促泌劑的過(guò)去、現(xiàn)在、未來(lái)

促泌劑的過(guò)去、現(xiàn)在與將來(lái)促泌劑的緣起：磺脲的研發(fā)及諾和龍的應(yīng)運(yùn)而生過(guò)去現(xiàn)在未來(lái)新時(shí)期促泌劑治療中的核心地位符合中國(guó)國(guó)情的治療模式探討：未來(lái)促泌劑無(wú)可替代的臨床地位目錄1954年fanke和fuchs等注意到磺胺類藥物-氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時(shí)能導(dǎo)致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用1942年Loubatières發(fā)現(xiàn)此藥通過(guò)刺激胰腺β細(xì)胞分泌起降糖作用故事從1942年開(kāi)始……促泌劑的發(fā)展歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能1942法國(guó)故事1954德國(guó)故事1942開(kāi)始《Joslin糖尿病學(xué)》第14版1954年人工合成第一個(gè)磺脲類--甲苯磺丁脲，并第一次商業(yè)應(yīng)用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……1、CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-48272、《Joslin糖尿病學(xué)》第14版安全性嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多氯磺丙脲引起水儲(chǔ)留伴低鈉血癥酒精誘發(fā)的面部潮紅較多引起血壓升高等問(wèn)題與蛋白結(jié)合高的藥物相互作用多1療效顯著的降糖效果被大量研究證實(shí)作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)受體親和力小脂溶性/細(xì)胞膜通透性差服用劑量大(200-3000mg/d)第一種口服的降糖藥提高T2DM生活質(zhì)量?jī)?yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)第一代磺脲的發(fā)現(xiàn)1954年醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲《Joslin糖尿病學(xué)》第14版P715低較高脂溶性細(xì)胞膜通透性差較好蛋白結(jié)合率高低低血糖多較一代少仍未解決嚴(yán)重低血糖增加降糖效果/劑量好/數(shù)百-千mg/d好/幾十mg/d體重增加

受體親和力一代二代第二代磺脲的產(chǎn)生及改進(jìn)1966年1、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病學(xué)》第14版共性二代磺脲的特點(diǎn)與共性第二代磺脲類藥物仍不能糾正2型糖尿病特征性的早相胰島素分泌缺陷達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，主要作用是增加后期的胰島素分泌，這就增加了餐后后期和空腹低血糖的發(fā)生率2，以及為避免低血糖的加餐引起體重增加*控釋片在數(shù)天后穩(wěn)定#控釋片無(wú)半衰期92~4#6-121-210半衰期(h)1腎臟60%腎臟80%主要經(jīng)腎臟肝臟腎臟、膽道各50%排泄途徑11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列苯脲達(dá)峰時(shí)間(h)11.2-1.9%療效(HbA1C)2格列美脲磺脲的結(jié)構(gòu)共性導(dǎo)致無(wú)法克服的問(wèn)題OSOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲格列本脲磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合慢，解離慢沒(méi)有直接改善早相的作用低血糖發(fā)生率高快速結(jié)合快速解離降糖能力強(qiáng)改善早相低血糖發(fā)生率低慢速結(jié)合慢速解離良好降糖作用不直接改善早相低血糖發(fā)生率高快速結(jié)合快速解離降糖能力弱改善早相低血糖發(fā)生率低諾和龍的研發(fā)傳奇（1976-1985）氯茴苯酸磺脲非磺脲促泌劑=〉被動(dòng)主動(dòng)的研發(fā)=〉OOHHNOCI1976年與SUR1快速結(jié)合快速解離磺脲類促泌劑HNOSOOR1HNR2通過(guò)磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合起作用與SUR1快速結(jié)合快速解離瑞格列奈OHOOHNNO諾和龍獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來(lái)高親和力Diabetes47:345–351,1998;J.F.*不同促泌劑與SUR結(jié)合位點(diǎn)不同，有些結(jié)合2個(gè)位點(diǎn)，2個(gè)位點(diǎn)有2個(gè)Kd值。諾和龍結(jié)合1個(gè)位點(diǎn)Kd值越小，親和力越大促泌劑諾和龍格列美脲*格列吡嗪格列苯脲格列齊特Kd(nM)0.4±0.096.1±0.0317±30.1-1100-40025550600*B細(xì)胞上的磺脲受體起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除<8％經(jīng)腎排出諾和龍?與SUR1的高親和力決定

快速起效直接改善早相分泌SchmitzO,etal.DiabetesCare2002;25(2):342-6時(shí)間（min）04812162024胰島素（mU/L）0510152025基線期治療后瑞格列奈-模擬生理性胰島素分泌6am10am2pm6pm10pm2am6am胰島素瑞格列奈健康對(duì)照組諾和龍促泌模式更接近健康人.促泌峰值30-90min,維持4-6h.諾和龍更接近健康人胰島素分泌模式圖KikuchiM.DiabetMed1996;13(9Suppl6):S151-5諾和龍是高效率的降糖藥物次研究為空腹成年wistar大鼠/不同劑量下120分鐘的血糖人常用劑量1：諾和龍0.5-2mg/ac，格列苯脲5-20mg/d，格列美脲1-8mg/d諾和龍與格列本脲、格列美脲相比，達(dá)到相當(dāng)?shù)慕堤切Ч麜r(shí)諾和龍用量最小1、SFDA藥品說(shuō)明書(shū)（mmol/L）3.004.0002.00葡萄糖劑量（mg/kg）0.0030.010.030.100.301.003.0010.00諾和龍格列美脲諾和龍?格列苯脲格列美脲格列苯脲ED50：半數(shù)有效量諾和龍全面控制血糖HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%11SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335諾和龍刺激胰島素分泌與血糖濃度相關(guān)WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553–4557健康人低血糖的標(biāo)準(zhǔn)為小于2.8mmol/L諾和龍低糖鉗夾（2.78mmol/L）正糖鉗夾（4.4mmol/L左右）時(shí)間（分）01002003006420C-肽(ng/ml)來(lái)自Joslin糖尿病中心的試驗(yàn)諾和龍血糖高時(shí)促泌，血糖水平低時(shí)不再促泌諾和龍?比磺脲類藥物的低血糖發(fā)生率減少74%基于4組1年比較的Meta分析,雙盲研究00.511.522.533.54低血糖發(fā)生率%*諾和龍?vs.磺脲類:p<0.03諾和龍?

格列本脲格列齊特格列吡嗪磺脲類匯總

諾和龍?比磺脲類藥物的低血糖發(fā)生率減少74%*SmedegaardJ.Diabetes2000;49(Suppl.1):A131.諾和龍?與二代磺脲比較有禁忌去除此禁忌癥腎功能不全2-320mg/d0.5-4mgac劑量較多小餐后血糖波動(dòng)發(fā)生率較高嚴(yán)重低血糖罕見(jiàn)/比磺脲類低低血糖餐時(shí)服用方便靈活改善早相不能改善早相全面控制血糖符合部分降FPG為主，部分降PPG為主體重增加不影響2–5kg每日1-2次給藥方式諾和龍?

第二代磺脲類藥物符合生理性促泌回顧歷史，理想的促泌劑應(yīng)該具備

——Joslin糖尿病學(xué)（第十四版，715頁(yè)）123能夠恢復(fù)早相分泌增加足夠的胰島素分泌只在高血糖時(shí)刺激胰島素的分泌促泌劑占口服降糖藥市場(chǎng)份額最大40.60%促泌劑33.80%AGI13.05%TZD12.55%雙胍類來(lái)源于08年Q4中國(guó)IMS數(shù)據(jù)：各類口服降糖藥市場(chǎng)份額ADA、EASD共識(shí)、ACE/AACE將促泌劑作為治療的重要選擇胰島素促泌劑——2型糖尿病治療核心用藥中國(guó)指南將列奈類藥物

作為符合中國(guó)國(guó)情的一線用藥中國(guó)2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種；噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α–糖苷酶抑制劑加用胰島素飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α–糖苷酶抑制劑加用胰島素正常體重患者3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇：β細(xì)胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療不可或缺1促泌劑強(qiáng)效的降糖能力是血糖達(dá)標(biāo)的有力保證2循證醫(yī)學(xué)證明：以促泌劑為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期強(qiáng)化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥3指南越來(lái)越關(guān)注降PPG2001年ADA2007年IDF餐后血糖管理2003年ACE/AACE2003年ADA2001年開(kāi)始提及PPGPPG<10mmol/LPPG<7.8mmol/L進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)PPG重要性餐后血糖是心血管獨(dú)立危險(xiǎn)因素Whitehall研究(Fulleretal.1983)赫爾辛基警察研究(Balkau

etal.1998)巴黎前瞻性研究(Eschwege

etal.1985)Tecumseh社區(qū)健康研究(Butleretal.1985)Honolulu心臟研究(Donahueetal.1987)研究顯示PPG和心血管危險(xiǎn)的相關(guān)性:研究顯示對(duì)于心血管及死亡危險(xiǎn)PPG>FPG&HbA1c:糖尿病干預(yù)研究(DIS)(Hanefeldetal.1991)Islington糖尿病研究(Jacksonetal.1992)DECODE(DECODEStudyGroup1999)H.JWoerleetal./DiabetesResearchandClinicalPracice77(2007)280-285020406080100貢獻(xiàn)(%)4.7-6.26.2-6.86.8-7.37.3-7.87.8-8.98.9-15.0＊＊＊＊＊HbA1cSixtilesRelativecontributionofpostprandialGlycemiaoverHbA1csixtiles.*=p<0.05vsbA1c<6.2%A1C<8%的患者以PPG貢獻(xiàn)為主HbA1C<9%時(shí)PPG貢獻(xiàn)率達(dá)50-90%IDF制定專業(yè)的PPG管理指南同時(shí)針對(duì)PPG和FPG的降糖是重要的血糖達(dá)標(biāo)策略期望HbA1C<7%時(shí)針對(duì)PPG進(jìn)行治療與低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加不相關(guān)；然而僅僅針對(duì)FPG進(jìn)行治療往往會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)HbA1C接近達(dá)標(biāo)時(shí)，降低PPG對(duì)降低HbA1c

的效果是降低FPG的兩倍餐后血糖是心血管獨(dú)立危險(xiǎn)因素2007年血糖記憶效應(yīng)？UKPDS后續(xù)研究在隨訪1年后，強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0199719981999200020012002078910糖化紅血蛋白（%）磺脲類-胰島素常規(guī)治療P=0.008P=0.14P=0.82P=0.84P=0.99P=0.71NEnglJMed,2008;359:1577-892007年血糖存在記憶效應(yīng)1997年研究結(jié)束時(shí)強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組A1c分別為7.0%和7.9%，心梗和死亡率的差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪10年后，HbA1c與常規(guī)治療組已無(wú)顯著差異，但任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)、心肌梗死和全因死亡率均顯著降低。199719992001200320052007心梗事件數(shù)傳統(tǒng)治療組186212239271296319SU-胰島素組387450513573636678降低16%P=0.052P=0.011997199920012003200520071.41.21.00.80.60.4HazardRatio全因死亡事件數(shù)傳統(tǒng)治療組213267330400460537SU-胰島素組48961073786810281163降低6%P=0.44P=0.006HazardRatio1.41.21.00.80.60.4降低15%降低13%NEnglJMed,2008;359:1577-89VADT：血糖“記憶效應(yīng)”的累積TIME（yearssincediagnosis）12345678910111213141516HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并發(fā)癥的推動(dòng)力量建立代謝記憶效應(yīng)VADT循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果提示：促泌劑的核心用藥地位無(wú)可替代血糖控制要趁早，在“代謝記憶”形成之前強(qiáng)化降糖長(zhǎng)期堅(jiān)持達(dá)標(biāo)同時(shí)關(guān)注FPG和PPG，尤其是PPG與心血管病變、死亡等更為密切新診斷T2DM的特點(diǎn)及理想的OAD選擇是什么？思考10203040胰島素原(pmo1/l)0ABCD空腹胰島素原PI/I*102030400分組P1/I(%)胰島素AUCAIRABCD-1000010003000500070009000胰島素(pmo1/l)**分組李延兵等，中華醫(yī)學(xué)雜志2006；86（36）：2537－41新診斷T2DM患者特點(diǎn):

早相分泌缺失，胰島素分泌不足A：FPG<6.1mmol/L(n=48),B:7mmol/L≤FPG<9mmol/L(n=125),C:9mmol/L≤

FPG<11.1mmol/L(n=130),D:FPG≥11.1mmol/L(n=97).新診斷T2DM352例，未接受任何降糖藥物治療；正常對(duì)照48例中國(guó)新診斷2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主中國(guó)孤立PPG升高的新診斷患者占一半左右（49%）49%孤立餐后高血糖12%孤立空腹高血糖39%高空腹＋高餐后高血糖JiaWP,etal.Dibetologia2007;50(2):286-92中國(guó)T2DM患者的另一特點(diǎn)：分泌不足是主要表現(xiàn)中國(guó)T2DM的胰島功能可能更差（提示中國(guó)人胰島素分泌不足是主要表現(xiàn)）我國(guó)T2DM患者的平均BMI在24kg/m2左右，

而白種人糖尿病患者的平均BMI多超過(guò)30kg/m2中國(guó)2型糖尿病防治指南（2007）諾和龍直接改善1相（早相）分泌優(yōu)于磺脲類IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）0306090120150180時(shí)間（min）0510152025303540胰島素（ng/ml）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控釋片5mg格列本脲2.5mg安慰劑

糖尿病患者服用諾和龍后，平均胰島素1相分泌水平（AUC0-19min）達(dá)到了（21.99±9.80）mU·L-1·min,健康組服用后為（23.21±5.33）mU·L-1·min。前者稍低于后者，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）過(guò)依，寧光等.《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期206-210頁(yè)2型糖尿病諾和龍比格列美脲更好控制PPG控制FPG相當(dāng)DerosaGetal.Clinther2003;25:472-84HbA1c*PPGFPG-2.1-2.2-2.6-1.1-1.2-1.1較基線下降（mmol/L）-3-2.5-2-1.5-1-0.50-3-2.5-2-1.5-1-0.50.0諾和龍2.5mg/d格列美脲3mgqd隨機(jī)、雙盲，單中心研究，2型糖尿病患者124例，治療52周篩查期后HbAlc>7.0%者隨機(jī)分入諾和龍或格列美脲組*p<0.05%-3.9**-3.2*-1.8*-2.77891011121314FPG（mmol/L）諾和龍有效降低病程較短患者FPGJohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335FPG較基線下降：1.8-3.9mmol/LManzella2005n=16人,16周1mg,bidMoses2001n=408人,20周0.5-1mg,bid-qidRosenstock2004n=150人,16周0.5-4mg,tidVanGaaletal.n=25人,10周53.8%1-2mgtid38.4%4mgtid*p<0.05vs基線諾和龍控制HbA1C與磺脲類相當(dāng)，PPG更佳LebovitzHE,MedClinNAm2004;88:847–863↓1.5-2%作用強(qiáng)作用較弱PPG（mg/dl）↓50-60↓50-60↓1.5-2%HbA1C（％）FPG（mg/dl）瑞格列奈磺脲類諾和龍安全性、耐受性良好腎臟安全性良好（FDA/EMEA/SFDA批準(zhǔn)無(wú)任何腎臟禁忌癥）對(duì)增加體重影響小（低血糖相關(guān)進(jìn)食↓+不形成高胰島素血癥）老年安全性高（短效、低血糖少、高腎臟安全性等）新診斷T2DM諾和龍為新診斷T2DM的理想選擇諾和龍?jiān)谛略\斷T2DM中的地位（胰島素分泌相對(duì)不足）B細(xì)胞功能下降胰島素分泌質(zhì)量下降PPG先于FPG升高早相胰島素分泌缺失諾和龍的高安全性MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,2007病程較短的患者FPG接近正常水平空腹（夜間時(shí)期）早餐餐后（白天時(shí)期）早晨時(shí)期1514131211109876502468101214161820222411.510.08.44.40.7A1C≥9%A1C8-9%A1C7-8%A1C6.5-7%A1C<6.5%IDF指南指出：當(dāng)HbA1c<8％時(shí)，夜間FPG維持在接近正常的水平(mmol/L)血糖濃度糖尿病病程（年）n＝130人68101214161820PPG（mmol/L）諾和龍有效降低PPGLandgraf1999n=195人14周0.5-4mg,tidEsposito2004n=175人52周0.5-4mg,tidLI2007n=230人12周1mg,tidLandgraf2000n=5985人7周Tankova2003n=46人,8周0.5-2mg+飲食或二甲雙胍JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335PPG較基線下降值：3.7-7.2mmol/L-7.2-3.9-4.0-3.7-4.7如果患者A1c<8%(經(jīng)過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù))諾和龍是新診斷T2DM患者的理想選擇諾和龍更符合生理促泌，改善新診斷患者早相缺陷諾和龍全面控制血糖療效強(qiáng)，控制PPG更優(yōu)諾和龍安全性高（腎功能，體重，低血糖等），具有劑量依賴性進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥方式增加治療的靈活性諾和龍諾和龍諾和龍單藥應(yīng)用劑量推薦1、SchmitzO,etal.Diabetescare2002:25(2):342—62、VanGaalLF,etal.DiabetesResClinPract2001:53(3):141—83、RosenstockJ,etal.DiabetesCare2004:27(6):1265—704、JovanovicL,etal.JournalofClinicalpharmacology2000;40(1):49—57HbA1c<8%1

新病人HbA1c<8%2以往用過(guò)口服藥HbA1c≥8%3,4未用過(guò)或已用過(guò)藥0.5-1mg/每餐前1-2mg/每餐前1-2mg/每餐前MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,2007當(dāng)糖化>8％時(shí)，F(xiàn)PG、PPG同時(shí)升高Fasting(nocturnalperiod)Breakfastpostprandial(daytimeperiod)Morningperiod糖尿病

病程(年)1514131211109876502468101214161820222411.510.08.44.40.7A1C≥9%A1C8-9%A1C≥7-8%A1C6.5-7%A1C<6.5%當(dāng)糖化>8％時(shí)，F(xiàn)PG顯著升高(mmol/L)血糖濃度n＝130T2DM病程較長(zhǎng)的患者PPG/FPG同時(shí)升高單一OHA降低HbA1c能力局限SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200100tid阿卡波糖120tid4tid諾和龍45qd匹格列酮1.0-1.58qd,4bid羅格列酮2000qd格華止850tid二甲雙胍8qd格列美脲20qd格列吡嗪控釋片20bid格列吡嗪1.5-2.010bid格列本脲最大劑量(mg)0.5-1.0那格列奈降低HbA1c幅度藥物L(fēng).F.VanGaal,etal.Diabetologia(2004)46:M44–M50OHA聯(lián)合方案應(yīng)該兼顧FPG/PPG↓微血管病變風(fēng)險(xiǎn)↓大血管病變風(fēng)險(xiǎn)↓HbA1c↓餐后血糖↓空腹血糖恢復(fù)