華理9免疫應(yīng)答

第八章免疫應(yīng)答

第一頁，共六十六頁。本章教學(xué)大綱【目的要求】掌握：免疫應(yīng)答的類型和基本過程。

內(nèi)源性抗原和外源性抗原的呈遞途徑

細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答的過程

抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律熟悉：B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答

免疫耐受的概念和形成機制

第二頁，共六十六頁。第一節(jié)免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答：指免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。在多數(shù)情況下對機體是保護性的生理反應(yīng)，但在一定條件下也可以導(dǎo)致免疫病理損傷和免疫耐受。根據(jù)免疫應(yīng)答參與的細(xì)胞、識別的特點、獲得形式以及效應(yīng)機制的不同，可分為固有免疫（innateimmunity）和適應(yīng)性免疫（adaptiveimmune）。第三頁，共六十六頁。一、固有免疫應(yīng)答通過先天遺傳獲得的免疫應(yīng)答，又稱天然免疫應(yīng)答；由于缺乏特異性，故又稱非特異免疫應(yīng)答。主要特征：先天固有，穩(wěn)定遺傳；作用無特異性；即刻發(fā)揮免疫效應(yīng)；維持時間短且無免疫記憶第四頁，共六十六頁。固有免疫（innateimmunity）和適應(yīng)性免疫（adaptiveimmune）第五頁，共六十六頁。參與組分：1.組織屏障：如皮膚屏障、粘膜屏障、胎盤屏障和血腦屏障等2.免疫細(xì)胞：包括吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、NKT細(xì)胞、T細(xì)胞和B1細(xì)胞等3.免疫分子：補體、細(xì)胞因子、急性期蛋白、防御素、抗菌肽和溶菌酶

第六頁，共六十六頁。識別靶標(biāo)：1.細(xì)菌胞壁的某些糖類和脂類成分2.細(xì)菌胞核成分及病毒產(chǎn)物3.應(yīng)激狀態(tài)和病理條件下受損細(xì)胞所釋放的某些組分識別受體：1.Toll樣受體（Tolllikereceptor）2.甘露糖凝集素受體3.清道夫受體第七頁，共六十六頁。GerminatinghyphesofA.fumingatusonadeadfruitflyillustratingtheinabilityofToll‐deficientfruitfliestodefendthemselvesagainstfungalinfections第八頁，共六十六頁。2011年NobelPrize第九頁，共六十六頁。二、適應(yīng)性免疫應(yīng)答又稱（后天）獲得性免疫應(yīng)答；由于具有高度的特異性，又稱特異性免疫應(yīng)答。主要特征：具有高度特異性；更有效地識別自我和非我抗原物質(zhì)；具有免疫記憶作用；亦可形成免疫耐受。包括：T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生特異性不應(yīng)答狀態(tài)。第十頁，共六十六頁。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第十一頁，共六十六頁。特點固有免疫適應(yīng)性免疫識別的靶標(biāo)僅識別微生物及其產(chǎn)物的特定組分或保守結(jié)構(gòu)既可識別微生物分子抗原，也可識別非微生物抗原識別的受體Toll樣受體；甘露糖凝集素受體；

清道夫受體等TCR，BCR受體識別的特異性泛特異性，能識別各類微生物高度特異性，識別精確抗原表位識別受體的存在方式非克隆化克隆化，具有高度特異性的不同細(xì)胞克隆表達(dá)不同識別受體發(fā)生時間即刻發(fā)揮免疫效應(yīng)相對較遲免疫記憶無有第十二頁，共六十六頁。三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本過程感應(yīng)階段或識別階段：抗原和免疫細(xì)胞間的相互作用活化、增殖和分化階段：免疫細(xì)胞間的相互作用效應(yīng)階段：效應(yīng)細(xì)胞或效應(yīng)分子與靶細(xì)胞或靶分子間的相互作用T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

第十三頁，共六十六頁。第十四頁，共六十六頁。CTL：細(xì)胞毒性T細(xì)胞TDTH：遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞TD：胸腺依賴抗原TI：胸腺非依賴抗原第十五頁，共六十六頁。第二節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答一、識別階段：抗原的處理和呈提T細(xì)胞對抗原的識別（一）MHCI類分子途徑——內(nèi)源性抗原呈遞途徑關(guān)鍵詞：蛋白酶體；

抗原肽片段；

抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體；

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHCI類分子α鏈和β2m

抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物第十六頁，共六十六頁。第十七頁，共六十六頁。（二）MHCII類分子途徑——外源性抗原呈遞途徑關(guān)鍵詞：包吞作用

內(nèi)體/溶酶體MHCII類分子α鏈和β鏈

；Ia相關(guān)恒定鏈（Ii）；MHCII類分子腔室（MIIC)；HLA-DM抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物第十八頁，共六十六頁。第十九頁，共六十六頁。（三）T細(xì)胞對抗原的識別內(nèi)源性抗原-MHCI類分子-CD8+T細(xì)胞

外源性抗原-MHCII類分子-CD4+Th細(xì)胞TCR特異性識別抗原，涉及T細(xì)胞和APC細(xì)胞表面多種分子間的相互作用，形成“免疫突觸”第二十頁，共六十六頁。神經(jīng)突觸和免疫突觸第二十一頁，共六十六頁。免疫突觸結(jié)構(gòu)模式圖第二十二頁，共六十六頁。“免疫突觸”是在淋巴細(xì)胞與其相關(guān)細(xì)胞發(fā)生功能接觸時所形成的一種黏附結(jié)構(gòu)。在T細(xì)胞/APC細(xì)胞間形成的免疫突觸中，其中心組成成份是T細(xì)胞表面的TCR與APC細(xì)胞表面的抗原肽-MHC復(fù)合物分子(p-MHC)和T細(xì)胞膜輔助分子(如CD4/8,CD28，CD2)和相應(yīng)配體，周圍環(huán)形分布一些細(xì)胞黏附分子如LFA-1/ICAM-1等。膜表面黏附分子的相互作用，可以使T細(xì)胞與APC發(fā)生短暫、可逆性結(jié)合，有利于TCR從APC表面大量p-MHC中篩選特異性抗原肽；T細(xì)胞膜輔助分子和其配體的結(jié)合，可提高TCR與特異性p-MHC的親和力，從而明顯增強T細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。第二十三頁，共六十六頁。二、T細(xì)胞活化、增殖和分化（一）T細(xì)胞活化T細(xì)胞活化的第一信號：TCR和p-MHCT細(xì)胞活化的第二信號：CD28/B7第二十四頁，共六十六頁。第二十五頁，共六十六頁。第二十六頁，共六十六頁。二、T細(xì)胞活化、增殖和分化（一）T細(xì)胞活化T細(xì)胞活化的第一信號：TCR和p-MHCT細(xì)胞活化的第二信號：CD28/B7細(xì)胞因子參與T細(xì)胞活化：IL-2第二十七頁，共六十六頁。（二）T細(xì)胞增殖與分化CD4+T細(xì)胞的增殖分化P85圖Th0Tfh——輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體Th2——介導(dǎo)抗胞外病原體的免疫Th1——介導(dǎo)細(xì)胞免疫IL-12IL-4IL-21CD8+T細(xì)胞的增殖分化Th細(xì)胞非依賴性（直接激活）Th細(xì)胞依賴性（間接激活）第二十八頁，共六十六頁。三、T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機制CD8+T細(xì)胞（CTL）CD4+Th1細(xì)胞Th2細(xì)胞Tfh細(xì)胞T細(xì)胞應(yīng)答第二十九頁，共六十六頁。（一）CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)特點主要殺傷胞內(nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多為CD8+T細(xì)胞，可識別MHCI類分子呈遞的抗原可高效、連續(xù)、特異地殺傷靶細(xì)胞CTL細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷過程效-靶細(xì)胞結(jié)合與極化致死性攻擊靶細(xì)胞的裂解第三十頁，共六十六頁。1）效-靶細(xì)胞結(jié)合與極化第三十一頁，共六十六頁。致死性攻擊第三十二頁，共六十六頁。靶細(xì)胞的裂解第三十三頁，共六十六頁。3.CTL細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷途徑穿孔素/顆粒酶途徑Fas/FasL途徑Perforin:穿孔素Granzyme：顆粒酶第三十四頁，共六十六頁。第三十五頁，共六十六頁。高效、連續(xù)、特異地殺傷靶細(xì)胞第三十六頁，共六十六頁。（二）Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)第三十七頁，共六十六頁。（三）Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)

Th2細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13發(fā)揮抗胞外病原體免疫，IL-4、IL-5誘導(dǎo)IgE的生成和嗜酸性粒細(xì)胞活化，在變態(tài)反應(yīng)及抗寄生蟲感染中發(fā)揮重要作用。（四）Tfh細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)

Tfh細(xì)胞通過分泌IL-10和IL-21促進B細(xì)胞的增殖、分化和抗體的生成。第三十八頁，共六十六頁。記憶T細(xì)胞活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡第三十九頁，共六十六頁。第三節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答第四十頁，共六十六頁。胸腺非依賴抗原（TI-Ag）和胸腺依賴抗原（TD-Ag）第四十一頁，共六十六頁。一、B細(xì)胞對TD抗原的應(yīng)答（一）B細(xì)胞對TD抗原的識別“聯(lián)合識別”第四十二頁，共六十六頁。B細(xì)胞和Th細(xì)胞間的接觸TB第四十三頁，共六十六頁。B細(xì)胞受體/共受體交聯(lián)（二）特異性B細(xì)胞的活化B細(xì)胞活化的第一信號第四十四頁，共六十六頁。2.B細(xì)胞活化的第二信號第四十五頁，共六十六頁。3.細(xì)胞因子的作用巨噬細(xì)胞IL-1Tfh細(xì)胞IL-10、IL-21Tfh細(xì)胞和B細(xì)胞間形成免疫突觸第四十六頁，共六十六頁。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)示意圖（三）B細(xì)胞的增殖、分化（B細(xì)胞區(qū)）（T細(xì)胞區(qū)）（HEV）第四十七頁，共六十六頁。第四十八頁，共六十六頁。機體對TD抗原的體液免疫應(yīng)答過程第一步：B細(xì)胞識別抗原，提呈抗原第二步：T細(xì)胞識別抗原，活化第三步：活化的Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞，同時B細(xì)胞在抗原刺激下活化第四步：B細(xì)胞在生發(fā)中心增殖、分化第五步：生發(fā)中心的B細(xì)胞一部分分化為漿細(xì)胞分泌抗體，一部分分化為記憶性B細(xì)胞第四十九頁，共六十六頁。二、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律（一）初次免疫應(yīng)答（primaryimmuneresponse）

1.概念：抗原初次進入機體所產(chǎn)生的應(yīng)答

2.特點（1）潛伏期(誘導(dǎo)期)長(約7～10天)

（2）抗體的種類以IgM為主（3）抗體親和力低（4）維持時間短（5）總抗體水平低第五十頁，共六十六頁。潛伏期：抗原刺激后，產(chǎn)生特異性抗體前的時間。由抗原的性質(zhì)、途徑、佐劑類型及宿主情況決定對數(shù)期：抗體水平呈指數(shù)增長平臺期：抗體水平相對穩(wěn)定下降期：體內(nèi)抗體水平逐漸下降第五十一頁，共六十六頁。第五十二頁，共六十六頁。

（二）再次免疫應(yīng)答(secondaryimmuneresponse)

1.概念：抗原再次進入機體所產(chǎn)生的應(yīng)答

2.特點

（1）潛伏期短（約2～3天）（2）抗體的種類以IgG為主（3）抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強（4）維持時間長（5）總抗體水平高

第五十三頁，共六十六頁。三、B細(xì)胞對TI抗原的應(yīng)答TI抗原某些細(xì)菌多糖、聚合蛋白以及脂多糖，它們能直接激活靜止的B細(xì)胞,而無需Th細(xì)胞的輔助。TI-1B細(xì)胞絲裂原:細(xì)菌脂多糖（LPS)TI-2細(xì)菌胞壁,莢膜多糖第五十四頁，共六十六頁。LPS

LPS受體多效價抗原TI-1抗原TI-2抗原

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)B細(xì)胞第五十五頁，共六十六頁。第五十六頁，共六十六頁。第四節(jié)免疫耐受免疫耐受（immunotolerance）指機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)出的特異性免疫無應(yīng)答或低應(yīng)答。

免疫耐受可天然形成也可為后天獲得，如人工注射某種抗原后誘導(dǎo)獲得性耐受

與免疫抑制和免疫缺陷不同第五十七頁，共六十六頁。（一）中樞免疫耐受機制

中樞免疫器官（胸腺和骨髓）內(nèi)未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。

1.T細(xì)胞的中樞耐受：陰性選擇

2.B細(xì)胞的中樞耐受：與自身