依據藥物代謝的制劑設計

依據藥物代謝的制劑設計第一頁，共二十三頁，2022年，8月28日

藥物代謝的基本類型藥物代謝的一般規(guī)律代表藥物

21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松地塞米松異丙吡胺總結第二頁，共二十三頁，2022年，8月28日一、藥物代謝的基本類型氧化還原水解結合第三頁，共二十三頁，2022年，8月28日二、藥物代謝的一般規(guī)律消除方式：1、不經代謝而直接以原型藥物排出體外2、被體內酶代謝后以代謝物的形式排出體外第四頁，共二十三頁，2022年，8月28日二、藥物代謝的一般規(guī)律代謝反應：1、Ⅰ相反應,主要發(fā)生氧化、還原、水解等，其催化酶為細胞色素P450酶。2、Ⅱ相反應,在此反應中藥物或其代謝物與內源性的物質結合后排出體外,催化Ⅱ相反應的酶主要有葡萄糖醛酸轉移酶、谷光甘肽-S-轉移酶、N-乙酰基轉移酶、磺基轉移酶等。第五頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物

糖皮質激素作用廣泛而復雜,可用于治療慢性結腸炎,這類疾病通過普通口服給藥治療效果不佳,因為大量的藥物在抵達結腸前已被吸收進入體循環(huán),而通過體循環(huán)重新輸送到結腸部位的量十分有限,藥物進入體循環(huán)又易產生許多不良反應,包括類腎上腺皮質功能亢進、誘發(fā)或加重感染、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥及骨質疏松等。第六頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物

近年來國外發(fā)展起來的靶向結腸釋藥系統(tǒng)有助于解決這一難題。該系統(tǒng)可將藥物直接輸送到結腸病灶部位,以增加病灶部位的藥物濃度,達到局部治療作用,降低其全身不良反應。它包括：制成結腸可溶性膠囊、用多聚物包裹膜制成控釋劑、制成可在結腸水解的前體藥物(后簡稱前藥)。第七頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物

前藥本身并無藥理活性,但可借助其理化、酶解與生物特性,在結腸特定部位使糖皮質激素游離釋放出來,不僅增加了療效,而且減輕了全身不良反應。關于糖皮質激素結腸定位的前藥,研究作者在國內還少見報道,在國外20世紀80年代開始,先后在糖皮質激素上連接過糖苷、糖苷酸、葡聚糖、氨基酸。第八頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物

1糖苷前藥代表藥物：21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-β-D-glucoside)。2糖苷酸前藥代表藥物：β-D-葡萄糖苷酸-地塞米松(dexamethasone-β-D-glucuronide)。3葡聚糖前藥代表藥物：葡聚糖地塞米松前體藥物4多聚氨基酸前藥代表藥物：多聚(L-天門冬氨酸)-地塞米松[dexamethasone-poly(L-aspartate)]。第九頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物

糖苷前藥21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-β-D-glucoside)。許多哺乳動物大腸的微生物群能產生各種各樣的具有水解糖苷能力的酶,可水解苦杏仁苷、蘇鐵苷這些植物糖苷,在大腸通過糖苷配基的釋放而產生有毒物質。人們利用這一點將糖苷作為載體,把藥物運到大腸。第十頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松該藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結腸,不僅是因為它在上消化道內吸收緩慢,而且它在胃和小腸還具有化學及酶穩(wěn)定性。第十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物糖苷前藥結腸定位的原理：糖苷前藥分子體積通常較大,比游離藥更具親水性,這一特點使其減少穿過生物膜的量,如果它在消化道上部不被消化酶裂解,則不易被吸收而直接轉運到結腸,被微生物的糖苷酶水解,從而導致親脂性游離藥在結腸釋放,在結腸部位發(fā)揮作用。第十二頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物動物體外水解實驗其在大鼠空腸,胃內容物中水解緩慢,回腸內容物中水解較慢,大腸內容物中迅速水解,而在豚鼠內容物中其水解速率也是以盲腸、結腸為最大。體內藥動學實驗在大鼠中,本載體能攜帶60%劑量的地塞米松到達盲腸,而在豚鼠中有20%~30%劑量的地塞米松到達盲腸。藥效實驗用低劑量前藥能夠減少不良反應但不降低療效,優(yōu)于在盲腸和結腸組織的局部給藥。第十三頁，共二十三頁，2022年，8月28日結腸定位的糖皮質激素前體藥物綜上

該藥的確能把地塞米松轉運到大腸,但研究還應擴展到其它動物模型,討論其它因素(劑量水平,給藥頻率,藥物劑型,進食的影響)對結腸定位的影響。第十四頁，共二十三頁，2022年，8月28日地塞米松眼部藥物傳遞作為控制釋放領域的重要分支,近二十年來備受人們的關注。眼睛的有效保護機制與高度敏感性促使人們探索開發(fā)安全合理的給藥系統(tǒng),同時又限制了許多藥劑學手段的應用,為此類劑型的設計帶來了極大的困難。通常情況下,預防和治療眼部疾病使用最多的是滴眼液和眼膏,但都存在比較明顯的缺陷。以地塞米松（Dexamethasone,DXM）為模型藥物,設計了一種新型眼用制劑——溫度敏感型的DXM眼用在體（insitu）凝膠劑第十五頁，共二十三頁，2022年，8月28日地塞米松研究者對材料的急性毒性、眼部刺激性、制劑的處方設計、質量評價進行了研究,并且初步探討了制劑在家兔眼部代謝動力學過程。第十六頁，共二十三頁，2022年，8月28日地塞米松

三嵌段溫度敏感型聚合物PLGA-PEG-PLGA產物用核磁共振（1H-NMR）對其進行了結構確證;采用凝膠滲透色譜（GelPermeationChromatography,GPC）得到了聚合物材料的分子量及其分布情況;測定了聚合物溶液相的轉變溫度,粘度及粒徑分布等理化性質。溶液-凝膠轉變溫度在33～34℃,適合眼部給藥后形成凝膠。第十七頁，共二十三頁，2022年，8月28日地塞米松

三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA的初步安全性研究小鼠急性毒性試驗表明,該材料安全;眼部刺激性試驗結果表明,該材料家兔眼部無明顯刺激,可以用于眼用制劑的研究。第十八頁，共二十三頁，2022年，8月28日地塞米松

溫度敏感型眼用在體凝膠劑的制備工藝與評價根據聚合物溶液-凝膠的轉變溫度,受熱形成凝膠的速度及形成凝膠的強度成功制備了溫度敏感型地塞米松眼用在體凝膠劑;建立了地塞米松眼用在體凝膠劑的含量測定方法,準確性及精密性良好。體外釋放度實驗表明,應用三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA,具有一定的緩釋作用,用于眼用制劑可以做到每天給藥一次,方便治療。對眼用制劑的穩(wěn)定性進行了考察,影響因素試驗、加速試驗和長期實驗結果表明,制劑穩(wěn)定性良好。第十九頁，共二十三頁，2022年，8月28日地塞米松

溫度敏感型眼用在體凝膠劑家兔眼部藥物代謝動力學的初步研究DXM的眼內藥物代謝動力學實驗的結果表明,DXM眼用凝膠劑組的Cmax,Tmax,T1/2,AUC和MRT等藥動學參數明顯大于滴眼液組,有效作用時間延長。第二十頁，共二十三頁，2022年，8月28日地塞米松初步安全性實驗表明,該材料安全,基本無毒副作用,對眼部無明顯刺激作用。該制劑的制備簡單,工藝參數可控,影響因素試驗、加速試驗及長期實驗結果顯示,該制劑穩(wěn)定性良好。地塞米松-聚合物溶液體外釋放結果顯示,該基質材料可以顯著延長藥物的釋放。眼部藥代動力學結果表明,藥物在眼部的滯留時間與滴眼液相比明顯增加,有效作用時間延長,起到一定的緩釋作用。第二十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日異丙吡