免疫-討論小課

1乙肝病毒感染免疫系統(tǒng)反應(yīng)？免疫學(xué)討論課乙型肝炎的發(fā)病機(jī)理如果機(jī)體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞并清除之急性乙肝如果機(jī)體的免疫功能被激活，但處于低下狀態(tài)，機(jī)體對已感染病毒的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥慢性乙肝如果機(jī)體的免疫功能處于耐受狀態(tài)，不能識別乙肝病毒，因此不攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞，病毒與人體“和平共處”乙肝病毒攜帶者乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細(xì)胞的病變，只是在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗原表達(dá)在肝細(xì)胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認(rèn)，并發(fā)生反應(yīng)。3保護(hù)性應(yīng)答天然免疫特異性免疫免疫耐受免疫損傷機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答4天然免疫

IFN抗病毒（IFN-、),激活NK(IFN-）

NK

殺傷病毒感染細(xì)胞，ADCC特異性免疫細(xì)胞免疫:CD8+CTL殺傷病毒感染細(xì)胞體液免疫:Ab中和作用，調(diào)理作用機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的保護(hù)性免疫應(yīng)答免疫防御天然免疫屏障結(jié)構(gòu)體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞NK、γδT、B-1、肥大細(xì)胞、NKT體液中的抗菌物質(zhì)：補(bǔ)體、防御素、炎性介質(zhì)適應(yīng)性免疫黏膜免疫系統(tǒng)體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體細(xì)胞免疫CTLTDTH及其釋放的CK7MenuFB10Acquiredimmunity:thekeyplayers11

抗原遞呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣殼蛋白被APC攝取處理，以MHCII類分子遞呈給CD4+T細(xì)胞；內(nèi)源性抗原：肝炎病毒感染宿主細(xì)胞后合成的蛋白，以MHCI類分子遞呈給CD8+T細(xì)胞識別；12活化增殖分化CD4+T細(xì)胞活化增殖分化為Th1和Th2Th2輔助B細(xì)胞活化增殖分化Th1輔助CD8+T細(xì)胞活化增殖和分化13效應(yīng)階段體液免疫應(yīng)答效應(yīng):

中和、調(diào)理、ADCCCTL效應(yīng)Th1效應(yīng):分泌細(xì)胞因子細(xì)胞免疫Virus

多為胞內(nèi)寄生，抗體無法作用，此時主要由細(xì)胞免疫發(fā)揮作用。胞內(nèi)合成的病毒蛋白（利用宿主細(xì)胞成分）為內(nèi)源性抗原，感染的細(xì)胞即成標(biāo)靶。部分病毒抗原可直接感染APC，可經(jīng)兩種方式提呈（交叉提呈機(jī)制）

CD8+T細(xì)胞的活化機(jī)制;

CD8+T增殖分化為CTL遷移殺傷靶細(xì)胞15T細(xì)胞特異性識別抗原（一）APC向T細(xì)胞遞呈抗原的一般過程*外源性抗原（早期，完整Virus的衣殼蛋白）的遞呈-以抗原肽-MHCII復(fù)合物形式表達(dá)，供CD4+Th細(xì)胞識別；*內(nèi)源性抗原的（病毒感染宿主細(xì)胞后合成的蛋白）遞呈-以抗原肽-MHCI復(fù)合物形式表達(dá)，供CD8+Th細(xì)胞識別；16*T細(xì)胞特異性識別抗原肽-MHC分子復(fù)合物。

TCRαβ鏈同時識別APC表面的抗原肽(T細(xì)胞表位)APC表面的MHC分子(MHC限制性)（二）APC與T細(xì)胞的相互作用*T細(xì)胞和APC表面共刺激分子的相互作用*作用地點(diǎn)：淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)T細(xì)胞活化和增殖、分化

1.共同機(jī)制*TCR的雙識別

TCR識別特異性肽及與肽結(jié)合的MHC分子

*

T細(xì)胞活化的雙信號

TCR-pMHC→第一信號（CD4/CD8共受體參與）

APC/T細(xì)胞間共刺激分子結(jié)合→第二信號

*

T細(xì)胞充分活化和增殖依賴細(xì)胞因子參與18T細(xì)胞活化、增殖和分化

一、CD4+T細(xì)胞的活化

（1）活化信號1(抗原識別信號)

*Th細(xì)胞表面TCR特異性識別抗原肽-MHCII復(fù)合物產(chǎn)生的信號(由CD3分子傳導(dǎo))。

（2）活化信號2(協(xié)同刺激信號)

*APC表面粘附分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)配體(如B7-CD28分子等)結(jié)合，促進(jìn)APC與T細(xì)胞直接接觸，產(chǎn)生T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號。

（3）細(xì)胞因子(IL-1等)T細(xì)胞活化信號1（抗原識別信號）T細(xì)胞活化信號2（協(xié)同刺激信號）20二、CD4+T細(xì)胞的增殖分化多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖和分化過程。增殖：IL-2等；分化：IL-4、IL-12等。CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原+Th細(xì)胞活化信號1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHC-II

Th細(xì)胞活化增殖分化成Th1細(xì)胞活化信號2

B7/CD28協(xié)同刺激分子分泌細(xì)胞因子活化巨噬細(xì)胞靜止巨噬細(xì)胞分泌炎性因子遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）活化APC釋放細(xì)胞因子趨化、激活淋巴細(xì)胞促進(jìn)白細(xì)胞的血管滲出23

(一)Th細(xì)胞非依賴性

病毒感染的DC直接激活CD8+T細(xì)胞，無須Th細(xì)胞輔助。

三、CD8+T細(xì)胞的活化、增殖和分化(二)Th細(xì)胞依賴性

病毒抗原從宿主cell脫落，以可溶性抗原被APC攝??；*交叉提呈：APC表面同時存在抗原肽-MHC-I類分子復(fù)合物和抗原肽-MHC-II類分子復(fù)合物；*CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞識別同一APC所遞呈的特異性抗原；*CD4+T細(xì)胞提供協(xié)同刺激分子或IL-2，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。TeTeTeTm活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CD8+Tc細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答APC攝取處理提呈可溶性腫瘤或病毒抗原CTLTCR識別抗原肽-

MHC-I類分子復(fù)合物APC/CTL粘附分子對作用CD4+Th細(xì)胞活化

CTL活化增殖分化為效應(yīng)CTL脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶FasL/Fas靶細(xì)胞死亡活化信號活化信號21分泌細(xì)胞因子+靶細(xì)胞病毒感染的APC活化信號12分泌細(xì)胞因子體液免疫Bcell識別乙肝V(衣殼蛋白）/疫苗（HBsAg)(TDAg),需Th2輔助。

Bcell與Th2相互作用：初始Th識別DC遞呈的抗原肽-MHCII復(fù)合物效應(yīng)Th效應(yīng)Th識別B細(xì)胞表面抗原肽-MHCII復(fù)合物（Bcell的BCR將v抗原降解，形成B細(xì)胞表面抗原肽-MHCII復(fù)合物，供Th2識別，兩者識別不同表位）CD40L-CD40提供Bcell激活的信號2。28

體液免疫

Bcell識別乙肝V(衣殼蛋白，TDAg),需Th2輔助

提供信號2，及細(xì)胞因子（IL-4)

Ab中和作用；（大多數(shù)疫苗的效應(yīng)）調(diào)理作用(Ab+complement)ADCC29B細(xì)胞對TD-Ag的識別*BCR直接識別抗原的B細(xì)胞表位；*BCR特異性結(jié)合抗原，通過內(nèi)化將其攝入，并將抗原降解為肽段，形成T細(xì)胞表位-MHC-II類分子復(fù)合物；*T、B細(xì)胞分別識別同一抗原的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，才能相互作用。30BCR直接識別抗原的B細(xì)胞表位31B細(xì)胞和T細(xì)胞識別同一抗原的不同表位一、B細(xì)胞活化

（一）活化信號1(抗原識別信號)

*BCR特異性結(jié)合抗原的B細(xì)胞表位，啟動第一信號，并由Igα/Igβ將信號傳遞到B細(xì)胞內(nèi)； *共受體：CD21/CD19/CD81

（二）活化信號2(共刺激信號)

*T、B細(xì)胞分別識別TD-Ag的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，使Th2細(xì)胞對抗原特異性B細(xì)胞予以輔助；

*活化Th2與B細(xì)胞間共刺激分子相互作用(如CD40L/CD40)；

（三）細(xì)胞因子(IL-2、IL-4等)發(fā)生部位：外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化、增殖、分化BidirectionalT-Bcellinteraction35（一）活化B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸*部分B細(xì)胞遷移至髓質(zhì)，增殖分化為可產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞；*部分B細(xì)胞遷移至初級淋巴濾泡，繼續(xù)增殖并形成生發(fā)中心。

二、B細(xì)胞的增殖、分化36*體細(xì)胞高頻突變與Ig親和力成熟*抗原受體編輯*抗體類別轉(zhuǎn)換

（二）B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟3738Germinalcenterreaction39*B細(xì)胞增殖分化→漿細(xì)胞→骨髓→分泌抗體*B細(xì)胞增殖分化→記憶B細(xì)胞→淋巴細(xì)胞再循環(huán)

（三）生發(fā)中心發(fā)育成熟的B細(xì)胞轉(zhuǎn)歸Phaseofthehumoral

immuneresponse41*B細(xì)胞對TD抗原的識別*B細(xì)胞活化、增殖和分化*體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律*B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)B細(xì)胞對TD-Ag的應(yīng)答42

特定抗原初次刺激機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答。*須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體；*產(chǎn)生抗體以IgM類為主；*抗體親和力較低。

初次免疫應(yīng)答（Primaryimmuneresponse）43

同一抗原再次侵入機(jī)體，記憶性淋巴細(xì)胞可迅速、高效、特異地產(chǎn)生應(yīng)答，此即再次免疫應(yīng)答。*記憶性B細(xì)胞作為APC；*潛伏期明顯縮短；*抗體產(chǎn)量高,維持時間長；*抗體以IgG為主，親和力高。再次免疫應(yīng)答（secondaryimmuneresponse）44Primaryandsecondaryhumoralimmuneresponses45初次應(yīng)答和再次應(yīng)答抗體濃度時間（天）103總抗體量潛伏期IgGIgM初次抗原刺激再次抗原刺激潛伏期46*中和作用*免疫調(diào)理作用*激活補(bǔ)體*ADCC*局部抗感染*免疫損傷作用B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)47NeutralizationByAntiviralAntibodiesMechanismsofactionofanti-HBs?LiverYYYYRapidclearanceofinfectionImproveantigenpresentationImproveTcellresponseYmFTPreventcellentryHBVAnti-HBsUptakeviaFcRAntibodyproductionrequirescooperationbetweenmacrophages,TcellsandBcellsHLADP,DQ,DRTCRPeptidefragmentofantigenNon-responseresidesatthelevelofAPC-TCRinteraction50保護(hù)性應(yīng)答天然免疫特異性免疫免疫耐受免疫損傷機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答51免疫耐受大多見于母胎傳播的病人，因胎兒期感染，故發(fā)生免疫耐受。病人表現(xiàn)病毒抗原陽性，很難治療。但病人無抗體、無肝功能損傷如有外因，可誘導(dǎo)發(fā)病。52保護(hù)性應(yīng)答天然免疫特異性免疫免疫耐受免疫損傷機(jī)體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答53*Ⅱ型超敏反應(yīng)造成肝組織損傷（ADCC，CDC，NK）*HBsAg+anti-HBSimmunecomplexesⅢ型Hypersensitivity