慢性腎病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)與MRI研究進(jìn)展,核醫(yī)學(xué)論文

慢性腎病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)與MRI研究進(jìn)展,核醫(yī)學(xué)論文摘要：慢性腎病(chronickidneydisease,CKD)以發(fā)病率高，健康結(jié)局差和治療費(fèi)用高昂為特征，給個(gè)人和社會(huì)帶來宏大負(fù)擔(dān)。腎臟小管間質(zhì)纖維化和腎髓質(zhì)缺氧被以為是導(dǎo)致CKD病變進(jìn)展的主要原因。當(dāng)前，超聲引導(dǎo)下腎臟穿刺活檢是評(píng)估和診斷腎纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但這是一種有創(chuàng)檢查，存在一定的副作用，可重復(fù)性差，所以很難在臨床上進(jìn)行疾病的隨訪監(jiān)測(cè)。MRI能夠非侵入性提供有關(guān)組織構(gòu)造的信息，功能磁共振成像技術(shù)的進(jìn)展提供了對(duì)腎功能和纖維化嚴(yán)重程度的獨(dú)特洞察力的前景，但其評(píng)估病變腎臟纖維化和炎癥的潛力仍不明確。筆者綜述了國(guó)內(nèi)外有關(guān)功能磁共振成像技術(shù)對(duì)慢性腎病診斷價(jià)值的研究進(jìn)展。本文關(guān)鍵詞語：功能磁共振成像;慢性腎病;腎纖維化;Abstract：Chronickidneydisease(CKD),characterizedbyhighincidence,poorhealthoutcomesandhightreatmentcosts,imposesahugeburdenonindividualsandsociety.RenaltubulointerstitialfibrosisandrenalmedullahypoxiaarebelievedtobethemaincausesofCKDprogression.Atpresent,ultrasound-guidedrenalbiopsyisthegoldstandardfortheevaluationanddiagnosisofrenalfibrosis.However,itisdifficulttocarryoutfollow-upmonitoringinclinicalpracticebecauseitisaninvasivetestwithcertainsideeffectsandpoorrepeatability.MRIcanprovideinformationabouttissuestructurenoninvasively,andadvancesinMRIfunctionalimagingtechniquesofferpromiseforuniqueinsightsintorenalfunctionandfibrosisseverity,butitspotentialtoassessfibrosisandinflammationindiseasedkidneysremainsunclear.Thispaperreviewstheresearchprogressoffunctionalmagneticresonanceimaginginthediagnosisofchronickidneydisease.Keyword：functionalmagneticresonanceimaging;chronickidneydisease;renalfibrosis;慢性腎臟病當(dāng)前已成為影響全球約10%人口的主要全球公共衛(wèi)生問題，每年造成數(shù)百萬人死亡，并且數(shù)十萬人需要通過透析來維持生命[1]。因而，讓慢性腎病引起人們的足夠重視，并且做到早診斷，早治療，防止病情惡化，改善患者預(yù)后是非常必要的。1、慢性腎病的病理學(xué)基礎(chǔ)大量研究表示清楚，腎間質(zhì)纖維化是多種腎臟疾病進(jìn)展到慢性腎病的共同途徑和病理基礎(chǔ)[2,3]，在腎間質(zhì)纖維化經(jīng)過中，首先組織因受損啟動(dòng)了腎臟纖維化，而纖維化會(huì)導(dǎo)致腎小管萎縮，毛細(xì)血管進(jìn)行性減少，導(dǎo)致腎臟灌注減低[4,5]，導(dǎo)致血流減少和向腎臟本質(zhì)的腎小管上皮細(xì)胞的氧氣輸送減少，又能夠進(jìn)一步促進(jìn)纖維化[6]。因而，毛細(xì)血管丟失不僅僅是纖維化腎的關(guān)鍵特征，而且是與纖維化相關(guān)的進(jìn)一步損傷的驅(qū)動(dòng)因素[7,8]。隨著腎單位的瘢痕構(gòu)成，沉積的細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)增加[9]，進(jìn)而增加腎臟的僵硬度。有研究表示清楚，在腎間質(zhì)纖維化構(gòu)成的慢性進(jìn)展經(jīng)過中，患者早期能夠沒有明顯的臨床表現(xiàn)，甚至在腎小球纖維化時(shí)，腎小球?yàn)V過率(glomerularfiltrationrate,GFR)仍可維持?jǐn)?shù)年，直到腎小球間質(zhì)纖維化的發(fā)展，最終導(dǎo)致GFR下降[10]，因而在腎小球纖維化發(fā)展為嚴(yán)重的腎損傷之前，早期發(fā)現(xiàn)纖維化并定量評(píng)價(jià)纖維化程度在理論上能夠早期評(píng)估患者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，由于很多新的抗纖維化藥物正在開發(fā)中，這種早期的鑒定可能在患者發(fā)展為明顯的腎功能障礙之前，給予藥物干涉，早期治療，有助于延緩腎纖維化的發(fā)生及發(fā)展[11]，改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。2、慢性腎病診斷金標(biāo)準(zhǔn)腎活檢是當(dāng)前用組織學(xué)技術(shù)對(duì)腎纖維化進(jìn)行特異性診斷和分期的金標(biāo)準(zhǔn)[12]，但因其具有創(chuàng)傷性，可重復(fù)性差，不適用于疾病進(jìn)展或治療反響的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，盡管近年來這種檢查技術(shù)變得愈加安全，但并發(fā)癥和局限性仍然存在。首先，腎臟穿刺活檢有出血的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者還可能會(huì)產(chǎn)生動(dòng)靜脈瘺和腎周軟組織感染，甚至死亡[12,13]。其次，由于活檢樣本的直徑只要2mm，即便是滿意的樣本也幾乎不包括髓質(zhì)，因而腎活檢分析也必然遭到抽樣偏差的影響[14]?？紤]到這些安全性和取樣問題，患者往往不愿接受活檢，當(dāng)非侵入性檢測(cè)不能提供診斷時(shí)，臨床醫(yī)生往往得不到有助于臨床診療決策的關(guān)鍵信息。因而盡管活檢是當(dāng)前評(píng)估腎纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但從臨床和研究的角度來看，它都是不完善的。很顯然，安全、準(zhǔn)確地評(píng)估全腎纖維化負(fù)擔(dān)的非侵入性新方式方法是必要的。3、慢性腎病的MRI研究進(jìn)展傳統(tǒng)的MRI通常無法實(shí)現(xiàn)組織纖維化成像，然而，結(jié)合對(duì)纖維化病理生理學(xué)的進(jìn)一步理解，有學(xué)者使用釓比照劑加強(qiáng)MRI行心肌纖維化成像獲得眾多成效[15,16]，這也為MRI纖維化成像提供了可能性，然而，由于釓比照劑對(duì)腎功能障礙患者的風(fēng)險(xiǎn)，這些技術(shù)不能適用于腎臟[17]。值得注意的是，隨著磁共振功能成像技術(shù)的進(jìn)展，其他無釓技術(shù)也已被開發(fā)出來，例如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weightedimaging,DWI)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterialspinlabeling,ASL)、磁共振彈性成像(magneticresonanceelastography,MRE)、血氧水平依靠性磁共振成像(bloodoxygenationlevel-dependentMRI,BOLD-MRI)以及磁化轉(zhuǎn)移成像等，有望改善無創(chuàng)地檢測(cè)腎臟內(nèi)構(gòu)造、功能和分子變化的能力。有幾篇文章評(píng)論了這些無創(chuàng)MRI技術(shù)在腎臟中的應(yīng)用[18,19,20]，包括Ebrahimi等[21]對(duì)腎臟功能MRI的精彩綜述，認(rèn)識(shí)到微血管損傷和腎硬化對(duì)腎臟纖維化的重要性。3.1、擴(kuò)散加權(quán)成像DWI是一種能夠無創(chuàng)地探測(cè)到組織中自由水分子布朗運(yùn)動(dòng)的磁共振成像技術(shù)，通常用ADC來描繪敘述水分子的凈移動(dòng)。腎間質(zhì)纖維化的病理表現(xiàn)包括腎小管周圍微血管減少、細(xì)胞外間質(zhì)中成纖維細(xì)胞的增殖以及基質(zhì)沉淀，這些改變均有可能導(dǎo)致組織中水分子的擴(kuò)散受限，進(jìn)而減低ADC值。在動(dòng)物模型和人類中的大量研究表示清楚，與健康腎臟相比，患病腎臟的ADC值顯著降低[22]。當(dāng)前的證據(jù)表示清楚DWI對(duì)腎間質(zhì)變化十分敏感，例如腎纖維化、細(xì)胞(炎性或腫瘤性)浸潤(rùn)和水腫[23]，腎纖維化核心活檢標(biāo)本的纖維化百分率與ADC顯著相關(guān)[24]。近年來大量的研究顯示，CKD患者腎臟的ADC值與其腎纖維化量呈負(fù)相關(guān)[25]，并且隨著慢性腎病患者腎功能的降低，腎臟的ADC值也明顯下降[26,27]。使用體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxelincoherentmotion,IVIM)模型對(duì)擴(kuò)散信號(hào)進(jìn)行高級(jí)建模，分別估計(jì)擴(kuò)散(ADC擴(kuò)散)和灌注(ADC灌注)對(duì)總ADC值的奉獻(xiàn)[28,29]，這種能力可能會(huì)極大地提高對(duì)擴(kuò)散機(jī)制的理解。Feng等[30]和Deng等[31]利用IVIM-DWI評(píng)估2型糖尿病患者的早期腎功能變化，發(fā)現(xiàn)IVIM參數(shù)值在檢測(cè)早期腎臟變化中比白蛋白/肌酐比值更敏感。Mao等[29,32]用IVIM-DWI對(duì)于腎臟功能和CKD病理學(xué)的無創(chuàng)評(píng)估可能是可行的，尤其是在早期發(fā)現(xiàn)腎功能不全時(shí)。DWI的另一個(gè)延伸序列稱為擴(kuò)散張量成像(diffusiontensorimaging,DTI)，使用各向異性分?jǐn)?shù)(fractionalanisotropy,FA)來測(cè)量沿不同軸線的水的流動(dòng)性。因而，理論上使用擴(kuò)散張量成像有利于捕捉到水在特定方向運(yùn)動(dòng)的有序構(gòu)造的毀壞，例如大腦中的軸突或腎臟中的小管?；谶@種功能，DWI已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)成像，十分是缺血性腦損傷的早期檢測(cè)和腫瘤成像[33,34]。有關(guān)腎臟的研究顯示，由于腎小管構(gòu)造的存在，使得腎髓質(zhì)內(nèi)各向異性程度比腎皮質(zhì)更高層次；使用DTI，無論GFR能否降低，CKD患者腎皮質(zhì)及髓質(zhì)的FA值明顯低于健康對(duì)照組，對(duì)腎小球病變及腎小管損傷行進(jìn)量化評(píng)分顯示，F(xiàn)A與損傷評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[24,35]?？傊珼WI可能是所有類型CKD的首選成像技術(shù)，甚至在腎功能衰退之前，用于評(píng)估組織纖維化程度、預(yù)測(cè)功能演變和跟蹤治療經(jīng)過中出現(xiàn)的微構(gòu)造變化，這能夠減少診斷和隨訪的腎活檢的數(shù)量[25]。為了提高DWI的特異性，將其與其他有前途的MRI(多參數(shù)MRI)相結(jié)合進(jìn)行腎組織表征和隨訪，將有助于對(duì)正常和病變腎臟進(jìn)行完好的形態(tài)學(xué)和功能評(píng)估。3.2、腎臟血氧水平依靠MRI考慮到腎本質(zhì)缺氧會(huì)引起一系列復(fù)雜的細(xì)胞因子和其他因素的激活，最終引起腎小管間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性受損。利用這一現(xiàn)象，Ogawa等[36]用一種對(duì)血氧變化敏感的技術(shù)BOLD-MRI對(duì)腎臟進(jìn)行成像，獲取圖像用來估計(jì)組織的含氧量，當(dāng)前，BOLD-MRI已被廣泛驗(yàn)證為腦氧合的一種測(cè)量方式方法[37]。Prasad等[38]首先在腎臟中進(jìn)行了BOLD-MRI測(cè)試，結(jié)果顯示髓質(zhì)的T2*信號(hào)低于皮質(zhì)，這與髓質(zhì)在近缺氧條件下工作的事實(shí)相符。另有研究[39]顯示糖尿病患者的腎皮質(zhì)及髓質(zhì)R2*信號(hào)均明顯高于正常對(duì)照組。髓質(zhì)R2*信號(hào)與腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān)，皮質(zhì)R2*信號(hào)強(qiáng)度與eGFR呈負(fù)相關(guān)。髓質(zhì)與皮質(zhì)R2*值之比在糖尿病早期升高，隨著糖尿病腎病的加重而降低。Feng等[40]的研究表示清楚髓質(zhì)R2*值可能是一種新的更敏感的糖尿病腎病早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。同時(shí)，BOLD-MRI檢測(cè)到單純糖尿病期髓質(zhì)缺氧，DTI未檢測(cè)到此期髓質(zhì)定向擴(kuò)散的變化，基于上述假設(shè)，筆者揣測(cè)BOLD成像對(duì)早期腎功能改變的評(píng)估可能比DTI更敏感。3.3、動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像ASL通過磁標(biāo)記動(dòng)脈血液來測(cè)量組織灌注。由于腎臟較高的生理灌注，原則上腎臟是能夠用磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行灌注成像的理想臟器。ASL在動(dòng)物[41]和人類[42]中的應(yīng)用表示清楚，與金標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量相比，該技術(shù)提供了合理的、可重復(fù)的腎皮質(zhì)微血管血流估計(jì)。廣泛的研究表示清楚，ASL對(duì)動(dòng)脈狹窄或腎臟疾病的再循環(huán)是敏感的[43]。在CKD病人中，ASL顯示的微血管流速隨著eGFR不同程度減低而減低[44,45]?？紤]到腎纖維化與毛細(xì)血管損失和微血管灌注受損有關(guān)，CKD中可見的ASL反映的血流減少可能是衡量全腎纖維化負(fù)擔(dān)的替代指標(biāo)，可以能預(yù)測(cè)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)糖尿病腎病的研究顯示[46],ASL血流量的MRI能夠無創(chuàng)測(cè)量腎皮質(zhì)組織灌注的減少，且隨著病程的進(jìn)展，組織灌注減少。固然腎臟ASL是一種具有腎間質(zhì)纖維化的潛能，還有一些局限性需要解決。首先，測(cè)量結(jié)果遭到低信噪比和相應(yīng)的低分辨率的困擾，這限制了對(duì)皮質(zhì)和髓質(zhì)進(jìn)行分別評(píng)估的能力，尤其是對(duì)皮質(zhì)變薄的慢性損傷的腎臟。其次，ASL測(cè)量腎髓質(zhì)灌注是困難的，由于髓質(zhì)只接收總腎血流的10%，使得ASL信號(hào)通常比大腦皮層弱，那么要進(jìn)行屢次采集來改善信號(hào)測(cè)量，但這會(huì)延長(zhǎng)掃描時(shí)間，使ASL對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)偽影更敏感。Nery等[47]應(yīng)用背景抑制3D梯度自旋回波序列(asingle-shotbackground-suppressed3Dgradientandspin-echo,3D-GRASE)可明顯改善ASL的運(yùn)動(dòng)偽影，使其可應(yīng)用于患有重度腎病的兒童。3.4、磁共振彈性成像腎纖維化的另外一個(gè)重要特征經(jīng)常被忽視，那就是腎臟硬度的增加。器官硬化是由柔軟的腎本質(zhì)細(xì)胞被剛性纖維基質(zhì)所替代[48]，并通過這些基質(zhì)膠原纖維的交聯(lián)進(jìn)一步加強(qiáng)；這種器官硬化能夠通過MRE來捕捉，得到組織剛度和感興趣區(qū)域彈性可視化的定量值[40]。Rouvire等[50]初次顯示了MRE在健康成年人中的可行性和可重復(fù)性。MRE已經(jīng)是一種成熟的肝纖維化成像技術(shù)，已被證明能夠準(zhǔn)確反映活檢來源的肝纖維化測(cè)量結(jié)果[51],MRE用于腎臟的可行性已在國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，MRE被用于檢測(cè)豬慢性腎動(dòng)脈狹窄引起的髓質(zhì)纖維化，研究結(jié)果表示清楚隨著腎組織纖維化的增加，MRE測(cè)得髓質(zhì)剛度值也明顯增加[52]。然而Brown等[46]對(duì)CKD患者腎臟MRE的一項(xiàng)研究顯示MRE的剛度會(huì)隨著CKD的惡化而降低，這很可能與較低的血液流速引起的組織膨大有關(guān)。固然這些初步研究結(jié)果令人鼓舞，但仍存在一些問題，與相對(duì)同質(zhì)的肝臟不同，腎臟在構(gòu)造上非常不均勻，因而，從活檢取樣點(diǎn)測(cè)量的硬度指標(biāo)能否與活檢獲得的纖維化評(píng)分有更好的相關(guān)性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。3.5、其他成像方式方法過度的組織瘢痕構(gòu)成或纖維化是導(dǎo)致終末期腎臟疾病的關(guān)鍵因素，磁化轉(zhuǎn)移成像(magnetizationtransfer-MRI,MT-MRI)利用附著在基質(zhì)蛋白等大分子上的水質(zhì)子(與自由水分子的質(zhì)子相比)的不同磁性能，提供有關(guān)組織大分子組成的間接信息。Jiang等[20]應(yīng)用該技術(shù)對(duì)進(jìn)行的腎動(dòng)脈狹窄手術(shù)的小鼠在基線及術(shù)后不同時(shí)段進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，腎動(dòng)脈狹窄的腎臟，磁化轉(zhuǎn)移率顯示從基線到術(shù)后6周逐步增加(皮層和髓質(zhì)分別增加13.7%和21.3%)，同時(shí)還伴有腎臟容量、灌注、血流量和氧合的逐步減少，并且患側(cè)腎臟的磁化傳遞比圖顯示與離體標(biāo)本測(cè)得的纖維化程度有良好的相關(guān)性；另外，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步改良研究方案，在膠原體膜中選擇適宜的MT參數(shù)，并將其應(yīng)用于體內(nèi)磁化轉(zhuǎn)移成像，研究結(jié)果證實(shí)了MTI在評(píng)估豬腎動(dòng)脈狹窄性腎臟纖維化中的作用，研究顯示無論腎皮層還是髓質(zhì)，在頻率為600Hz和1000Hz時(shí)的磁化轉(zhuǎn)移率均與天狼星紅染色法測(cè)定的腎間質(zhì)纖維化呈良好的相關(guān)性[53]。T1mapping、T2mapping：前面筆者闡述的腎纖維化的成像方式方法主要集中在MRI功能成像形式上，即圖像要么揭示腎臟的微血管灌注、氧合情況，要么就是腎臟硬化的改變，而當(dāng)前，基于MRI的技術(shù)也在發(fā)展中，以檢查纖維化組織的其他特性。有一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表示清楚[54]，慢性腎病模型中腎纖維化程度與T1值呈良好的正相關(guān)性。分子MRI也是檢測(cè)和評(píng)估器官病變的先進(jìn)MRI工具。近期的一項(xiàng)研究獲得了顯著進(jìn)展。Sun等[43]使用彈性蛋白磁共振特異性顯像劑(elastin-specificmagneticresonanceimagingagent,ESMA)進(jìn)行無創(chuàng)性分析腎纖維化，彈性蛋白在健康的小鼠、大鼠和人的腎臟中幾乎不表示出，而在進(jìn)行性CKD的皮質(zhì)、髓質(zhì)和血管周圍區(qū)域中過表示出；其次，在已經(jīng)建立的纖維化模型給予伊馬替尼進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后ESMA分子成像獲得的信號(hào)強(qiáng)度顯著低于對(duì)照組小鼠，講明彈性蛋白成像能夠?qū)δI纖維化進(jìn)行重復(fù)和可重復(fù)的評(píng)估，進(jìn)而準(zhǔn)確記錄抗纖維化治療的效果。4、小結(jié)間質(zhì)纖維化是慢性腎損傷的主要原因，當(dāng)前主要靠腎活檢組織學(xué)來對(duì)其評(píng)價(jià)，功能磁共振成像克制了活檢分析的創(chuàng)傷性和取樣偏差限制，為腎纖維化評(píng)估的無創(chuàng)成像提供了廣泛的可能性。以上筆者已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了幾種基于MRI的技術(shù)，它們能夠展示腎臟纖維化的兩個(gè)重要病理特征：毛細(xì)血管減少和腎硬化，但每種方式方法仍需要進(jìn)一步的發(fā)展和驗(yàn)證。到當(dāng)前為止，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示MR結(jié)果與腎纖維化和腎功能有良好的相關(guān)性，尤其是DWI可在一定程度上反映腎間質(zhì)纖維化的程度，ASL及BOLD-MRI則與腎間質(zhì)氧分壓則有很好的相關(guān)性；但是這些研究成果都處于基礎(chǔ)階段，還不能適用于臨床，這需要繼續(xù)發(fā)展和改良MRI腎臟成像方式方法來評(píng)估腎纖維化，早日將其轉(zhuǎn)化為臨床成果。利益沖突：無。以下為參考文獻(xiàn)[1]ChevalierRL.Evolutionarynephrology.KidneyIntRep,2021,2(3):302-317.[2]SzetoSG,NarimatsuM,LuM,etal.Yap/tazaremechanoregulatorsoftgf--smadsignalingandrenalfibrogenesis.JAmSocNephrol,2021,27(10):3117-3128.[3]BrownCA,ElliottJ,SchmiedtCW,etal.Chronickidneydiseaseinagedcats:Clinicalfeatures,morphology,andproposedpathogeneses.VetPathol,2021,53(2):309-326.[4]TanakaT.Amechanisticlinkbetweenrenalischemiaandfibrosis.MedMoleculMorphology,2021,50(1):1-8.[5]RomagnaniP,RemuzziG,GlassockR,etal.Chronickidneydisease.NatR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