自噬和炎癥性腸病的關(guān)系及其治療新成果,內(nèi)科論文

自噬和炎癥性腸病的關(guān)系及其治療新成果,內(nèi)科論文摘要：自噬是機(jī)體實(shí)現(xiàn)物質(zhì)再循環(huán)、維持細(xì)胞代謝平衡及內(nèi)穩(wěn)態(tài)的經(jīng)過(guò)。自噬介入細(xì)胞內(nèi)多種重要功能的調(diào)節(jié)，其作用機(jī)制復(fù)雜，牽涉多種信號(hào)通路和免疫反響的調(diào)節(jié)。炎癥性腸病〔IBD〕是一類腸道慢性炎癥性疾病，該病易反復(fù)，治療費(fèi)用高，當(dāng)前尚無(wú)徹底根治的方式方法，給社會(huì)和家庭造成了極大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前，藥物治療是IBD治療的主要手段，但I(xiàn)BD的藥物治療作用機(jī)制不清，部分藥物不良反響較大，很大程度地局限了IBD的治療。隨著自噬研究的深切進(jìn)入，發(fā)現(xiàn)IBD的發(fā)生與自噬關(guān)系密切。研究表示清楚，自噬調(diào)節(jié)異常增加了IBD患者的臨床易感性，另一方面，部分IBD的治療藥物介入了自噬調(diào)節(jié)，提示IBD藥物療效的發(fā)揮可能通過(guò)自噬調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)，調(diào)節(jié)自噬有望成為IBD治療的新靶點(diǎn)。為此本文就近年來(lái)IBD與自噬的關(guān)系及自噬相關(guān)的IBD藥物治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：自噬;炎癥性腸病;藥物療法;研究進(jìn)展;Abstract：Autophagyisaprogressinwhichthebodyrecyclesthematerials,maintainsthebalanceofcellmetabolismandhomeostasis.Autophagyisinvolvedintheregulationofmanyimportantfunctionsincells,anditsmechanismiscomplex,involvingintheregulationofmanysignalingpathwaysandimmuneresponses.Inflammatoryboweldisease(IBD)isakindofchronicintestinalinflammatorydisease,whichiseasytorecurwithhightreatmentcost,atpresent,thereisnoradicalcuremethod,whichcausesgreateconomicburdentothesocietyandfamilies.Atpresent,thedrugtherapyisthemainmeansofIBDtherapy,butthemechanismofIBDdrugtherapyisunclear,andthesideeffectsofsomedrugsarelarge,whichgreatlylimitthetreatmentofIBD.Withthedeepeningofautophagyresearch,itisfoundthattheoccurrenceofIBDiscloselyrelatedtoautophagy.ThestudieshaveshownthatabnormalautophagyregulationincreasestheclinicalsusceptibilityofIBDpatients.Ontheotherhand,someIBDdrugsareinvolvedinautophagyregulation.AllofthesesuggestthattheefficacyofIBDdrugsmayrelatetoautophagyregulation,andtheregulationofautophagyisexpectedtobeanewtargetforIBDtreatment.ThereforethispaperreviewstherelationshipbetweenIBDandautophagyaswellasthenewprogressinautophagyrelatedIBDdrugtherapy.Keyword：autophagy;inflammatoryboweldisease;drugtherapy;researchprogress;炎癥性腸病〔inflammatoryboweldisease，IBD〕是一類緩解與復(fù)發(fā)交替的腸道慢性炎癥性疾病，它主要包括克羅恩氏病〔CrohnsDisease，CD〕、潰瘍性結(jié)腸炎〔Ulcerativecolitis，UC〕及未定型的IBD。該病易反復(fù)，治療花費(fèi)大，且當(dāng)前尚無(wú)徹底根治的方式方法，給社會(huì)和家庭造成了極大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有的治療IBD的藥物包括：糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸制劑、巰嘌呤類、免疫抑制劑和生物制劑幾類。隨著美國(guó)克羅恩與結(jié)腸炎基金會(huì)〔TheCrohnsandColitisFoundationofAmerica,CCFA〕優(yōu)化藥物治療方案的提出，分層、個(gè)體化治療IBD的觀念愈加深切進(jìn)入人心[1]。為了改善現(xiàn)有藥物的效用、減少不良反響的發(fā)生及更有針對(duì)性的治療，就需要深切進(jìn)入了解這些藥物在IBD治療中的詳細(xì)作用機(jī)制。全基因組關(guān)聯(lián)分析〔Genome-wideassociationstudies,GWAS〕研究表示清楚，多個(gè)CD的易感基因位點(diǎn)與自噬缺陷存在相關(guān)性[2]，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)治療IBD的部分藥物也作用于自噬，提示IBD藥物療效的發(fā)揮可能通過(guò)自噬調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)。因而，本文對(duì)自噬與IBD之間的關(guān)系研究進(jìn)行闡述，并對(duì)自噬相關(guān)的IBD藥物治療新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為IBD的治療研究提供新思路。1、自噬自噬是一種機(jī)體降解太多蛋白質(zhì)及損壞、衰老的細(xì)胞器，以此實(shí)現(xiàn)機(jī)體物質(zhì)的再循環(huán)、維持細(xì)胞代謝平衡及內(nèi)穩(wěn)態(tài)的經(jīng)過(guò)。自噬介入細(xì)胞內(nèi)多種重要功能的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、存活、衰老以及免疫反響，因而，自噬調(diào)節(jié)異常與多種疾病相關(guān)。自噬包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種類型，華而不實(shí)以巨自噬研究較多，本文的自噬即指巨自噬。激活自噬的因素有很多，包括饑餓、低氧、感染和應(yīng)激等。與自噬相關(guān)的主要信號(hào)通路為：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1〔Mammaliantargetofrapamycin，mTORC1〕、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-2〔Bcelllymphoma/leukemiagene2，Bcl-2〕和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase，AMPK)，華而不實(shí)mTORC1在抑制自噬中發(fā)揮著重要作用，磷脂酰肌醇3激酶〔Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K〕、蛋白激酶B〔ProteinkinaseB，Akt〕以及迅速加速纖維肉瘤蛋白〔rapidlyacceleratedfibrosarcoma，RAF〕/絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶〔mitogenactivatedextracellularsignalregulatedkinase，MEK〕/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶〔extracellularsignalregulatedkinase，ERK〕等信號(hào)通路能通過(guò)對(duì)mTORC1的激活而發(fā)揮抑制自噬的作用[3]。Bcl-2與Beclin1結(jié)合構(gòu)成的蛋白復(fù)合體能夠抗凋亡、抑制自噬[4]。而在應(yīng)激條件下，c-Jun氨基末端蛋白激酶-1〔c-JunN-terminalkinase，JNK-1〕介導(dǎo)Bcl-2發(fā)生磷酸化，誘發(fā)Beclin1-Bcl-2復(fù)合體解離進(jìn)而激活自噬[4]。因而，Bcl-2磷酸化在機(jī)體自噬和凋亡中起著開(kāi)關(guān)的作用，以此來(lái)防止外界長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)激刺激給鄰近細(xì)胞帶來(lái)的損傷[4]。相反地，細(xì)胞內(nèi)增加的ATP能激活A(yù)MPK，而AMPK能抑制mTOR的活動(dòng)進(jìn)而激活自噬[5]。2、自噬與IBD的發(fā)生自噬在免疫調(diào)節(jié)中起著多種作用，自噬異經(jīng)常與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，這些疾病包括神經(jīng)退行性疾病、肥胖與糖尿病、慢性炎癥性疾病、癌癥、感染和衰老等[6]。自噬在IBD的發(fā)病機(jī)制中也同樣發(fā)揮著多重作用，深切進(jìn)入地理解這些發(fā)病機(jī)理將有助于IBD的優(yōu)化治療[7]。當(dāng)前，IBD的病因牽涉環(huán)境、遺傳、免疫及腸道菌群等多個(gè)方面，因而，本文將從IBD的病因入手闡述自噬與IBD的關(guān)系。2.1、自噬基因多態(tài)性與IBD過(guò)去十多年的基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了自噬相關(guān)基因和CD的發(fā)生之間存在生物信息學(xué)聯(lián)絡(luò)，如核苷酸寡聚化構(gòu)造域-2〔Nucleotide-bindingoligomerizationdomain2，NOD2〕、自噬相關(guān)基因16L1〔autophagyrelated16like1，Atg16L〕、免疫相關(guān)p47鳥(niǎo)嘌呤三磷酸酶〔immunityrelatedp47guanosinetriphosphatase，IRGM〕等。華而不實(shí)NOD2屬NOD樣受體〔NOD-likereceptors，NLRs〕蛋白家族，其功能類似為胞內(nèi)細(xì)菌傳感器，在腸道上皮細(xì)胞中介入細(xì)菌胞壁肽聚糖誘發(fā)自噬的經(jīng)過(guò)[8]。NOD2有三個(gè)變異體，包括兩個(gè)錯(cuò)義突變和一個(gè)移碼突變，這三個(gè)主要變體都與CD的發(fā)病機(jī)制明顯相關(guān)[9]。T300A是Atg16L基因的一個(gè)變異體，它在自噬體構(gòu)成中起著重要作用，同時(shí)也被以為是CD的危險(xiǎn)因素[10]。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究顯示IRGM的變體與CD相關(guān)，IRGM的基因多態(tài)性增加了CD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。大量研究顯示這些基因的變異體可能在有害物質(zhì)的去除功能障礙方面與CD的發(fā)生之間存在聯(lián)絡(luò)，包括抗原呈遞障礙、前炎癥因子的過(guò)量表示出等都可能與CD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。除此之外，白細(xì)胞介素-23受體〔interleukin-23receptor，IL-23R)、X連鎖凋亡抑制因子〔X-linkedinhibitorofApoptosis，XIAP〕、富亮氨酸重復(fù)激酶-2〔leucine-richrepeatkinase2，LRRK2〕、Unc-51自噬激活激酶1〔Unc-51likeautophagyactivatingkinase-1，ULK1〕、維生素D受體〔VitaminDreceptor，VDR〕、肌維管束相關(guān)蛋白3〔Myotubularinrelatedprotein3，MTMR3〕都是與IBD相關(guān)的自噬基因變體、蛋白[2]。2.2、自噬異常與免疫異常正如前面所討論的，基于基因組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)自噬基因的多態(tài)性與IBD的相關(guān)，在這部分基因中有的基因能夠互相作用且具有免疫相關(guān)性，這就提示我們，自噬與免疫反響的各個(gè)階段可能存在著一定聯(lián)絡(luò)。病原微生物誘導(dǎo)自噬的發(fā)生可能是始于NOD2和Toll樣受體〔Toll-likereceptors,TLRs〕的激活[12]。NOD2能夠募集自噬蛋白Atg16L1到細(xì)菌進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)膜的位點(diǎn)，促進(jìn)胞內(nèi)病原菌的自噬去除[13,14]。TLRs是Ⅰ型跨膜蛋白質(zhì)，屬于形式辨別受體中的一類，TLRs介入誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，并且將自噬與固有免疫聯(lián)絡(luò)在了一起[15]。當(dāng)前，自噬相關(guān)基因IRGM在IBD中的作用還不清楚，但是它可能影響了多種免疫反響經(jīng)過(guò)，包括胸腺選擇〔thymicselection〕、T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持、腸道入侵細(xì)菌的直接去除或調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡與腸道組織炎癥[11]。IBD的發(fā)生與抗原呈遞缺陷之間存在明顯關(guān)系。對(duì)攜帶NOD2或Atg16L1變異體的CD患者進(jìn)行研究，這類患者的樹(shù)突狀細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子〔majorhistocompatibilitycomplexesclassⅡ,MHCⅡ)抗原呈遞缺陷[13]。異常的自噬干擾了抗原呈遞經(jīng)過(guò)，在體外小鼠實(shí)驗(yàn)中，Atg7缺陷的小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞不能夠刺激CD4+T細(xì)胞的激活[16]。這些研究表示清楚，自噬功能缺陷影響了抗原呈遞、T細(xì)胞的激活等適應(yīng)性免疫反響的不同階段。2.3、自噬異常與腸道菌群失調(diào)近年來(lái)研究表示清楚，腸道菌群失調(diào)與IBD的發(fā)生有關(guān)，華而不實(shí)黏附侵襲性大腸桿菌(Adherent-invasiveEscherichiacoli，AIEC)為最受關(guān)注的IBD致病菌之一，它常定植于CD患者的回腸黏膜及損傷部位[17]。那么在IBD患者的病變組織中致病菌過(guò)度生長(zhǎng)，這一現(xiàn)象能否與自噬異常引起胞內(nèi)細(xì)菌去除障礙相關(guān)呢？有研究證實(shí)了這一點(diǎn)，研究者發(fā)現(xiàn)與Atg16L1基因位點(diǎn)無(wú)變異的對(duì)照組相比，Atg16L1基因位點(diǎn)出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)變異體的CD患者末段回腸的病變組織中三種致病微生物群更為豐富，它們分別是大腸桿菌屬、類桿菌屬和梭菌屬[18]。在NOD2變異體的CD患者樹(shù)突狀細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)類似的AIEC自噬去除障礙[13]。與Atg16L1和NOD2基因位點(diǎn)類似，IRGM表示出的下降也會(huì)導(dǎo)致自噬抑制，進(jìn)而引起AIEC細(xì)菌不受控制的復(fù)制增殖；另外，在CD患者的腸粘膜中，IRGM的過(guò)量表示出會(huì)干擾了自噬體的成熟，同樣有助于胞內(nèi)細(xì)菌的定植增殖[19]。3、IBD治療藥物的作用機(jī)制與自噬的關(guān)系當(dāng)前常用于IBD的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素類、氨基水楊酸制劑類、巰嘌呤類、免疫抑制劑類及生物制劑五類，這些藥物治療IBD的詳細(xì)作用機(jī)制仍不完全清楚。固然IBD治療藥物與自噬調(diào)節(jié)的關(guān)系在IBD患者中的研究較少，但近年來(lái)一些文獻(xiàn)對(duì)這些藥物在其他疾病和不同的細(xì)胞類型中的作用作了研究，發(fā)現(xiàn)部分IBD治療藥物與自噬調(diào)節(jié)存在直接或間接的關(guān)聯(lián)，這些藥物的作用機(jī)制牽涉mTORC1、NFB、Akt、ERK等信號(hào)通路和免疫反響的不同階段[20]。糖皮質(zhì)激素治療IBD的同時(shí)也用于淋巴惡性腫瘤的治療，研究表示清楚激素能誘導(dǎo)未成熟的T淋巴細(xì)胞自噬，這種自噬出現(xiàn)與mTORC1的抑制有關(guān)[21]。另外，在老鼠惡性腫瘤模型中柳氮磺胺吡啶減少了自噬的發(fā)生，這可能是由于柳氮磺胺吡啶對(duì)NFB通路的抑制作用進(jìn)而影響了自噬經(jīng)過(guò)[22,23]。HanHY等人研究[24]發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗狀癌細(xì)胞株研究中，柳氮磺胺吡啶能通過(guò)對(duì)Akt通路的抑制和ERK通路的激活誘導(dǎo)了自噬性細(xì)胞死亡。有研究表示清楚，在老鼠的巨自噬經(jīng)過(guò)中，TNF-能增加線粒體自噬，而線粒體自噬則進(jìn)一步激活巨自噬，最終導(dǎo)致線粒體蛋白降解，并在巨自噬細(xì)胞外表通過(guò)MHCⅠ呈遞給T細(xì)胞[25]。這些關(guān)于IBD藥物的研究固然不能證明自噬與IBD的治療之間存在直接關(guān)系，但從中我們能發(fā)現(xiàn)IBD藥物功能的發(fā)揮似乎與自噬調(diào)節(jié)存在一定的聯(lián)絡(luò)。4、自噬相關(guān)的IBD藥物治療進(jìn)展近年來(lái)，多項(xiàng)研究顯示自噬調(diào)節(jié)缺陷會(huì)增加IBD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提示恢復(fù)/加強(qiáng)自噬調(diào)節(jié)可能成為新的藥物治療靶點(diǎn)而使IBD患者受益。mTOR信號(hào)通路是自噬激活反響中的關(guān)鍵步驟，因而抑制mTOR激活可能作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。研究顯示，兩種mTOR抑制劑〔雷帕霉素、依維莫司〕在治療難治性CD患者中表現(xiàn)出一定療效[26]。近期研究發(fā)現(xiàn)，TNBS誘導(dǎo)的腸炎小鼠在分別使用雷帕霉素、海藻糖和甜菜苷干涉后，檢測(cè)到三者均阻止了TNBS誘導(dǎo)的自噬流消減、減少了前炎癥因子的表示出，進(jìn)而小鼠腸道炎癥減輕、腸炎異常感覺(jué)和狀態(tài)得到改善[27]。華而不實(shí)雷帕霉素和海藻糖，均屬于mTOR依靠型自噬激活劑，甜菜苷則為一種天然的生物抗氧化劑，它能起到減輕氧化應(yīng)激、調(diào)劑自噬的作用[27]。自噬也能夠被天然的產(chǎn)物或化合物調(diào)控，最近研究表示清楚褪黑素能通過(guò)ROS-MST1信號(hào)通路調(diào)節(jié)自噬，并能減輕DSS造模小鼠的腸道炎癥，延長(zhǎng)其生存期[28,29]。維生素D屬于天然化合物，它能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Atg16L1和NOD2的表示出來(lái)調(diào)控自噬反響，腸道的維生素D受體減少將引起潘氏細(xì)胞功能異常、病原菌去除缺陷和腸道菌群失衡[30]。這些研究顯示適當(dāng)?shù)难a(bǔ)給維生素D可能有益于IBD患者的治療。生物制劑常用于難治性或激素依靠的CD患者的治療，抗TNF-治療CD的主要機(jī)制是誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ATG16L1T300A基因變體的IBD患者與阿達(dá)木單抗治療之間存在相關(guān)性，即該類患者更需要阿達(dá)木單抗的治療，這項(xiàng)研究提示將IBD患者的基因組成分型或許將有助于內(nèi)科醫(yī)生對(duì)個(gè)體化治療方案的優(yōu)化[31]。髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1〔Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1,TREM-1〕屬于免疫球蛋白超家族成員，在炎癥類疾病中TREM-1能激活炎癥信號(hào)通路，引起多種炎癥介質(zhì)的分泌，擴(kuò)大炎癥反響。研究發(fā)現(xiàn)，TREM-1抑制劑通過(guò)恢復(fù)受損的自噬活動(dòng)，進(jìn)而減輕了小鼠腸炎的嚴(yán)重程度，有望成為治療IBD的新靶點(diǎn)[32]。綜上所述，自噬是機(jī)體維持細(xì)胞代謝平衡和內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要經(jīng)過(guò)，它介入體內(nèi)多種信號(hào)通路的調(diào)控及功能的發(fā)揮。自噬調(diào)節(jié)異?？赡軐?dǎo)致包括IBD在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生。近年來(lái)，IBD的發(fā)病率逐年上升，藥物治療雖是誘導(dǎo)IBD緩解的主要手段，但I(xiàn)BD的藥物治療療效有限，部分難治病例仍然不能通過(guò)藥物得到有效控制，IBD的治療研究任重而道遠(yuǎn)。當(dāng)前，深切進(jìn)入研究IBD的發(fā)病機(jī)制、探尋新的治療靶點(diǎn)是IBD研究的重要方向。自噬與IBD的發(fā)生關(guān)系密切，通過(guò)調(diào)節(jié)自噬能使腸道炎癥得到改善，自噬調(diào)節(jié)可能成為IBD治療的新靶點(diǎn)。自噬與IBD的詳細(xì)作用機(jī)制以及藥物療效的發(fā)揮與自噬的聯(lián)絡(luò)需要將來(lái)進(jìn)一步深切進(jìn)入研究。以下為參考文獻(xiàn)[1]DENSONLA,LONGMD,MCGOVERNDP,etal.ChallengesinIBDresearch:updateonprogressandprioritizationoftheCCFAsresearchagenda[J].InflammBowelDis,2020,19(4):677-682.[2]IIDAT,ONODERAK,NAKASEH.Roleofautophagyinthepathogenesisofinflammatoryboweldisease[J].WorldJGastroenterol,2021,23(11):1944-1953.[3]RASHIDHO,YADAVRK,KIMHR,etal.ERstress:Autophagyinduction,inhibitionandselection[J].Autophagy,2021,11(11):1956-1977.[4]DECUYPEREJP,PARYSJB,BULTYNCKG.Regulationoftheautophagicbcl-2/beclin1interaction[J].Cells,2020,1(3):284-312.[5]HIN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