良反應(yīng)：4.持久性低血糖反應(yīng)

停藥后低血糖反應(yīng)可持續(xù)幾天，須反復(fù)靜滴葡萄糖解救。藥物過(guò)量所致，氯磺丙脲多見(jiàn)，老人及肝腎功能不良者較易發(fā)生，新型磺酰脲類較少見(jiàn)。肝、腎功能不全，白細(xì)胞減少，對(duì)磺胺類過(guò)敏者，孕婦禁用。藥物相互作用①與血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物合用，可使游離型增多，作用加強(qiáng)甚至誘發(fā)低血糖，如水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素類、甲氨蝶呤等。②與氯霉素、保泰松等肝藥酶抑制劑合用，可使半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致低血糖。二、雙胍類常用藥物：

二甲雙胍

(甲福明，Metformine

)

苯乙雙胍

(降糖靈，Phenformine

)

藥理作用

1）減少葡萄糖的吸收

2）減少糖原異生

3）促進(jìn)組織攝取葡萄糖

4)增加胰島素與受體的結(jié)合

5)減少胰高血糖素的釋放

6)降低血中甘油三酯和膽固醇含量

7)減少胰島素抵抗臨床應(yīng)用

使糖尿病人血糖明顯降低。（1）經(jīng)控制飲食無(wú)效的輕度Ⅱ型糖尿病，特別是肥胖病例，用藥后可降低血中甘油三酯和膽固醇含量，有助于體重減輕。（2）用磺酰脲類藥物血糖控制不佳者。不良反應(yīng)發(fā)生率較磺酰脲類高。

1、胃腸道反應(yīng)食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等。

2、乳酸性酸血癥與藥物增加糖的無(wú)氧酵解有關(guān)。二甲雙胍較少發(fā)生。

低血糖的發(fā)生較少。慢性心、肝、腎疾病者和孕婦禁用。三、α-葡萄糖苷酶抑制劑

(α-glucosidaseinhibitors)新型口服降血糖藥阿卡波糖

(Acarbose)伏格列波糖

(Vodibose)作用機(jī)制：在小腸上皮細(xì)胞刷狀緣，與糖類競(jìng)爭(zhēng)a-葡萄糖苷酶，減慢碳水化合物水解生成葡萄糖的速度，并延緩其吸收。臨床應(yīng)用降低餐后高血糖。

1、經(jīng)控制飲食無(wú)效的輕、中度Ⅱ型糖尿病，特別是空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高者。

2、用磺酰脲類治療的Ⅱ型糖尿病，餐后高血糖控制不理想者。

3、用胰島素治療，血糖波動(dòng)大的I型患者。腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。肝損害。四、胰島素增敏藥噻唑烷酮類化合物(thiazolidinediones，TZDS）新型口服降血糖藥羅格列酮(Rosiglitazone)吡格列酮(Pioglitazone)環(huán)格列酮(Ciglitazone)恩格列酮(Englitazone)藥理作用

1.改善胰島素抵抗,降低血糖降低靶細(xì)胞的胰島素抵抗，使空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素水平明顯降低。2．糾正脂質(zhì)代謝紊亂降低血漿游離脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平。

藥理作用3.防治Ⅱ型糖尿病的血管并發(fā)癥抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞增生，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生?？裳泳彽鞍啄虻陌l(fā)生，使腎小球的病理改變明顯減輕。作用機(jī)制肝、肌肉、脂肪細(xì)胞上存在過(guò)氧化物酶增殖體受體γ，該受體被藥物激活時(shí)，可調(diào)節(jié)與胰島素效應(yīng)相關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，如葡萄糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)。臨床應(yīng)用治療Ⅱ型糖尿病，特別是產(chǎn)生了胰島素抵抗者。可單用，也可與磺酰脲類、雙胍類或胰島素合用。6~12周產(chǎn)生最大效應(yīng)。不良反應(yīng)低血糖發(fā)生率低，安全性好。有嗜睡、水腫、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。五、非磺酰脲類促胰島素分泌劑

瑞格列奈

Repaglinide為苯甲酸類衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與磺酰脲類不同，作用的受體也不同。與受體結(jié)合后，可阻斷β細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，促進(jìn)胰島素分泌。特點(diǎn)：快，15min起效，1h達(dá)峰值，T1/21h

瑞格列奈

Repaglinide用于Ⅱ型糖尿病，特別是餐后血糖高者。餐前15min服用，30min內(nèi)出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)。對(duì)磺酰脲類過(guò)敏者可用。低血糖反應(yīng)較磺酰脲類少。胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、暫時(shí)性視覺(jué)異常。第二節(jié)其他新型降血糖藥依克那肽(exenatide

)胰高血糖素樣肽(GLP-1)：葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素的合成和分泌。依克那肽是GLP-1類似物，可激動(dòng)胰島β細(xì)胞膜上GLP-1受體。通