藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范及組織實(shí)施終

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范及

組織實(shí)施

2014年7月15日1藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范2

我院試驗(yàn)用藥品的管理4藥物臨床試驗(yàn)分期1目錄

我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)介紹3

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示藥物的作用、藥物不良反應(yīng)及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定藥物的療效及安全性。

1.1藥物臨床試驗(yàn)的概念批準(zhǔn)上市新化合物動(dòng)物試驗(yàn)人體試驗(yàn)(健康受試者或患者)人體試驗(yàn)

(患者)人體試驗(yàn)(患者)Ⅰ期臨床臨床前研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ期臨床Ⅲ期臨床Ⅳ期臨床劑量和藥代動(dòng)力學(xué)研究初始劑量的確定和耐受性試驗(yàn)早期藥效學(xué)研究初步安全性和有效性研究量效關(guān)系研究臨床劑量探索藥物相互作用肝腎功能不全患者劑量調(diào)整老年&兒童劑量調(diào)整療效和安全性的確定量效關(guān)系的確定臨床劑量確定藥理活性劑量毒性劑量生物利用度調(diào)整給藥劑量上市后監(jiān)測(cè)(患者)批準(zhǔn)臨床1.2藥物研發(fā)階段我國(guó)關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2007年頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）10月1日實(shí)施新藥臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)

Ⅳ期臨床試驗(yàn)

1.3藥物臨床試驗(yàn)分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)（PhaseⅠclinicaltrial)

初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀(guān)察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)（PhaseIIclinicaltrial)

治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。

此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

Ⅱ期臨床研究的兩個(gè)階段—?jiǎng)┝刻剿髋c療效確定第一階段：采用劑量遞增設(shè)計(jì)，以初步評(píng)價(jià)藥物劑量—效應(yīng)關(guān)系，也就是劑量探索的研究；第二階段:采用公認(rèn)的平行劑量—效應(yīng)設(shè)計(jì)，從而確定藥物對(duì)可疑適應(yīng)證的劑量—效應(yīng)關(guān)系。典型Ⅱ期臨床研究的對(duì)象是選擇標(biāo)準(zhǔn)的、范圍相對(duì)較窄的患者群，代表相對(duì)同質(zhì)人群。III期臨床試驗(yàn)（PhaseIIIclinicaltrial)

治療作用確證階段其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)（PhaseIVclinicaltrial)

新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。1.4臨床研究病例數(shù)的估計(jì)

2007年10月1日起實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》附件規(guī)定最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)：I期臨床試驗(yàn)：20至30例。II期臨床試驗(yàn)：100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)

(即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例)。III期臨床試驗(yàn)：300例。試驗(yàn)組與對(duì)照組各100例(100對(duì))，另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：2000例，開(kāi)放試驗(yàn)。生物等效性試驗(yàn):一般為18至24例隨機(jī)：將患者均勻分布到各組不受實(shí)驗(yàn)者主觀(guān)意志和

客觀(guān)條件的影響，但隨機(jī)不是隨意。對(duì)照：設(shè)置對(duì)象為受試新藥提供可以比較的參比值，

有陽(yáng)性藥物對(duì)照；安慰劑對(duì)照。設(shè)盲（Blinding/Masking），臨床試驗(yàn)中使一方或多

方不知道受試者治療分配的程序。盲法試驗(yàn)：

單盲法：受試者不知治療分配程序

雙盲法：指受試者、研究者、監(jiān)查員或數(shù)據(jù)分

析者均不知治療分配程序

雙盲雙模擬法1.5臨床試驗(yàn)方法學(xué)雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥試驗(yàn)藥1B藥對(duì)照藥

2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B對(duì)照藥，A安慰劑2＋3)新藥注冊(cè)分類(lèi)--化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)為:1-6類(lèi)新藥注冊(cè)分類(lèi)--中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)為:1-9類(lèi)新藥注冊(cè)分類(lèi)--生物制品注冊(cè)分類(lèi)為:1-15類(lèi)1.6新藥注冊(cè)分類(lèi)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1和2新藥生物制品治療用生物制品注冊(cè)分類(lèi)1-12的生物制品預(yù)防用生物制品注冊(cè)分類(lèi)1-9和14疫苗需做Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥的類(lèi)別1.7需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新藥類(lèi)別藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范2

我院試驗(yàn)用藥品的管理4藥物臨床試驗(yàn)分期1

我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)介紹32.1藥物研發(fā)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品研究和申報(bào)注冊(cè)違規(guī)處理辦法》（試行）《藥品臨床研究的若干規(guī)定》《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》

藥品臨床試驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則（SFDA-CDE網(wǎng)站）藥品研究監(jiān)督管理辦法藥物研究機(jī)構(gòu)備案2.2藥物研究監(jiān)督相關(guān)文件《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》2003.9.1施行總則臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件受試者的權(quán)益保障試驗(yàn)方案研究者的職責(zé)監(jiān)查員的職責(zé)申辦者的職責(zé)記錄與報(bào)告數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)用藥品的管理質(zhì)量保證多中心試驗(yàn)附則我國(guó)GCP共13章，包括70條內(nèi)容2.3藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。-方案設(shè)計(jì)、-組織、實(shí)施、-監(jiān)查、稽查、-記錄、分析總結(jié)和報(bào)告

-保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全(倫理性)

-試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正，結(jié)果科學(xué)

可靠（科學(xué)性）宗旨2.4GCP的宗旨臨床研究中，受試者得到適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)所有的研究機(jī)構(gòu)均具有良好的科學(xué)依據(jù)，設(shè)計(jì)合理研究過(guò)程規(guī)范合理，記錄完整、真實(shí)，分析結(jié)果可靠提高臨床研究的質(zhì)量有利于管理部門(mén)的監(jiān)督有利于提高醫(yī)療水平，擴(kuò)展臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)

GCP可以保證：2.5GCP的重要作用如不遵守GCP，那么：受試者可能存在危險(xiǎn)收集的數(shù)據(jù)不可靠臨床研究不被藥品監(jiān)督管理部門(mén)接受導(dǎo)致臨床試驗(yàn)費(fèi)用的增加為保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》，參照國(guó)際公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。凡進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均需按本規(guī)范執(zhí)行。2.6GCP的基本原則所有以人為對(duì)象的研究必須符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)治療效果和可能產(chǎn)生的危害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求

GCP的基本原則受試者的個(gè)人權(quán)益、安全應(yīng)受到最大程度的保護(hù)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的臨床前和臨床資料，作為科學(xué)依據(jù)臨床試驗(yàn)必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫(xiě)試驗(yàn)用藥物應(yīng)按現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)進(jìn)行生產(chǎn)、管理和保存，應(yīng)根據(jù)被批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案使用試驗(yàn)用藥物

GCP的基本原則臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，該方案必須經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)，應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛(ài)研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力所有臨床所有文件應(yīng)完整記錄、處理及保存

GCP的基本原則實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案2.7實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2)制定可操作的SOP研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解倫理委員會(huì)藥政管理部門(mén)研究者申辦者受試者臨床試驗(yàn)2.8臨床試驗(yàn)相關(guān)的人員30研究者職責(zé)

試驗(yàn)前試驗(yàn)中試驗(yàn)后

人員時(shí)間設(shè)備、充足受試者熟悉研究者手冊(cè)內(nèi)容

制定方案、知情同意

倫理委員會(huì)批準(zhǔn)

雙方簽訂協(xié)議

啟動(dòng)會(huì)-熟悉方案

嚴(yán)格遵循方案

記錄真實(shí)準(zhǔn)確完整

不良事件處理記錄

接受監(jiān)查稽察及視察

中止試驗(yàn)闡明理由

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

完成總結(jié)報(bào)告

獲得合格的知情同意書(shū)31申辦者（Sponsor），發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。合同研究組織（ContractResearchOrganization,CRO）

一種學(xué)術(shù)性和商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。32監(jiān)查員（Monitor）由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的

人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。監(jiān)查員職責(zé)：申辦者和研究者之間的聯(lián)系橋梁；選擇并培訓(xùn)研究者在試驗(yàn)前、中、后定期訪(fǎng)查研究者：核查試驗(yàn)是否嚴(yán)格按照方案和SOP進(jìn)行受試者是否均簽署知情同意書(shū)記錄是否完整CFR表是否和原始記錄一致不良事件是否記錄和報(bào)告試驗(yàn)進(jìn)度試驗(yàn)藥品的供應(yīng)、存儲(chǔ)、使用情況及記錄試驗(yàn)結(jié)束時(shí)回收資料和剩余試驗(yàn)藥品。33

是指患者或臨床研究受試者服用藥物后發(fā)生的任何與用藥目的無(wú)關(guān)的不期望的醫(yī)學(xué)事件。任何不良事件并非一定與這種研究藥物有因果關(guān)系。不良事件(AE)2.9不良事件的處理34藥品不良反應(yīng)合格的藥品在正常的用法、用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。它不包括無(wú)意或故意超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。

藥品不良事件病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。藥品不良事件包括藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷、藥品質(zhì)量問(wèn)題、藥品不良反應(yīng)、用藥失誤以及藥品濫用。藥品不良事件的包含面更寬廣，其后果更加嚴(yán)重。

35嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）

死亡危及生命永久致殘需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間導(dǎo)致先天畸形或出生缺陷嚴(yán)重不良事件（SAE）處理流程SAE

立即治療報(bào)告PI

申辦者倫理委員會(huì)機(jī)構(gòu)辦公室CFDA立即報(bào)告獲知24小時(shí)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范2

我院試驗(yàn)用藥品的管理4藥物臨床試驗(yàn)分期1

我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)介紹33.1藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)介紹

2014年6月5日，我院順利通過(guò)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定，有以下12個(gè)科室具備開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)資格：內(nèi)分泌科、婦科、血液科、腫瘤科、消化內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、心血管內(nèi)科、普通外科、神經(jīng)外科、泌尿外科、神經(jīng)內(nèi)科、麻醉科。武漢市中心醫(yī)院專(zhuān)業(yè)科室輔助科室機(jī)構(gòu)資料檔案室GCP專(zhuān)家?guī)煳瘑T會(huì)倫理39國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu)辦公室機(jī)構(gòu)藥物儲(chǔ)藏室神經(jīng)內(nèi)科麻醉科內(nèi)分泌科心血管內(nèi)科消化內(nèi)科重癥醫(yī)學(xué)科血液內(nèi)科泌尿外科神經(jīng)外科普通外科婦科腫瘤科40機(jī)構(gòu)主任機(jī)構(gòu)辦公室主任機(jī)構(gòu)辦公室秘書(shū)機(jī)構(gòu)辦公室資料管理員機(jī)構(gòu)辦公室藥物管理員機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)量控制員職位姓名學(xué)歷職稱(chēng)GCP培訓(xùn)證GCP機(jī)構(gòu)主任黃曉東博士主任醫(yī)師國(guó)家級(jí)機(jī)構(gòu)辦公室主任梅啟慧本科統(tǒng)計(jì)師國(guó)家級(jí)機(jī)構(gòu)辦公室常務(wù)主任王奕本科主任藥師國(guó)家級(jí)機(jī)構(gòu)辦公室秘書(shū)劉玨阮小云博士碩士副主任藥師藥師國(guó)家級(jí)國(guó)家級(jí)機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)量控制員馮滔馮其麟碩士在讀碩士主治醫(yī)師主管藥師省級(jí)省級(jí)機(jī)構(gòu)辦公室藥物管理員韓盼鄒明華碩士中專(zhuān)主管藥師藥師國(guó)家級(jí)省級(jí)機(jī)構(gòu)辦公室檔案管理員李茂春碩士主管藥師省級(jí)3.2機(jī)構(gòu)人員結(jié)構(gòu)倫理委員會(huì)機(jī)構(gòu)辦公室專(zhuān)業(yè)組項(xiàng)目組監(jiān)查稽查視察審核審查實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)組長(zhǎng)科室質(zhì)控員科室主任室內(nèi)質(zhì)控室間質(zhì)控相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)試驗(yàn)全過(guò)程試驗(yàn)過(guò)程質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)質(zhì)控423.3機(jī)構(gòu)質(zhì)控體系加大投入，滿(mǎn)足臨床試驗(yàn)研究條件機(jī)構(gòu)辦公室辦公條件聯(lián)網(wǎng)電腦打印復(fù)印傳真掃描一體機(jī)碎紙機(jī)等機(jī)構(gòu)辦公室打印復(fù)印傳真掃描一體機(jī)433.4機(jī)構(gòu)辦公室檔案室有獨(dú)立的房間，配備帶鎖文件柜、溫濕度計(jì)，滅火器等，指派專(zhuān)業(yè)且受過(guò)GCP培訓(xùn)的人員進(jìn)行管理制定檔案室工作制度及臨床試驗(yàn)資料歸檔管理制度,嚴(yán)格規(guī)定檔案借閱登記制度

443.5機(jī)構(gòu)文件管理453.6機(jī)構(gòu)藥物管理機(jī)構(gòu)藥物儲(chǔ)藏室有獨(dú)立的房間，配備帶鎖藥物柜、帶鎖冰柜、溫濕度計(jì)試驗(yàn)用藥物由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥物儲(chǔ)藏室統(tǒng)一入庫(kù)，試驗(yàn)用藥物的接收、保管、分發(fā)/回收、剩余藥物的處置制定了詳細(xì)的SOP,管理流程

院外培訓(xùn)組織相關(guān)人員參加國(guó)家級(jí)GCP培訓(xùn)參加省級(jí)GCP培訓(xùn)院內(nèi)培訓(xùn)定期組織機(jī)構(gòu)內(nèi)部的SOP、GCP知識(shí)培訓(xùn)請(qǐng)?jiān)和鈱?zhuān)家來(lái)院講座及現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)針對(duì)檢查、自查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題組織分析講評(píng)3.7機(jī)構(gòu)培訓(xùn)46現(xiàn)版本（2013.1）應(yīng)急預(yù)案11項(xiàng)管理制度41項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程36項(xiàng)設(shè)計(jì)規(guī)范19項(xiàng)

473.8機(jī)構(gòu)制度建設(shè)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范2

我院試驗(yàn)用藥品的管理4

藥物臨床試驗(yàn)分期1

我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)介紹3494.1試驗(yàn)用藥品的管理規(guī)定《中華人民共和國(guó)藥品管理法》

第一百零二條：

藥品（PharmaceuticalProduct）用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生