中國肝癌藥物治療、免疫單藥治療、免疫聯(lián)合治療及免疫療法+化療現(xiàn)狀

中國肝癌藥物治療、免疫單藥治療、免疫聯(lián)合治療及免疫療法+化療現(xiàn)狀

肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌（HCC）約占90%以上。肝癌的發(fā)病率逐年升高，已成為第6位常見的惡性腫瘤，且其惡性程度高，在腫瘤相關(guān)病死率中居第2位。

在中國，肝癌（HCC）每年發(fā)病46.6萬人，死亡42.2萬人，均位居全球第一。HCC發(fā)病隱匿、侵襲性高，多數(shù)患者在確診時已為中晚期，加上常合并有基礎(chǔ)性病變，若不經(jīng)治療患者整體平均生存期僅為3-6個月。

一、肝癌現(xiàn)有藥物治療

1、索拉非尼

索拉非尼是全球首個獲批上市的口服多靶點激酶抑制劑，由拜耳研發(fā)，2005年獲FDA批準上市，2006年獲得中國藥監(jiān)局批準進入中國市場，用于治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。

作用機制：通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。

由于受到競品沖擊，2016年開始，索拉非尼全球銷售額走“下坡路”，2018年實現(xiàn)全球銷售收入7.12億歐元，同比去年下滑14.63%。反觀國內(nèi)市場，索拉非尼在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的銷售額仍保持穩(wěn)定增長，被納入2017版國家醫(yī)保目錄后實現(xiàn)了進一步放量，2017-2018年樣本醫(yī)院分別實現(xiàn)銷售額1.95億和3.61億，同比分別增長7%和85%。

2、侖伐替尼

日本衛(wèi)材研發(fā)的多靶點酪氨酸酶抑制劑侖伐替尼，在一線治療不可切除肝細胞癌的III期全球臨床試驗(REFLECT研究，和索拉菲尼對照的非劣效試驗)中，首要終點OS分別為OS為13.6個月vs12.3個月。次要終點均顯著優(yōu)于索拉非尼組。中位PFS分別為7.4個月和3.7個月，中位TTP分別為8.9個月和3.7個月,ORR分別為24%和9%。

侖伐替尼于2018年8月獲FDA批準用于一線治療無法切除的肝細胞癌（HCC），2018年9月中國獲批上市。

3、一線化療方案

中國專家牽頭的國際多中心、III期EACH研究顯示，含奧沙利鉑方案FOLFOX4可改善患者生存獲益，F(xiàn)OLFOX4的中位OS優(yōu)于DOX，分別為6.47個月和4.9個月；中位PFS也優(yōu)于DOX，分別為2.97個月和1.80個月；疾病控制率優(yōu)于DOX，分別為53.26%和32.62%。

中國人群亞組分析顯示：相較于阿霉素，F(xiàn)OLFOX方案能夠顯著提升中環(huán)患者的OS,PFS,RR和DCR。

4、侖伐替尼

侖伐替尼在多種靶點的IC50均明顯低于索拉非尼說明侖伐替尼激酶抑制效果較索拉非尼強.

5、瑞戈非尼

拜耳生產(chǎn)的瑞戈非尼為口服多激酶抑制劑，瑞戈非尼可阻斷涉及腫瘤生長和進展過程中涉及血管生成、腫瘤形成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫的多種蛋白激酶，包括VEGFR1～3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR以及CSF1R。

6、卡博替尼

卡博替尼是一種cc--MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT的多靶點激酶抑制劑，F(xiàn)DA獲批甲狀腺髓樣癌、晚期腎細胞癌、晚期肝細胞癌。

CELESTIAL研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗卡博替尼組有更長的中位OS（10.2vs8.0個月）和中位PFS（5.2vs1.9個月），

卡博替尼組中高度不良事件的發(fā)生率約為安慰劑組的兩倍，但總體可控。2019年1月獲FDA批準，用于接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者的二線治療。

7、雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種單抗藥物，通過阻斷VEGFR及其下游相關(guān)通路達到促使腫瘤細胞凋亡的目的。

REACH-2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗，結(jié)果表明，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗使先前接受過索拉非尼治療的甲胎蛋白濃度(AFP)≥400ng/mL的肝癌患者的OS提高（8.1個月vs5.0個月）。

2019年5月獲FDA批準用于索拉非尼經(jīng)治后疾病進展且AFP≥400的肝癌患者二線治療。

目前獲批的一二線HCC靶向用藥數(shù)量仍然相對有限，且全部為多靶點品種。索拉非尼仍為目前肝癌靶向用藥領(lǐng)域占比最大的品種，但預計后續(xù)將被侖伐替尼超越。

二、免疫單藥治療

1、PD-1單抗單藥于肝癌二線治療（II期）

2017年5月24日，美國FDA授予納武利尤單抗優(yōu)先審批資格，9月23日，基于I／II期CheckMate040研究，F(xiàn)DA正式批準其二線治療肝細胞癌的適應證。

2018年11月美國FDA加速批準了帕博利珠單抗單抗用于治療曾接受索拉非尼治療的HCC患者。

2、CheckMate459

納武利尤單抗頭對頭對比索拉非尼一線治療晚期HCC患者的全球三期臨床研究，主要終點為OS，次要終點為客觀有效率（ORR）、無進展生存期（PFS）等。

O藥對比索拉菲尼中位OS分別為16.4月vs14.7月，p=0.0238，未達到其預先指定的主要終點；中位無進展生存期（PFS）相似，分別為3.7個月和3.8個月，納武利尤單抗治療組客觀應答率更高（15%vs7%）。亞洲患者、AFP≥200的患者以及HBV和HCV感染的患者更能從納武利尤單抗一線治療中獲益。

接受納武利尤單抗治療的患者呈現(xiàn)出明確的OS延長趨勢，并且隨著隨訪時間的延長，納武利尤單抗的生存優(yōu)勢逐漸增大，納武利尤單抗未出現(xiàn)新的安全性信號。

3、卡瑞麗珠單抗

由秦叔逵教授牽頭開展，是一項前瞻性、隨機、平行對照的全國多中心2期臨床研究，納入接受過索拉非尼和(或)奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療治療失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌患者。

三、免疫聯(lián)合治療

1、免疫療法+抗血管生成藥物

1）阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（GO30140Ib期)

抗血管生成治療可以改善腫瘤的微環(huán)境，增強PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的敏感性，繼而提高其療效。GO30140ArmA評估單臂Atezo+Bev的ORR和安全性；ArmF聯(lián)用對比Atezo單藥的PFS等有效性差異。

與單獨使用Atezo相比，Atezo+Bev主要終點PFS顯著改善，F(xiàn)組顯示出了聯(lián)合治療方案的臨床獲益。隨著隨訪時間延長，A組顯示出了atezo+bev方案的臨床獲益和持久反應，并且安全性可耐受。Atezo+Bev方案是不可切除的HCC的潛在的一線治療選擇。

2）阿特珠聯(lián)合貝伐（IMbrave150III期）

Atezolizumab聯(lián)合Bevacizumab在未經(jīng)系統(tǒng)治療過的、無法手術(shù)切除的肝細胞癌患者中相比索拉非尼顯著改善OS和PFS兩個主要研究終點，成功打破了肝細胞癌一線12年的沉寂。

3）帕博利珠單抗（K藥）聯(lián)合侖伐替尼（Keynote-524）

在2019年AACR大會上關(guān)于帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌的安全性和療效的研究（n=30），結(jié)果顯示聯(lián)合療法達到了60%的有效率和93.3%的疾病控制率，有望為不可切除或晚期HCC患者帶來療效更優(yōu)的一線治療選擇，K藥+侖伐替尼治療晚期肝癌已經(jīng)獲得FDA授予突破性療法認定。在2019ESMO1b期研究數(shù)據(jù)更新中(n=67），該組合的一線治療ORR達到44.8%，DCR為82.1%，中位DOR為18.7個月。

4）阿特珠單抗聯(lián)合卡博替尼

在一項全球、隨機、開放的Ⅲ期研究（COSMIC-312），旨在評估卡博替尼+阿特珠單抗vs索拉非尼用于晚期HCC一線治療的療效和安全性，目前正在進行中。

5）Avelumab聯(lián)合阿昔替尼

Avelumab是一種人源化的抗PD-L1IgG1單抗，在多腫瘤中顯示出一定的臨床療效；阿昔替尼是選擇性靶向VEGFR1/2/3的酪氨酸激酶抑制劑。

VEGFLiver100（NCT03289533）是一項ⅠB期研究，旨在評估Avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于初治HCC患者的安全性和療效。截至2018年11月，采用RECIST和mRECIST標準評價，分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者腫瘤縮小，ORR分別為13.6%與31.8%，OS數(shù)據(jù)仍未成熟。

6）卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼

在一項全球、隨機、開放的Ⅲ期研究（COSMIC-312），旨在評估卡博替尼+阿特珠單抗vs索拉非尼用于晚期HCC一線治療的療效和安全性，目前正在進行中。

2、免疫聯(lián)合療法

1）納武利尤單抗+伊匹木單抗

2019ASCO首次報道了PD-1抗體納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合CTLA-4抗體伊匹單抗（Ipilimumab）用于索拉非尼經(jīng)治晚期HCC的療效和安全性。

共148例索拉非尼經(jīng)治的患者參與隨機分組，截至2018年9月，在索拉非尼經(jīng)治HCC患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合方案取得了有臨床意義的療效，且安全性可耐受，ORR是納武利尤單抗單藥的2倍（分別為31%和14%）。A組患者的中位OS最優(yōu)，達到23個月，獲得FDA突破性療法認定。

新輔助療法：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗用于術(shù)前新輔助治療的結(jié)果，中期分析結(jié)果顯示29%的患者在6周后行肝切除獲得病理上的完全緩解。

3、免疫療法+化療

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的人源化抗PD-1抗體。

晚期肝細胞癌（HCC）和膽道癌（BTC）患者的治