陳丹細胞增殖與調控蘇現(xiàn)秀

會計學1陳丹細胞增殖與調控蘇現(xiàn)秀細胞周期的概述

定義：指連續(xù)分裂的細胞，從親代細胞分裂到形成兩個子代細胞所經歷的過程。

它分為G1期、S期、G2期和M期4個時期。這一過程包括新DNA拷貝的合成、染色體分離、有絲分裂、細胞內容物有序排列。

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真核細胞的細胞周期準確有序的進行是由以激酶活性為基礎的中心控制體系，在細胞周期素的參與、協(xié)調下進行調控的。第2頁/共80頁第一節(jié)真核細胞的分裂一、細胞增殖周期的四個時期二、有絲分裂

三、無絲分裂四、減數分裂第3頁/共80頁

細胞從上一次有絲分裂結束到下一次有絲分裂開始的時間叫細胞分裂間期。在一個細胞周期過程中，細胞遺傳物質復制，各種成分加倍，然后平均分配到兩個子細胞中去。第4頁/共80頁一、細胞增殖周期的四個時期

G1期（復制前期或合成前期）指有絲分裂完成到DNA復制之前這一階段。細胞的主要活動是為DNA復制和蛋白質合成做準備。

各種細胞的G1期時間差別很大，連續(xù)增殖細胞的增殖率是受G1期細胞的平均時間長度控制的，各種細胞群體間細胞周期的差異取決于G1期的長短。第5頁/共80頁

S期（DNA合成期或復制期）主要是DNA合成、遺傳物質從二倍體（2n）到四倍體（4n）的過程。

哺乳動物的S期一般為6—8個小時，主要的生物化學改變遺傳物質的復制，即DNA的復制及組蛋白、非組蛋白等染色體蛋白的合成。其中DNA的準確復制保證了分裂后子細胞遺傳物質的平均分配。第6頁/共80頁

G2期（復制后期或合成后期）DNA復制完成到有絲分裂開始這段時間。此期的細胞DNA合成已終止，但仍有RNA和一定的蛋白質合成，為細胞有絲分裂做準備。

M期（有絲分裂期）

M期一結束就形成2個新的細胞，細胞就進入下一個周期的G1期。第7頁/共80頁第8頁/共80頁根據增殖狀況，細胞分為三類：

連續(xù)分裂的細胞

在細胞周期中連續(xù)運轉，又被

稱為周期性細胞。

終端分化細胞

不可逆地脫離細胞周期，喪失分裂能力，但保持生理功能活動的細胞。休眠細胞

暫時離開細胞周期，不進行增殖，但在適當刺激下可重新進入細胞周期的細胞，也稱G0期細胞。

第9頁/共80頁二有絲分裂

細胞進行有絲分裂這段時間稱為有絲分裂期。

根據形態(tài)學特征分為5各階段：前期、前中期、中期、后期和末期。

（一）前期主要變化是染色體凝集、分裂極確定、核仁解體及核膜消失。

1、

染色體凝集

染色質高度螺旋化并逐漸縮短變粗為染色體。第10頁/共80頁

2、

分裂極的確定分裂極決定分裂的方向，是由紡錘體形成方向決定的，與中心?；钚杂嘘P。

3、

核仁解體核仁解體后，構成核仁的物質分散在核液中，粘附在染色體上，分配到子核中，參與新核仁的形成。

4、核膜消失標志著前期的結束。第11頁/共80頁

（二）前中期主要變化是紡錘體的形成和染色體排列在赤道面上形成赤道板。

1紡錘體的形成紡錘體和染色體運動有關，染色體能排列到赤道板上及2條染色單體各自走向兩極，均有賴于紡錘體作用。紡錘體由微管構成，而微管是微管蛋白（包括α、β兩種亞單位）組裝而成的。第12頁/共80頁

2、染色體向赤道面排列進入前中期，紡錘體微管進入中心區(qū)，部分微管自由端開始附著于著絲點上，形成染色體牽絲。

個別染色體旋轉、振蕩，往返于兩端，紡錘體便試圖“捕獲”染色體并將其排列在赤道面上。并且，紡錘體對染色體的捕獲的過程是隨機的。第13頁/共80頁

（三）中期染色體排列到赤道板上，到2條染色單體開始趨向兩極，此期的染色體濃縮成典型形態(tài)，在赤道面上形成赤道板。第14頁/共80頁

（四）后期姐妹染色單體分開后并移向兩極。染色單體分開通常是著絲點先分開，然后2個染色單體的臂逐漸分開，完全分開后就向兩極移動。第15頁/共80頁第16頁/共80頁（五）末期從子染色體到達兩極到形成2個子細胞，包括子核形成與胞質分裂。

1、

子核的形成

染色體的去濃縮：到達兩極的染色體膨脹、輪廓消失，全部染色體構成塊狀染色質。

核仁出現(xiàn)：染色體核仁組織區(qū)參與核仁形成。

核膜重新形成：在塊狀染色質周圍，由內質網及原來崩解的核小泡重新組成核膜。第17頁/共80頁

2、

胞質分裂以縊縮和起溝的方式完成在細胞質周邊有一個由微絲組成的收縮環(huán)，它的緊縮使細胞發(fā)生縊縮，并起溝，使細胞一分為二。第18頁/共80頁第19頁/共80頁三、無絲分裂

在結構簡單的生物，常常進行無性生殖，無性生殖也是以細胞分裂為基礎的，其不同于真核生物的是無絲分裂。

無絲分裂的過程很簡單。如細菌的遺傳物質全部貯存在一個環(huán)形DNA分子中，借一點附著于細胞膜內表面，這就是其基因組?；蚪M上的某一點為復制起始點，沿兩個方向進行DNA的復制，當兩個移動的復制點在遠端相遇時，DNA復制就完成了。第20頁/共80頁

DNA復制完成后，在2個子代DNA基因附著點之間的區(qū)域，細胞膜內陷，細胞壁隨之向內生長，細胞逐漸縊一分為二，結果每個新細胞都含有相同的基因組。這個過程又稱為二分裂。第21頁/共80頁第22頁/共80頁四、減數分裂

減數分裂是配子成熟中進行的兩次連續(xù)的分裂。減數Ⅰ減數Ⅱ前期中期后期末期前期中期后期末期減數分裂第23頁/共80頁

（一）前期Ⅰ

1、細線期

細胞核中的染色體呈細線狀，此時染色體復制已完成，但光鏡下看不出染色單體，所以每條染色體呈一條細線，稱為染色線。盤旋凝縮的部分染色較深，稱染色粒。第24頁/共80頁

2、偶線期

每對形態(tài)、大小相同的同源染色體從靠近核膜的某一點開始相互靠攏在一起，在相同位置上的染色粒準確配對，這個過程稱為聯(lián)會。使得每對染色體形成一個二倍體。聯(lián)會時同源染色體之間形成一種蛋白質的復合結構，稱為聯(lián)會復合體，是在同源染色體間沿縱軸方向形成的。第25頁/共80頁

3、粗線期

染色體進一步螺旋化，變得短粗。光鏡下可見每個二倍體都是由兩條同源染色體組成，每條染色體有2條姐妹染色單體連于一個著絲點。這樣每個二倍體含4條染色單體，稱為四分體。第26頁/共80頁

同源染色體的染色單體間互稱為非姐妹染色單體。粗線期過程較長，人的粗線期約為16天。此期，在某些區(qū)域，2條非姐妹染色單體間存在交叉，這代表了它們之間發(fā)生了片段的交換。第27頁/共80頁

4、雙線期二倍體進一步螺旋化，縮短，聯(lián)會復合體解體，聯(lián)會的同源染色體相互排斥發(fā)生分離，交叉點逐漸向兩端移動，稱為交叉的端化。

5、終變期二倍體高度螺旋化，變得短粗并移至核的周邊區(qū)，交叉數目減少，核仁、核膜消失。第28頁/共80頁第29頁/共80頁（二）中期Ⅰ

各二倍體排列在赤道面上，紡錘體形成，紡錘絲的微管與著絲粒相連。一對同源染色體的著絲粒朝向兩極。第30頁/共80頁

（三）后期Ⅰ

二倍體中的同源染色體彼此分開，分別被紡錘絲拉向兩極，每一極只獲得同源染色體的一條，即二分體。由于粗線期中同源染色體的非姐妹染色單體間發(fā)生了交換，所以，每條染色體的姐妹染色單體上DNA組成并不相同。第31頁/共80頁

（四）末期Ⅰ

各二分體移至兩極后，解旋、伸展，核膜重新形成。結果減數分裂的第一次分裂中，成對的同源染色體分離，進入不同的細胞。分裂所形成的細胞中，染色體數目也減少了一半。

第二次分裂的間期很短，并無DNA的復制。第32頁/共80頁

（五）前期Ⅱ每個二分體凝縮，核膜消失。

（六）中期Ⅱ各二分體排列于赤道面上形成赤道板，著絲?？v裂形成2條染色體。

（七）后期Ⅱ各染色體被紡錘絲拉向兩極。

（八）末期Ⅱ各染色體移至兩極后，解旋伸展，分別形成細胞核。第33頁/共80頁

上述兩次連續(xù)分裂的過程中，只在第一次分裂中染色體復制了一次，所以，分裂結果所形成的4個細胞中，染色體數目減少一半。第34頁/共80頁第35頁/共80頁第36頁/共80頁第37頁/共80頁第二節(jié)細胞增殖周期的調控與疾病一、基因的調節(jié)二、激素的調節(jié)三、蛋白因子的調節(jié)作用第38頁/共80頁一、基因的調節(jié)

（一）原癌基因

（二）抑癌基因第39頁/共80頁

一、基因的調節(jié)

真核細胞中，基因按一定時空程序性選擇地被激活，使細胞顯示出周期性的活動?；虮患せ詈笤诩毎|中合成蛋白質，胞質中的基因產物可以反饋，啟動細胞核內下一步基因的表達，一個基因群帶動第二個基因群，以此類推，完成整個細胞周期。第40頁/共80頁

（一）原癌基因

1.c-erbB2基因位于17號染色體長臂上，編碼一種跨膜蛋白，結構與表皮因子受體相似，主要通過基因擴增而被激活。c-erbB2的異常表達存在于多種腫瘤中，與腫瘤的發(fā)生與演化相關。第41頁/共80頁

細胞表面c-erbB2基因產物的減少可有效抑制相關腫瘤的增殖及致瘤性，同時c-erbB2表達的下調減弱了表皮細胞生長因子的細胞增殖促進效應。第42頁/共80頁

2.c-abl基因編碼產物是一種非受體型的酪氨酸激酶類，c-abl于其他蛋白形成融合蛋白Gag-Abl以及Abl-Bcr之后，獲得惡性轉化功能，這是c-abl癌基因主要的激活形式。但在某些成纖維細胞系中表達c-abl，甚至是v-abl，在癌基因過度表達的情況下還可誘導細胞周期阻滯。

第43頁/共80頁經Mattioni等研究表明，有雌激素存在時，這種融合蛋白具有致瘤作用，無雌激素時則是對細胞增殖的抑制作用。第44頁/共80頁

（二）抑癌基因

1.p53和p21基因野生型p53（Wt53）基因可誘導細胞增長，停止于G1晚期，延長細胞周期，使受損的DNA得以修復。p53誘導轉錄的遺傳基因群（Gadd45、Mdm2、p21、Bax等）參與抑制細胞增殖，與p53生理功能直接相關。第45頁/共80頁Wt53抑制細胞增殖的機制是，Wt53可誘導一種G1細胞周期蛋白依賴性激酶基因（即CIP1，稱為p21）的表達，從而抑制細胞增殖。P21作為增殖抑制調節(jié)中心，被稱為p53抑癌功能的中介體。不同類型的細胞，P21都具有抑制腫瘤細胞增殖功能。第46頁/共80頁P21與細胞老化、細胞增殖休止、細胞分化、細胞凋亡等相關聯(lián)，主要與P21具有抑制CDK激酶活性密切相關。P21不僅通過抑制CDK活性阻礙DNA復制。參與P53介導的細胞增殖抑制機構，而且在正常細胞周期，DNA復制以及DNA修復中承擔重要的調節(jié)作用。第47頁/共80頁

2.Rb基因Rb基因位于人類染色體13p14,轉錄產物pRb是轉錄機構主要的轉錄信號連接物，與正常細胞和癌變細胞都相關，在整個細胞周期中行使制動器功能，一旦缺失或變異將使細胞周期失控。第48頁/共80頁第49頁/共80頁3.p16\MTS1基因p16基因突變和缺失廣泛存在于各種消化系腫瘤中，在食管癌、胰腺癌及胃癌中都檢測到p16基因的高頻率突變和缺失，且在消化系腫瘤發(fā)生發(fā)展中，p16基因的純合缺失比基因突變發(fā)揮的作用更重要。第50頁/共80頁

4.APC基因最初是在結腸腺瘤性息肉病人中發(fā)現(xiàn)的，其突變導致正常組織惡變的關鍵在于所編碼的蛋白產物的改變。第51頁/共80頁二、激素的調節(jié)

（一）鈣調素

（二）性激素第52頁/共80頁

（一）鈣調素研究表明，鈣調素（CaM）在G1期\S、G2\M和M中期\M后期3個位點對細胞周期進行調節(jié)，即CaM可加速G1至S期、G2至M期和M中期至后期的過渡。第53頁/共80頁

（二）性激素1、性激素對免疫細胞增殖的影響（1）對T細胞對外周血淋巴細胞的研究證實，CD8細胞存在雌激素受體，而CD4+細胞則未發(fā)現(xiàn)。同時，雌激素可通過CD8+細胞上的雌激素受體減弱Ts細胞的抑制活性。第54頁/共80頁

（2）對B細胞雌激素對B細胞進行負調節(jié)，且各種濃度的雌激素對免疫系統(tǒng)都有影響。近年來的研究表明，雌激素是通過影響淋巴組織和淋巴細胞內環(huán)核苷酸水平從而調控淋巴細胞前體的發(fā)育和功能的。第55頁/共80頁

2.性激素對骨細胞增殖的調節(jié)作用（1）內源性激素與骨增殖在人成骨樣細胞上已發(fā)現(xiàn)雌激素受體（ER），雌激素可使成骨細胞活性降低，阻止骨吸收，降低骨重塑，即骨吸收、骨形成在較低水平上保持平衡。而骨也存在孕激素受體（PR），孕激素可直接作用于成骨細胞使骨吸收、骨形成在較高水平保持平衡。第56頁/共80頁（2）外源性激素與骨增殖外源性激素可減少骨密質、骨松質的丟失，使全身骨量增加，可用于因雌激素缺乏造成的骨質疏松。機制：直接作用于人成骨細胞上雌激素受體，減少骨丟失；通過抑制甲狀旁腺素介導的骨吸收和加快1，25-（OH）2D3在腎的合成，使小腸和腎小管重吸收鈣增加，升高了骨鈣，刺激成骨細胞加速骨形成。第57頁/共80頁三蛋白因子的調節(jié)作用（一）正調控蛋白

（二）負調控蛋白

（三）內源性增殖抑制因子第58頁/共80頁

（一）正調控蛋白包括周期素（cyclin）和周期素依賴的激酶（CDK），二者形成復合物才能發(fā)揮作用。周期素分為A-H8種亞型，CDK分為1-77種亞型。周期素D在正常細胞中的功能是促進細胞周期，其中D1進入細胞周期即有表達，G1后期達高峰，是控制G1期轉換到S期的關鍵因子。第59頁/共80頁

（二）負調控蛋白目前已知的有兩類：一類為INK4家族，特異性抑制CDK4-周期素D1、CDK6-周期素D復合物的磷酸化激酶活性；另一類為周期素抑制蛋白（CIP）和激酶抑制蛋白（KIP）家族，能抑制大多數CDK-周期素的磷酸化激酶活性。第60頁/共80頁

（三）內源性增殖抑制因子

抑制因子是細胞中產生的，具有組織特異性的，抑制生長的調節(jié)劑分子，作用于細胞本身。有以下性質：體內或體外均能抑制有絲分裂，且有組織特異性；無種間差異；制造因子的組織即是該因子作用的靶組織；對有絲分裂的作用是可逆的，對細胞無損害作用。第61頁/共80頁第三節(jié)細胞增殖與疾病發(fā)生發(fā)展及治療的關系

一、再生二、腫瘤第62頁/共80頁

一、再生骨組織的再生

胰島β細胞的再生神經組織的再生第63頁/共80頁（一）骨組織的再生再生是指缺損區(qū)結構和功能的恢復。研究證明，牙周組織再生來源于牙槽骨和牙周韌帶的前體細胞。體內軟骨細胞是受多種生長因子的共同調節(jié)，不同生長因子可能作用于不同的生長周期，一種生長因子可調節(jié)其他生長因子的表達和活性，聯(lián)合應用可增強效果，但基本效應因子是堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）。第64頁/共80頁（二）神經組織的再生不少學者將堿性成纖維生長因子（bFGF）用于神經細胞培養(yǎng)和損傷的模型中，發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的促神經再生作用，提示bFGF表達增多是神經損傷后的修復反應，在體外具有促進、保護神經細胞的作用。施萬細胞（SC）分裂增殖是周圍神經再生的重要環(huán)節(jié)，研究表明bFGF可能正是通過促進SC分裂增殖起作用的。第65頁/共80頁

（三）胰島β細胞的再生分析葡萄糖對β細胞增殖的作用，見細胞周期各時期變化與葡萄糖無關，說明葡萄糖是調節(jié)部分細胞進入“可增值部分（PC）”，使之進入細胞周期循環(huán)中增殖。這與一般的調節(jié)機制相同，即進入細胞周期后與起始刺激因子一系列的調節(jié)物調節(jié)。用不同刺激條件觀察細胞周期可估計最大PC，即能夠再生的部分細胞。第66頁/共80頁

二、腫瘤腫瘤細胞周期與用藥消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生與細胞增殖周期調控甲狀腺癌的發(fā)生與細胞增殖周期調控子宮粘膜病變與細胞增殖鼻咽癌于細胞增殖

第67頁/共80頁

腫瘤組織生長快速的原因之一是，分裂后的子細胞大多立即進入下一個周期并失去控制，僅極少細胞停留在G0期。再者，G0期細胞比較少，就有較多的細胞參與細胞周期，細胞倍增時間就短了。另外，腫瘤組織可由單個“干細胞”，可能就是G0細胞按對數增加。為此，治療腫瘤時，除必須徹底消滅增殖的腫瘤細胞外，對G0細胞的殺傷是病人是否能有長期緩解的關鍵問題。第68頁/共80頁（一）腫瘤細胞周期與用藥1、細胞周期與抗癌藥物分類根據藥物對細胞周期的作用關系，把抗癌藥物分為兩類：細胞周期非特異性藥物－破壞DNA合成，也影響RNA和蛋白質合成，對增殖性和非增殖性細胞都具殺傷力。細胞周期特異性藥物－主要是抑制DNA合成，殺傷進入細胞周期即處于增殖狀態(tài)的細胞。第69頁/共80頁

2、給藥時間和細胞周期的關系治療腫瘤給藥時間一般相當于腫瘤細胞1~2個增殖周期，使增殖周期中的瘤細胞都經受藥物作用，提高殺傷腫瘤的百分率。間隔時間不宜超過S期長度，否則效果不佳或無效。第70頁/共80頁

3、對細胞周期外細胞的殺滅

當那些增殖的細胞被殺傷后，腫瘤縮小，G0細胞可能轉變?yōu)樵鲋臣毎催M入增殖周期，導致縮小的腫瘤迅速增長。因此，對G0細胞的殺滅是腫瘤病人能否取得長期緩解的關鍵問題。第71頁/共80頁4、同步化療法腫瘤細胞中的細胞處于細胞周期的不同階段，為發(fā)揮周期性藥物的作用，設計了同步化療法。先用一種藥物把瘤細