細(xì)菌耐藥與抗菌藥物合理應(yīng)用307醫(yī)院剖析

細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀

和抗菌藥物合理應(yīng)用北京大學(xué)臨床藥理研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院抗感染科鄭波Ifyouputafroginboilingwater,itisgoingtojumpout…ITWILLBOILTODEATH!Ifyouputthefroginapotofwater,thenslowlybringthewateruptoboil…K.pneumoniaLancetInfectDis.PublishedonlineAugust11,2010AntimicrobAgentsChemother.2009,53(12):5046-54.NDM-1全球分布情況RolainJM.ClinicalMicrobiol.Infect.2010.03385.x

細(xì)菌

患者毒性藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)防御功能感染耐藥抗菌治療三角抗菌藥物合理用藥一般原則5R原則：

RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime.

對適當(dāng)?shù)幕颊咴谇‘?dāng)?shù)臅r間按照正確的途徑使用正確劑量的合適藥物抗菌藥物作用靶位細(xì)菌耐藥機制

1抗生素與細(xì)菌受體或靶部位結(jié)合的降低

β-內(nèi)酰胺類抗生素 糖肽類 夫西地酸 喹諾酮類2產(chǎn)生破壞抗生素的酶

β-內(nèi)酰胺類抗生素 氯霉素 氨基糖苷類3穿透細(xì)菌的能力降低

β-內(nèi)酰胺類 喹諾酮類 氨基糖苷類4

泵出細(xì)菌將藥物排出的能力增強 四環(huán)素、喹諾酮類等爆破筒：內(nèi)裝炸藥的一段金屬筒。由金屬筒、炸藥、導(dǎo)火索組成。

碉堡：軍事上防守用的堅固建筑物，多用磚、石、鋼筋混凝土等建成。

黃繼光中國人民志愿軍特級戰(zhàn)斗英雄

Whatarebiofilms?SlimymatrixofbacteriathatforminvariousaqueousenvironmentsBiofilmFormationBiofilmStructure生物膜(biofilm)形成Top5OrganismsS.aureusS.aureusS.aureusS.aureusgrapeS.aureusPenicillin1941Methicillin1959vancomycin1958linezolid2000PCaseproducingSA1944MRSA1961VRE1986Palumbi,S.R.,Science,293:1786-90,2001.VRSA2002LRE1999MRSA在全球廣泛流行StefaniaStefania.IJAA2012MRSA–

耐藥機制定義:頭孢西丁MIC>8ug/ml

對所有內(nèi)酰胺類耐藥mec

基因–葡萄球菌染色體基因盒（staphylococcalchromosomalcassette，SCCmec)出現(xiàn)于所有MRSA菌株中。5種SCCmec型(I-V).I-III型–與醫(yī)院感染相關(guān)IV,V型–與社區(qū)感染相關(guān)mecA–編碼PBP2aPBP2a可代替其他PBP功能生成肽聚糖.mecR1-mecI–調(diào)控mecA轉(zhuǎn)錄.AntimicrobialResistanceinS.aureusAntimicrobialResistanceinS.epidermidisE.faecalisE.faecalisE.faecalisE.faecalisE.faecalisE.faecalisPropotionofEnterococciinG+CocciMOHNARINPropotionofE.faecalisandE.faeciuminEnterococciMOHNARINProminentCauseofNosocomialInfections

SecondmostcommonbacteriumisolatedfromurinarytractinfectionandbiliaryinfectionMOHNARIN,2010ComparisonofResistancein

E.faecium

andE.faecalisMohanrin2010AntimicrobialResistanceinE.faecalisAntimicrobialResistanceinE.faeciumMohanrin2010萬古霉素耐藥機制美國院內(nèi)感染中VRE分離率NationalNosocomialInfectionsSurveillance(NNIS)System

Data,1989-2007.歐洲萬古霉素耐藥糞腸球菌分離率www.rivm.nl/earss/database歐洲萬古霉素耐藥屎腸球菌分離率www.rivm.nl/earss/database我國臨床VRE分離率萬古霉素依賴腸球菌vancomycindependententerococci美國

37.9%墨西哥

27.5%德國

16.2%西班牙35.3%加拿大

14.0%法國53.9%日本77.2%中國

73.9%全球肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯的耐藥形勢Erythromycinresistant(MIC1mg/L).5、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.6、songAAC2004AntimicrobialResistanceinS.pneumonia

E.coliE.coliE.coliAntimicrobialResistancein

E.coliAntimicrobialResistanceinK.pneumonia宿州眼球事件2005年12月11日，宿州市立醫(yī)院，為10名患者做白內(nèi)障手術(shù)。結(jié)果10名患者均出現(xiàn)感染情況，其中9人的單眼眼球被摘除。P.aeruginosaP.aeruginosaP.aeruginosaP.aeruginosaP.aeruginosaP.aeruginosaAntimicrobialResistanceinP.aeruginosaA.baumanniiA.baumanniiA.baumanniiAntimicrobialResistancein

A.baummaniiAntimicrobialResistancein

A.baummaniiMohanrin2010IMIPENEMCiprofloxacinCefoperazone/sulbactamPiperacillin/tazobactam藥物在人體中的吸收、分布、代謝和清除的過程，是藥物作用與抗菌效果以及體外藥代動力學(xué)參數(shù)與殺菌效果的關(guān)系藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系血漿濃度-時間曲線中的曲線下面積血漿中藥物的峰濃度藥物的半衰期MIC藥效動力學(xué)(AUC)Cmax藥代動力學(xué)

和藥效動力學(xué)(PK&PD)及其參數(shù)T>MIC藥物血漿濃度高于MIC的時間比例殺菌效應(yīng)作用的時間病原菌的清除率耐藥菌的發(fā)生率藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)

(PKPD)最佳治療方案最佳療效減少耐藥最低毒性PK微生物學(xué)PDPK/PD對臨床療效評價的作用2.PaiABetal.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol13,No3(July),2006:pp259-270僅靠PK或PD單方面無法全面地評價和估計抗生素的殺菌效應(yīng)，通常都將兩者結(jié)合起來對藥物進行考察，然后制定給藥方案時間(h)血液濃度(mg/L)11002412CmaxCmax/MICAUC/MICMICT>MIC亞MIC濃度PAE殺菌效果與抗菌藥物濃度關(guān)系妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林-內(nèi)酰胺類體內(nèi)試驗CraigWA,AndesD.

InterJAntimicrobAgents2002;19:261-8CraigWA,AndesD.PediatrInfectDisJ1996;15:255-9

DaganR,etal.JInfectDis.1997;176:1253-9CorrelationofPK/PDParameterswithEfficacyofLevofloxacinagainstStreptococcuspneumoniae

inThighsofNeutropenicMice

AndesD,CraigWA.IntJAntimicrobAgents2002;19:261-824-hourAUC/MICandMortalityforFluoroquinolonesagainstStreptococcuspneumoniaeinNon-NeutropenicAnimalModelsAndesD.,CraigW.A.IntJAntimicrobAgents2002;19:261-8濃度依賴性抗生素(AUC/MIC)AUC/MIC有效率

%抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌特征PAEPK/PD參數(shù)抗菌藥物時間依賴短T>MIC-內(nèi)酰胺類短AUC/MIC利奈唑烷長AUC/MIC大環(huán)內(nèi)酯類,林可霉素,四環(huán)素類長Cmax/MIC糖肽類濃度依賴短AUC/MIC多粘菌素長AUC/MIC氨基糖苷類,喹諾酮類,達(dá)托霉素Cmax/MIC鏈陽霉素,酮內(nèi)酯類JohnTurnidge.ClinMicroRev.20072株/十億MIC200株/十億20000株/10億免疫功能抑制既往感染既往抗生素使用突破免疫系統(tǒng)耐藥突變的選擇性擴增有效清除健康

免疫

系統(tǒng)急性感染/治療失敗時間Hansen&Blondeau2002MPC控制耐藥突變的選擇性擴增耐藥突變的選擇性擴增。在感染期間，敏感菌株和首步耐藥突變菌株均存在，當(dāng)藥物劑量達(dá)到MPC水平時，則可通過藥物溶解作用直接清除感染，或通過免疫系統(tǒng)促進清除感染。直接清除感染

在免疫系統(tǒng)幫助下控制和清除感染控制耐藥突變株MPC

野生型菌株耐藥突變株用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗藥物濃度在該范圍內(nèi)時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖2000～90807060504030DiscoveryandapprovalofnewantibacterialagentsinJapanper5-yearperiodfrom1930to2005Nathan,C."Antibioticsatthecrossroads.",Nature,431:899-902,2004.抗菌藥物的選擇性壓力

Sel