免疫學(xué)第十章抗原遞呈細(xì)胞及抗原

免疫學(xué)第十章抗原遞呈細(xì)胞及抗原第一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日授課時(shí)間：

兩個(gè)學(xué)時(shí)目的與要求：

1．掌握抗原提呈細(xì)胞概念、種類(lèi)（巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，Ｂ細(xì)胞及靶細(xì)胞）和特點(diǎn)。2．掌握MHCI和MHCII類(lèi)抗原提呈途徑和過(guò)程。重點(diǎn)：1.基本概念2.樹(shù)突狀細(xì)胞3.胞質(zhì)溶膠（MHC-I類(lèi)分子途徑）4.溶酶體途徑（MHC-II類(lèi)分子途徑）難點(diǎn)：1.胞質(zhì)溶膠（MHC-I類(lèi)分子途徑）2.溶酶體途徑（MHC-II類(lèi)分子途徑）

第二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日

一、基本概念

1．抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC)能攝取、加工處理抗原，并將抗原遞呈給T淋巴細(xì)胞的一類(lèi)免疫細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，也稱(chēng)輔佐細(xì)胞（accessorycell，亦成稱(chēng)A細(xì)胞）。２．專(zhuān)職APC(professionalAPC)能組成性表達(dá)MHC-II類(lèi)分子和T細(xì)胞活化的共刺激分子，抗原遞呈能力強(qiáng)，包括巨噬細(xì)胞(Mφ)、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)和B細(xì)胞等。

第三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日３．非專(zhuān)職性APC(non-professionalAPC)誘導(dǎo)性表達(dá)MHC-II類(lèi)分子，抗原遞呈能力弱，包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。４．抗原遞呈（antigenpresentation）抗原遞呈細(xì)胞將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合，以抗原肽/MHC分子復(fù)合物的形式遞呈給T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。

第四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日二、抗原遞呈細(xì)胞（一）樹(shù)突狀細(xì)胞(dendenticcell,DC)１．來(lái)源、分化及種類(lèi)（１）來(lái)源：主要由骨髓中干細(xì)胞分化而來(lái)，其中大部分由髓系干細(xì)胞分化而來(lái)的DC，稱(chēng)為髓樣DC（MDC）；部分由淋巴樣干細(xì)胞分化而來(lái)的DC，稱(chēng)為淋巴樣DC（LDC）

第五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日（２）分化*組織中未成熟DC的特征：具有強(qiáng)吞噬和吞飲作用，處理抗原能力強(qiáng)，低水平表達(dá)的MHC分子，缺乏共刺激分子，遞呈抗原能力弱。*淋巴組織中成熟DC的特征：不再有吞噬能力，表達(dá)共刺激分子(B7-1,B7-2)，高表達(dá)MHC和黏附分子，抗原遞呈能力強(qiáng)。

第六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日（３）分類(lèi)*朗格漢斯細(xì)胞（Langerhanscell，LC）:分布于表皮和上皮DC。*間質(zhì)性DC（interstitialDC）:分布于心肺腎肝胃間質(zhì)。*外周血DC（peripheralbloodDC）：分布于血漿中。*隱弊細(xì)胞（veiledcell）：分布于輸入淋巴管和淋巴液。*并指狀DC（interdigitatingDC，IDC）：分布于外周淋巴組織胸腺依賴(lài)區(qū)。*胸腺DC（thymicDC，TDC）：分布于胸腺髓質(zhì)。*濾泡DC（follicularDC，F(xiàn)DC)：分布于淋巴濾泡。

第七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日２．生物學(xué)功能（１）抗原遞呈功能：主要以吞飲和受體（FcR、C3bR和甘露糖受體等）介導(dǎo)的胞吞作用攝取抗原，其吞噬作用較弱。此外，F(xiàn)DC通過(guò)FcR和C3bR捕獲并滯留抗原于細(xì)胞表面。（２）免疫調(diào)節(jié)*激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化發(fā)育*分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞*利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受

第八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日（二）單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)特征(mononuclearphagocytesystem,MPS)１．來(lái)源及組織分布：骨髓造血干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞組織中的各種巨噬細(xì)胞

第九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日肺吞噬細(xì)胞吞噬大腸桿菌第十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日２．生物學(xué)特征（１）表面標(biāo)志MHC-I/II類(lèi)抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1）、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、補(bǔ)體受體(CR1、CR3、CR4等)、LPS受體(CD14)和CKR等。（２）分泌功能：*產(chǎn)生溶酶體酶、髓過(guò)氧化物酶、活性氧等*分泌細(xì)胞因子、補(bǔ)體、凝血因子等*產(chǎn)生前列腺素、白三烯、ACTH、內(nèi)啡肽

第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日３．MPS的主要生物學(xué)功能吞噬消化作用：吞噬、胞飲和受體介導(dǎo)（FcR、C3bR、PRR和TLR等）的胞吞作用捕獲病原體，通過(guò)氧依賴(lài)和非依賴(lài)機(jī)制殺傷、消化病原體；（２）抗腫瘤作用：通過(guò)直接殺傷作用、ADCC作用和激發(fā)抗瘤免疫；（３）參與免疫應(yīng)答：*加工和遞呈抗原，提供第二活化信號(hào)；*參與Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段。

第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日（４）參與免疫調(diào)節(jié):*產(chǎn)生IL-1/12，TNF-a等細(xì)胞因子促進(jìn)免疫應(yīng)答*產(chǎn)生前列腺素、TGF-等細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答（５）介導(dǎo)炎癥反應(yīng):*吞噬殺傷病原體的同時(shí)，產(chǎn)生溶酶體損傷周?chē)M織。分泌各種炎癥介質(zhì)第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日４．B淋巴細(xì)胞B細(xì)胞是再次免疫應(yīng)答過(guò)程中的最重要的APC，主要通過(guò)BCR途徑和非特異性胞飲攝取抗原。第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日二、抗原提呈（一）概念１．抗原處理（antigenprocessing）指APC細(xì)胞將胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以適合與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合的過(guò)程。２．外源性抗原(exogenousantigen)：來(lái)源于APC外的抗原，通過(guò)溶酶體途徑由MHCII類(lèi)分子遞呈給CD4T細(xì)胞。３．內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)：細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，通過(guò)胞質(zhì)溶膠途徑由MHCI類(lèi)分子遞呈給CD8T細(xì)胞。

第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日（二）胞質(zhì)溶膠（MHC-I類(lèi)分子途徑）內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與MHC-I類(lèi)分子結(jié)合，形成抗原肽/MHC-I類(lèi)分子復(fù)合物，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。如病毒抗原、腫瘤抗原，組織抗原等主要經(jīng)此途徑遞呈。其具體過(guò)程如下：

第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日1.內(nèi)源性抗原的加工蛋白酶體：一種存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)的大分子多重蛋白酶復(fù)合體蛋白酶體將胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解，在LMP2和LMP7的作用下產(chǎn)生6-10個(gè)氨基酸殘基的肽。第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日在蛋白酶體中的降解蛋白酶體包括MECL-1,LMP2,LMP7等第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日酵母20s蛋白酶體的晶體結(jié)構(gòu)ViewEndon第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日2.內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)由TAP選擇性的將8-15個(gè)氨基酸殘基的肽轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。TAP分子位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，其跨膜段在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上環(huán)繞形成跨膜孔道。第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CYTOSOL抗原肽需要轉(zhuǎn)運(yùn)給新合成的MHCI分子新合成的MHCI分子在裝配到MHCI分子前抗原肽必須穿過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日ERmembraneLumenofERCytosolTAP1、2參與了抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基質(zhì)胞質(zhì)TAP-1TAP-2肽段ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ABC)來(lái)自蛋白酶體的肽段第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日3.MHCⅠ類(lèi)分子荷肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行在鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白的協(xié)助下折疊形成α/β2m二聚體，通過(guò)TAP1相關(guān)蛋白的作用結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔道的內(nèi)側(cè)口，并與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合。第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日2-M鏈與鏈結(jié)合，鈣聯(lián)蛋白脫離TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide鈣網(wǎng)蛋白,TAP1&2與MHC形成復(fù)合體胞質(zhì)中的抗原肽被裝入MHC分子MHCI分子的成熟與荷肽鈣聯(lián)蛋白與I類(lèi)分子鏈結(jié)合第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日4.內(nèi)源性抗原肽的遞呈結(jié)合了肽的I類(lèi)分子在高爾基體中與TAP1相關(guān)蛋白解離，通過(guò)外吐空泡運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別。第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日FateofMHCclassISenttolysosomesfordegradation第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原）胞質(zhì)↓被蛋白酶體酶解抗原肽（含8-13個(gè)AA）↓經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I類(lèi)分子復(fù)合物↓轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面遞呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別

第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日（三）溶酶體途徑（MHC-II類(lèi)分子途徑）外源性抗原被APC攝取、加工、處理為抗原肽，與MHC-II類(lèi)分子形成抗原肽/MHC-II類(lèi)分子復(fù)合物，表達(dá)于APC表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程，稱(chēng)為溶酶體途徑。其具體過(guò)程如下：

第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日MHCⅡ類(lèi)途徑。分為抗原的攝取、加工、MHCⅡ類(lèi)分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)、MHCⅡ類(lèi)分子荷肽、遞呈幾個(gè)階段。第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日1.外源性抗原的攝取通過(guò)胞吞作用，外源性抗原由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成內(nèi)體。內(nèi)體：胞吞的抗原被質(zhì)膜包圍形成的空泡，是外源性抗原加工的場(chǎng)所。內(nèi)體成熟后與溶酶體融合。第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日YYPinocytosisPhagocytosis膜Ig受體介導(dǎo)攝取Y外源抗原的攝取Complementreceptormediatedphagocytosis補(bǔ)體受體介導(dǎo)的吞噬作用YFcreceptormediatedphagocytosisFc受體介導(dǎo)的吞噬作用攝取作用介導(dǎo)外源抗源進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)形成內(nèi)體，以便加工吞噬作用胞飲作用第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日1005075250%ofmax.Tcellresponse10-110-210-3Antigengml-1Receptor-mediatedantigenuptakeNon-receptor-mediateduptakeReceptor-mediateduptakeenhancestheefficiencyoftheTcellresponse第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日2.外源性抗原的加工外源性抗原在內(nèi)體的酸性環(huán)境和蛋白酶的作用下被降解成適于與MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合的肽。第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日Proteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH組織蛋白酶第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日ActivationofCathepsinBatlowpHAthigherpHcathepsinBexistsinapro-enzymeformAcidificationoftheendosomealterstheconformationoftheproenzymetoallowcleavageofthepro-regionLossofthepro-regionexposesthecatalyticsiteoftheproteaseHence:drugsthatalteracidificationoftheendosomesdisturbexogenousantigenprocessing第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日3.MHCⅡ類(lèi)分子的生物合成和轉(zhuǎn)運(yùn)在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，α/β二聚體與Ii鏈結(jié)合。Ii鏈：Ia-associatedinvariantchain,Ii鏈CLIP：Ii鏈中81-104位氨基酸殘基的特殊肽段結(jié)構(gòu)，能與所有MHCⅡ類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽以不同親和力結(jié)合，稱(chēng)為Ⅱ類(lèi)分子結(jié)合的不變肽鏈（classIIassociatedinvariantpeptide,CLIP)第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日Ii鏈的作用：幫助II類(lèi)分子折疊和裝配阻止II類(lèi)分子與ER中新合成的肽或內(nèi)源性抗原肽結(jié)合引導(dǎo)II類(lèi)分子進(jìn)入內(nèi)體第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulum-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHCclassIImaturationandinvariantchain成熟與不變鏈第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日InvariantchainstructureThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplex第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日ApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite.ThispeptideiscalledtheCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)InvariantchainCLIPpeptide

andbchainsofMHCclassIImoleculesCLIP第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日4.MHCⅡ類(lèi)分子荷肽荷肽：MHC分子與抗原肽結(jié)合的過(guò)程，在MⅡC和CⅡV中進(jìn)行。是富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的內(nèi)體。

第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日MHCⅡ類(lèi)分子荷肽過(guò)程：（1）蛋白水解酶降解Ii鏈，CLIP與II類(lèi)分子結(jié)合。（2）HLA-DM分子與HLAII-CLIP復(fù)合物結(jié)合。（3）CLIP脫離抗原結(jié)合槽，抗原結(jié)合槽處于開(kāi)放狀態(tài)。（4）具有合適錨定基的高親和力外源性抗原肽進(jìn)入抗原結(jié)合槽，HLA-DM解離。第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(inv)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日RemovalofCLIP?Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?Competitionbetweenlarg