生長分化因子15在急性心肌梗死方面的研究成果,急診醫(yī)學(xué)論文

生長分化因子15在急性心肌梗死方面的研究成果,急診醫(yī)學(xué)論文在我們國家，心血管疾病已成為威脅人民健康的頭號殺手，怎樣降低心血管疾病的死亡率越來越遭到人們的關(guān)注。而心血管疾病中最為嚴(yán)重的、死亡率最高的就是急性心肌梗死〔acutemyocardialinfarction,AMI〕,即便當(dāng)前的醫(yī)療水平不斷的提高，該病的病死率仍居高不下，而且發(fā)病年齡趨向低齡化。故深切進(jìn)入研究影響AMI最近預(yù)后的危險(xiǎn)因素已成為人們?nèi)找骊P(guān)注的焦點(diǎn)。已有研究表示清楚導(dǎo)致AMI死亡的直接原因主要是惡性室性心律失?！彩宜?室顫〕和泵衰竭，多見于梗死面積大的患者，故對心肌梗死面積估測方式方法的研究也是極其重要的。生長分化因子15〔growthdifferentiationfactor-15,GDF-15〕屬于轉(zhuǎn)化生長因子-超家族的重要成員之一[1].2002年，Brown[2]等的研究結(jié)果提示GDF-15的血漿水平與女性的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，由此開場出現(xiàn)一系列GDF-15與心血管疾病之間的聯(lián)絡(luò)的研究。本文對GDF-15與AMI及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性的研究進(jìn)展作如下綜述。1GDF-15的概述1997年BootcovMR第一次提出了一種新的轉(zhuǎn)化生長因子-〔TGF-超家族成員〕,當(dāng)時(shí)命名為巨噬細(xì)胞抑制因子〔MIC-1〕[3].GDF-15是一個(gè)具備典型的轉(zhuǎn)化生長因子-超家族的構(gòu)造特征[4]的分泌蛋白，與其他的TGF-B超家族成員相比，成熟GDF-l5的分泌不需要前肽[5]且在血漿和血清中的含量不受包括白蛋白、膽紅素或者是血紅蛋白的影響且愈加穩(wěn)定，使其方便用于臨床檢測。在正常的生理?xiàng)l件下，GDF-15在器官及組織中存在明顯的表示出特異性。比方前列腺和胎盤組織中其表示出很高，而在其他的大部分組織器官〔包括心臟〕中表示出很低甚至是基本不表示出[6],而在一些應(yīng)激條件或者或者病理情況下，GDF-15表示出量上升顯著如手術(shù)缺血缺氧等引起的心肌、肝、腎、肺等損傷[7],留神臟處于某種病理的狀態(tài)，比方心臟的后負(fù)荷的升高，或者心肌的缺血/再灌注損傷，心力衰竭，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等多種情況下，GDF-l5在心肌細(xì)胞迅速誘導(dǎo)大量表示出。而反應(yīng)抑制心肌的損傷是由排出到細(xì)胞外的成熟的GDF-l5蛋白，連接到心肌細(xì)胞外表GDF-家族受體，經(jīng)過下游信號通路的激活來實(shí)現(xiàn)的[8].在循環(huán)系統(tǒng)疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，GDF-15對粥樣斑塊起到了一定的促凋亡作用。其研究還能夠看出，GDF-15介入了低密度脂蛋白〔LDL〕誘發(fā)的巨噬細(xì)胞凋亡[9].其后在敲除大鼠LDL受體的試驗(yàn)中，CC類趨化因子受體2〔C-Cmotifchemokinereceptor-2,CCR2〕因GDF-15遭到抑制，進(jìn)而使其介導(dǎo)的趨化作用削弱，最終增加了粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[10],同樣的在大規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，GDF-15通過3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B〔PI3K/Akt〕通路發(fā)揮抗凋亡的作用，起到了保衛(wèi)細(xì)胞和促進(jìn)生長的作用，尤其在心肌梗死發(fā)生時(shí)，對尚未壞死心肌的拯救、防止并延緩巨噬細(xì)胞在梗死區(qū)的浸潤，進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)心肌梗死區(qū)域的修復(fù)。2GDF-15在急性急性心肌梗死方面的研究進(jìn)展2.1GDF-15與急性心肌梗死病因的相關(guān)性：急性心肌梗死在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上高發(fā)，由于某些原因?qū)е鹿跔顒?dòng)脈粥樣斑塊破裂而引起血小板在破裂的斑塊外表聚集，導(dǎo)致血液凝塊〔血栓〕的構(gòu)成，使冠狀動(dòng)脈管腔猝然的梗阻，致使心肌缺血壞死，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化〔AS〕為其病理基礎(chǔ)，在AS的產(chǎn)生和進(jìn)展中，炎癥起著舉足輕重的作用。其構(gòu)成機(jī)制當(dāng)前尚未完全清楚。有不少的學(xué)講，其損傷應(yīng)答和炎癥學(xué)講被當(dāng)下大部分學(xué)者所成認(rèn)：該學(xué)講以為，巨噬細(xì)胞經(jīng)過產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，如產(chǎn)生白介素-1，巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子-而使動(dòng)脈粥樣硬化病變構(gòu)成。而這些因子可誘導(dǎo)GDF-15快速表示出，GDF-15作為自分泌調(diào)控因子，通過利用TGF-受體Ⅱ〔TGF-RⅡ〕的抑制作用，進(jìn)而使受CC類趨化因子受體2〔CCR2〕介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的趨化作用減弱，進(jìn)而使冠狀動(dòng)脈的炎癥反響減弱[11],使動(dòng)脈粥樣硬化的經(jīng)過變緩。在LDL受體敲除動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，其巨噬細(xì)胞在GDF-15表示出缺陷的小鼠的冠脈粥樣斑塊中蓄積增加，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，從另一方面提示了GDF-15可能通過減少巨噬細(xì)胞蓄積，進(jìn)而發(fā)揮抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用。顏毅等[12]在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與其擴(kuò)張的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平隨著其不同的病理階段而表示出水平也不盡一樣，研究表示清楚GDF-15是抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要的保衛(wèi)要素。JohenH[13]等對高脂飲食的模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15血清學(xué)水平隨著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積的縮小而出現(xiàn)大量表示出的現(xiàn)象，提示GDF-15介入動(dòng)脈粥樣硬化保衛(wèi)作用。Brown等[3]通過在一個(gè)長達(dá)4年之久的病例對照試驗(yàn)研究〔共計(jì)27628名排除了相關(guān)的干擾因素的女性〕中發(fā)現(xiàn)GDF-l5在出現(xiàn)MACE〔MajorAdverseCardiacEvent,包括心力衰竭、心血管死亡、再發(fā)心絞痛或再發(fā)心肌梗死〕的婦女中的濃度顯著大于對照組，表示清楚其能夠成為一個(gè)獨(dú)立于其他檢測婦女動(dòng)脈粥樣硬化等心血管事件的危險(xiǎn)因素。進(jìn)而提出GDF-15為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的新生標(biāo)記物。2.2GDF-15與急性心肌梗死診斷的相關(guān)性：約半數(shù)以上的急性心肌梗死患者在發(fā)病時(shí)最常見的異常感覺和狀態(tài)是胸痛，對于臨床醫(yī)生來講，用何種方式方法才能迅速且準(zhǔn)確的診斷胸痛患者是至關(guān)重要的。除了患者的既往病史和入院后的相關(guān)體格檢查外，其典型的心電圖表現(xiàn)及相關(guān)血生化檢查結(jié)果〔如心肌壞死標(biāo)志物：肌鈣蛋白等〕是臨床醫(yī)師診斷疾病的兩把利劍,當(dāng)出現(xiàn)反常指標(biāo)時(shí)，提示不良事件風(fēng)險(xiǎn)的升高[14,15].Schaub等[16]在GDF-15對急性胸痛患者早期診斷前瞻性探尋求索試驗(yàn)中，對646例胸痛的患者進(jìn)行分析及比擬。華而不實(shí)有115例患者最終確診為急性心肌梗死，占總體試驗(yàn)人數(shù)的18%,而被診斷為急性心肌梗死的患者中，其GDF-15的血清學(xué)表示出水平與不典型胸痛的患者存在這明顯的差異，且明顯高于非急性心梗的患者，該試驗(yàn)表示清楚：肌鈣蛋白T〔CardiactroponiaT,cTnT〕、B型腦鈉肽〔Brainnatri-ureticpeptide,BNP〕、GDF-15三者顯著獨(dú)立相關(guān)性，而且以為GDF-15在對于急性胸痛的患者診斷時(shí)，具有更好的準(zhǔn)確性，因而，有可能成為一個(gè)新的對胸痛患者的獨(dú)立預(yù)測因子，它將有助于AMI的早期診斷。Eggers等發(fā)現(xiàn)GDF-15對于急性胸痛患者的診斷中，提供了強(qiáng)大的預(yù)測信息，為胸痛患者的危險(xiǎn)分層提供了可靠的根據(jù)，除了當(dāng)前臨床廣泛應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)如心電圖，心肌損傷標(biāo)記物，對于今后胸痛患者的診斷，GDF-15有可能成為一種新的診斷及治療決策的工具。而CK-MB和肌鈣蛋白是當(dāng)下最廣為人知且最關(guān)鍵的診斷急性心肌梗死的生化標(biāo)志物。在鄭凌冰[17]的實(shí)驗(yàn)中指出，血清GDF-15水平與CK-MB、肌鈣蛋白T等當(dāng)前臨床上診斷急性心肌梗死重要血液指標(biāo)均具有相關(guān)性，預(yù)示GDF-15有可能成為一個(gè)新的心肌損傷相關(guān)生物標(biāo)志物。2.3GDF-15與急性心肌梗死治療的相關(guān)性：急性心肌梗死由于心肌持續(xù)的缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡及心肌的損傷，因而應(yīng)盡早開通梗死相關(guān)血管進(jìn)而使心肌的損傷水平降低，在臨床工作中，時(shí)間就是生命，時(shí)間就是心肌.然而經(jīng)過大量的臨床及動(dòng)物試驗(yàn)中我們得出了一個(gè)事以愿違的方式方法：再灌注后固然心肌的供血較梗死前有所改善，但同時(shí)又加重了單純心肌缺血所造成的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大、各種心律失常的出現(xiàn)、持續(xù)性心室收縮功能降低等表現(xiàn)。再灌注治療是急性心梗的首要治療措施，同樣也是減少心肌壞死面積的最佳方式方法。心肌通過合成生長因子進(jìn)而防治心肌缺血/再灌注損傷，這些適應(yīng)機(jī)制為缺血/再灌注損傷的防治的研究開拓了新的思路。Kempf等[18]對缺血/再灌注及心梗的小鼠模型中〔一個(gè)是冠脈持續(xù)性無灌注，另一個(gè)模擬臨床上心梗患者接受心肌再灌注治療〕,從試驗(yàn)結(jié)果中能夠看出對于持續(xù)無灌注的小鼠模型中，GDF-15在其心肌缺血的部位表示出迅速，提示GDF-15在梗死相關(guān)區(qū)通過高表示出，使心臟成纖維細(xì)胞增殖增加，進(jìn)而修復(fù)心肌的損傷，證明GDF-15可保衛(wèi)心肌免受缺血或再灌注損傷。2.4GDF-15與急性心肌梗死預(yù)后的相關(guān)性：在Kempf等研究中發(fā)現(xiàn)，GDF-15與急性心肌梗死患者的死亡率呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)性。而劉進(jìn)軍[19]的研究中發(fā)現(xiàn)AMI患者的GDF-15的水平較對照組明顯升高，GDF-15與BNP、cTnI水平呈正相關(guān)，且GDF-15提供的預(yù)后信息獨(dú)立于臨床變量和人口統(tǒng)計(jì)變量。對122例AMI患者進(jìn)行平均1年的隨訪中，約有1/3的患者出現(xiàn)心血管事件〔MACE〕,經(jīng)多因素分析指出GDF-15對于AMI患者最近MACE的預(yù)測能夠提供有效的信息，對于血清GDF-15水平升高的AMI患者，其死亡及再梗死的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。Wollert等[20]在對2081名未接受缺血心肌再灌注治療的研究以為，血清GDF-l5濃度在診斷為非ST段抬高急性冠脈綜合征的患者中，其濃度明顯增高〔1/3患者的GDF-151800ng/L,2/3患者的GDF-151200ng/L〕,且隨著GDF-15濃度的增高〔分別為1200ng/L,1200-1800ng/L,和1800ng/L〕患者1年病死率依次上升〔分別為1.5%,5.0%和14.1%〕,GDF-l5可單獨(dú)估測患者的再梗死的風(fēng)險(xiǎn)。Kempf等研究提示：ST抬高急性心肌梗死患者的血漿GDF-15濃度與其死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正比增高，對于ST段抬高急性心肌梗死患者，GDF-15可提供其預(yù)后信息，是一個(gè)除了臨床上常用的血生化檢測指標(biāo)外的一個(gè)新的生物標(biāo)志物。3心肌梗死面積與急性心肌梗死〔AMI〕嚴(yán)重程度的聯(lián)絡(luò)已有研究表示清楚導(dǎo)致AMI死亡的直接原因主要是惡性室性心律失?！彩宜?室顫〕和泵衰竭，多見于梗死面積大的患者。AMI梗死面積過大容易導(dǎo)致急性循環(huán)衰竭、電機(jī)械分離〔心臟有電沖動(dòng)但無同步的機(jī)械性舒縮運(yùn)動(dòng)〕、室顫，嚴(yán)重威脅生命。隨著梗死面積的增加，其死亡的風(fēng)險(xiǎn)性也隨之增加，當(dāng)梗死面積超過20%時(shí)即能夠發(fā)生泵衰竭；隨著梗死面積的繼續(xù)延展，其心源性休克及各種惡性心律失常的發(fā)生幾率也隨之增加。因而，臨床工作人員對于AMI的快速診斷及怎樣早期精準(zhǔn)的估測心肌梗死面積，對患者的治療及預(yù)后等各方面起到至關(guān)重要的作用。當(dāng)前，已經(jīng)存在多種方式方法用于心肌梗死面積的臨床評價(jià)，而每種檢測方式方法的特點(diǎn)也是不盡一樣的，因而心肌梗死面積的估計(jì)方式方法的研究也是很重要的。4GDF-15與心肌梗死面積相關(guān)性研究的討論當(dāng)前用于估測心肌梗死面積的方式方法包括心電圖估算法[21]、超聲心動(dòng)圖法、心肌酶法及放射性核素法，而上述4種方式方法中每種方式方法都有自個(gè)的優(yōu)勢，但也存在著各自的缺乏，例如：心電圖測量估測面積時(shí)，當(dāng)發(fā)生多支血管病變的心肌梗死時(shí)，心電圖QRS向量的相互之間的互相抵銷，使其對預(yù)測梗死面積的范圍預(yù)測有一定的影響。同樣還需提出，若患者存在心室肥厚、束支傳導(dǎo)阻滯等對QRS波群影響較大的疾病時(shí)，心電圖對心肌梗死面積的估測仍會(huì)出現(xiàn)較大的誤差。同樣的節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常還可于陳舊性心肌梗死等區(qū)域出現(xiàn)，并非急性心梗所特有，故心臟超聲估測梗死面積時(shí)，其往往過高估計(jì)了實(shí)際的梗死面積。因而，超聲心動(dòng)圖的單純應(yīng)用對心肌梗死面積的測定具有一定的價(jià)值，但不能作為估計(jì)心肌梗塞面積的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。由于急性心梗初期的患者不易挪動(dòng)，因而對心肌梗死面積計(jì)算相對精到準(zhǔn)確的放射性核素檢查也不合適作為其診斷的常規(guī)方式，且放射核素掃描的價(jià)格昂貴且對醫(yī)師的技術(shù)要求太高，某些基層醫(yī)院不具備條件，不宜于普查，進(jìn)而限制了其在心梗面積估測方面的應(yīng)用。當(dāng)下有一定數(shù)量的關(guān)于肌鈣蛋白I〔TNI〕,肌酸激酶〔CK〕,肌酸激酶同工酶〔CK-MB〕評價(jià)急性心肌梗死面積檢測的研究[22,23],研究表示清楚其異常的數(shù)值與梗死面積呈現(xiàn)一定的敏感性及特異性，成為當(dāng)前臨床最常用的估測梗死面積的方式方法。而GDF-15還能夠提供除了TNI、CK、CK-MB以外的預(yù)后信息，因而聯(lián)合檢測GDF-15、肌鈣蛋白I〔TNI〕,肌酸激酶〔CK〕,肌酸激酶同工酶〔CK-MB〕可能有助于對早期心?；颊吖Ｋ烂娣e的評估，進(jìn)而對多危險(xiǎn)因素患者的辨別、及應(yīng)用相對應(yīng)的治療措施具有