近五年來藥物精準(zhǔn)治療的研究重點(diǎn)與進(jìn)展,藥學(xué)論文

近五年來藥物精準(zhǔn)治療的研究重點(diǎn)與進(jìn)展,藥學(xué)論文內(nèi)容摘要：藥物基因組學(xué)旨在研究藥物效應(yīng)〔藥物體內(nèi)經(jīng)過、安全性和有效性〕的個(gè)體差異與基因變異〔藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶點(diǎn)〕之間的關(guān)系。藥物精準(zhǔn)治療是以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合患者的其他個(gè)體情況施行量體裁衣式的藥物治療。本文總結(jié)了基于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體基因組學(xué)的藥物精準(zhǔn)治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展，提出應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的科學(xué)問題〔包括多基因和非遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)的影響、治療藥物監(jiān)測(cè)與藥物基因組學(xué)檢測(cè)的整合〕，同時(shí)提出臨床應(yīng)用中面臨的瓶頸問題及其相關(guān)對(duì)策。本文關(guān)鍵詞語：藥物代謝酶；轉(zhuǎn)運(yùn)體；精準(zhǔn)治療；藥物基因組學(xué)；組合藥物基因組學(xué)；表型轉(zhuǎn)換。藥物基因組學(xué)〔pharmacogenomics〕旨在研究藥物效應(yīng)〔藥物體內(nèi)經(jīng)過、安全性和有效性〕的個(gè)體差異與藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性之間的關(guān)系。藥物精準(zhǔn)治療〔personalizeddosing〕是以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)患者的個(gè)體情況施行量體裁衣式的藥物治療〔即特定患者合適用什么藥、精準(zhǔn)預(yù)估藥物效應(yīng)和給藥劑量、預(yù)測(cè)和預(yù)防藥物毒性〕。積極利用藥物代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)基因組學(xué)的知識(shí)，能夠增進(jìn)療效、減少藥品不良反響以及降低藥物治療費(fèi)用[1].近五年來基于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體基因組學(xué)的藥物精準(zhǔn)治療成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的熱門之一，本文總結(jié)了該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用進(jìn)展。1具有臨床指導(dǎo)意義的藥物基因組學(xué)標(biāo)志物。藥物基因組學(xué)從基礎(chǔ)到臨床、從理論到實(shí)踐、從群體到個(gè)體，已經(jīng)獲得了可喜的成果。已有很多文獻(xiàn)揭示藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、療效或藥品不良反響發(fā)生率之間的關(guān)系。2021年3月美國臨床藥物基因組學(xué)應(yīng)用委員會(huì)〔ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortium,CPIC〕更新了33個(gè)藥物的藥物基因組學(xué)應(yīng)用指南，華而不實(shí)牽涉藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)的有25個(gè)〔表1〕[2].美國食品藥物管理局〔FoodandDrugAdmini-stration,FDA〕于2020年1月發(fā)布了(臨床藥物基因組學(xué)指導(dǎo)原則：早期臨床研究的上市前評(píng)價(jià)和對(duì)藥品講明書的建議〕[3],對(duì)藥品講明書中藥物基因組學(xué)資料的描繪敘述有相關(guān)要求。藥物基因組學(xué)會(huì)出如今臨床藥理學(xué)項(xiàng)下。當(dāng)這種資料對(duì)安全有效用藥有重要影響，或遺傳變異會(huì)導(dǎo)致限制藥物使用、調(diào)整劑量、禁忌或警告時(shí)，應(yīng)該在藥品講明書中加框警告，適應(yīng)證、用法用量、禁忌、警告、注意事項(xiàng)或藥物互相作用中進(jìn)行相關(guān)概述。例如，在波立維？〔硫酸氯吡格雷片〕藥品講明書的加框警告部分可見描繪敘述慢代謝者中的療效降低。本品的療效依靠于細(xì)胞色素P450〔主要是CYP2C19〕介導(dǎo)的藥物代謝激活〔見警告和注意事項(xiàng)〕。采用氯吡格雷推薦劑量進(jìn)行治療的急性冠脈綜合征或經(jīng)皮冠脈參與的慢代謝者，顯示較CYP2C19功能正常患者的心血管事件發(fā)生率更高層次。當(dāng)前已有確定CYP2C19基因型患者的檢測(cè)方式方法，這些方式方法可用于幫助確定治療方案〔見臨床藥理學(xué)〕。在確定為CYP2C19慢代謝的患者中，應(yīng)考慮替代的治療或治療方案〔見用法用量〕.2021年FDA列出140種在藥品講明書中提及藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物的藥物，華而不實(shí)牽涉藥物代謝酶的有66種藥物，但還沒有收錄轉(zhuǎn)運(yùn)體生物標(biāo)志物[4].有人評(píng)價(jià)了FDA藥品講明書中藥物基因組學(xué)檢測(cè)的臨床證據(jù)強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)15.1%的講明書是有明確的臨床實(shí)用性證據(jù)，51.3%的講明書相關(guān)描繪敘述僅僅僅是推薦用于臨床決策參考[5].表2收錄了近5年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫薈萃分析證據(jù)支持或FDA藥品講明書建議的藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的藥物基因組學(xué)標(biāo)志物[3,6-16].2重點(diǎn)關(guān)注的科學(xué)問題。2.1多基因因素。藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼介入多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。單因素的考察可能不能很好地解釋藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體間差異。例如，傳統(tǒng)以為CYP2C9基因型是氟伐他汀血漿水平個(gè)體差異的主要決定因素,作者發(fā)現(xiàn)CYP2C9*3〔1075AC〕對(duì)氟伐他汀藥時(shí)曲線下面積〔AUC〕的影響在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有極顯著性〔P0.01〕，CA型攜帶者的AUC比AA型攜帶者平均高出46.2%;而且發(fā)現(xiàn)ABCB1C3435T顯著影響了氟伐他汀的血漿峰濃度〔Cmax〕。T突變基因〔TT+CT〕攜帶者中的Cmax比野生型純合子〔CC〕平均高出39.9%〔P0.05〕[17].也需要考慮多種轉(zhuǎn)運(yùn)體的共同影響，例如研究發(fā)現(xiàn)ABCB1和ABCG2基因多態(tài)性對(duì)瑞舒伐他汀藥動(dòng)學(xué)有顯著影響。ABCB11236TT純合子突變型個(gè)體中Cmax和AUC顯著高于1236CT雜合子突變型個(gè)體。ABCG2421AA純合子突變體比野生型421CC個(gè)體有更高層次的Cmax和AUC[18].另外，需要綜合考慮藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)與藥效學(xué)靶點(diǎn)多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)的聯(lián)合影響。例如，美托洛爾主要經(jīng)CYP2D6代謝，美托洛爾在CYP2D6慢代謝者體內(nèi)的血藥濃度較高，假設(shè)患者的1-受體敏感性強(qiáng)或受體數(shù)量較多，則伴隨高的療效。假設(shè)受體敏感性差或受體數(shù)量少，則療效高但同時(shí)不良反響大。在應(yīng)用同一個(gè)劑量后理論可產(chǎn)生9種不同的藥物反響。代謝酶和受體均為野生型純合子的個(gè)體將產(chǎn)生較高的療效和最小的毒性；相反，兩者均為純合子突變基因型的個(gè)體則效應(yīng)最低、毒性最大。組合藥物基因組學(xué)〔combinatorialpharmacogenomics〕已開場(chǎng)用于指導(dǎo)藥物精準(zhǔn)治療。例如，與單基因測(cè)試相比，集合CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、5-羥色胺轉(zhuǎn)移蛋白基因〔SLC6A4〕和5-羥色胺2A受體〔HTR2A〕的組合藥物基因組學(xué)已被證實(shí)能夠?yàn)橐钟舭Y治療提供更佳的臨床有效性和成本效益[19].周宏灝院士團(tuán)隊(duì)以高血壓病的藥物治療為切入點(diǎn)，創(chuàng)新性研發(fā)了國內(nèi)第一張基因芯片。利用該基因芯片檢測(cè)6個(gè)基因多態(tài)性〔CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2D6*10、1-受體Gly389Arg和血管緊張素Ⅱ1型受體A1166C〕,來進(jìn)行高血壓病的藥物精準(zhǔn)治療。2.2非遺傳因素。患者具有復(fù)雜性，具體表現(xiàn)出在生理、病理、醫(yī)學(xué)因素〔多種疾病、疾病類型、多重用藥、遺傳因素、藥品不良反響史、用藥史〕、用藥依從性、藥品可及性、經(jīng)濟(jì)條件、健康素養(yǎng)和文化。一般以為，遺傳因素也只能解釋60%左右的個(gè)體間變異，因而，廣義的藥物精準(zhǔn)治療必須考慮到非遺傳因素的影響，不能只局限于藥物基因組學(xué)檢測(cè)，而是應(yīng)該以患者為中心、團(tuán)隊(duì)協(xié)作的綜合干涉，才能制定出合適于個(gè)體的精準(zhǔn)方案。Kim等[20]評(píng)價(jià)了2188名經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈參與治療〔PCI〕術(shù)后接受氯吡格雷治療患者的CYP2C19基因型對(duì)臨床結(jié)果的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP2C19慢代謝基因型與急性心肌梗死患者亞組中的心腦血管不良事件密切相關(guān)〔風(fēng)險(xiǎn)比為2.88,P=0.011〕，但在穩(wěn)定型心絞痛患者亞組中卻沒有觀察到這種相關(guān)性。作者研究了匹伐他汀酸和酯的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體間差異的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)除CYP2C9*3,ABCB1G2677T/A,SLCO1B1c.521TC,SLCO1B1g.11187GA和SLCO1B1*17外，性別對(duì)個(gè)體間差異也有重要奉獻(xiàn)。與521TT男性受試者相比，SLCO1B1521TT女性受試者中匹伐他汀酯的Cmax和AUC〔0-〕更高層次[21].以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)，開展群體藥動(dòng)學(xué)〔populationpharmacokinetics〕研究和模型構(gòu)建，可能是解決復(fù)雜患者藥物精準(zhǔn)治療的重要方向。例如，vanSchie等[22]給出了相應(yīng)的公式，揭示了苯香豆素的平均維持劑量的平方根與患者的基因型〔CYP2C9和VKORC1〕、年齡、身高、體重、能否女性、能否合并使用胺碘酮之間的定量關(guān)系。Tan等[23]建立了中國心臟瓣膜置換患者中華法林的劑量估算方式方法，華法林維持劑量與VKORC1-1639GA、CYP2C9*3、體外表積、年齡、能引起INR增高的合并用藥個(gè)數(shù)、吸煙習(xí)慣、術(shù)前中風(fēng)史和高血壓密切相關(guān)。應(yīng)用該模型可預(yù)測(cè)華法林維持劑量個(gè)體間差異的56.4%.在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)表型轉(zhuǎn)換〔phenoconversion〕現(xiàn)象，多發(fā)生于治療藥物對(duì)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體有明顯抑制作用的情況。因而，單一依靠基因型檢測(cè)，有時(shí)會(huì)誤導(dǎo)臨床決策[24,25].研究顯示，在接受文拉法辛緩釋制劑治療長達(dá)8周的900名抑郁癥患者中，在不是CYP2D6慢代謝基因型的865名患者中有24%的患者變成了慢代謝表型。CYP2D6慢代謝表型的發(fā)生率是慢代謝基因型發(fā)生率的7倍，機(jī)制是文拉法辛是CYP2D6強(qiáng)抑制劑[26].CYP2C19也存在表型轉(zhuǎn)換，連續(xù)服用奧美拉唑或埃索美拉唑4周的受試者中CYP2C19慢代謝表型的發(fā)生率是慢代謝基因型發(fā)生率的10倍[27].也就是講，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物互相作用對(duì)藥物精準(zhǔn)治療的施行有重要影響。恰當(dāng)?shù)暮喜⒂盟幠軌驗(yàn)樗幬锞珳?zhǔn)治療所用。例如，奧美拉唑競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝移植患者中他克莫司經(jīng)CYP3A4的代謝，在CYP2C19慢代謝者中這種影響尤為突出。因而，合用奧美拉唑時(shí)他克莫司的藥物精準(zhǔn)治療有必要同時(shí)檢測(cè)CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP3A5*3.然而，選擇雷貝拉唑、泮托拉唑就能夠降低與他克莫司互相作用的風(fēng)險(xiǎn)，而且不受CYP2C19基因型影響[28].2.3藥物基因組學(xué)與治療藥物監(jiān)測(cè)的整合。治療藥物監(jiān)測(cè)〔therapeuticdrugmonitoring,TDM〕是指在臨床藥物治療經(jīng)過中，觀察藥物療效的同時(shí)，定時(shí)采集患者的血液〔有時(shí)采集尿液、唾液等樣本〕，測(cè)定華而不實(shí)的藥物濃度，以藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，根據(jù)患者的詳細(xì)情況，擬定給藥方案。根據(jù)藥物基因組學(xué)標(biāo)志物測(cè)試結(jié)果，設(shè)定一個(gè)初始治療劑量，然后通過TDM,進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體化用藥方案，使療效最大化和不良反響最小化。欲使臨床效益最大化，藥物基因組學(xué)的檢測(cè)宜在治療前或療程的早期階段進(jìn)行。這種藥物基因組學(xué)與TDM的整合已經(jīng)在伏立康唑、硫嘌呤類藥物、鎮(zhèn)痛藥物和腎移植抗排異藥物的精準(zhǔn)治療中發(fā)揮重要作用[29-32].例如，CYP2C19基因型與伏立康唑血藥濃度密切相關(guān)，而后者又與伏立康唑的抗真菌臨床療效和不良反響顯著相關(guān)。伏立康唑的目的治療谷濃度為2~6mgL-1,在攜帶超快代謝者基因CYP2C19*17的個(gè)體中通常達(dá)不到治療谷濃度。TDM結(jié)果顯示，治療谷濃度低于0.2mgL-1的個(gè)體中超快代謝者基因發(fā)生頻率顯著高于對(duì)照組。一名62歲的急性髓性白血病患者因疑似播散性真菌感染而接受伏立康唑治療。首日劑量為一天兩次，每次400mg.次日起一天兩次，每次200mg.5天后TDM顯示谷濃度低于0.3mgL-1;改用靜脈給予伏立康唑〔初次負(fù)荷劑量為6mgkg-1,然后一天兩次，每次5mgkg-1〕，4天后谷濃度為0.5mgL-1.藥物基因組學(xué)檢測(cè)顯示患者屬于超快代謝者基因純合子CYP2C19*17/*17攜帶者，這是導(dǎo)致應(yīng)用高劑量伏立康唑后谷濃度仍低的主要原因。治療方案改為靜脈用卡泊芬凈，病情逐步改善，出院后以口服泊沙康唑序貫治療。這個(gè)案例提示，單純施行TDM,可能不能及時(shí)到達(dá)伏立康唑的目的治療濃度，存在延誤病情的風(fēng)險(xiǎn)；而用藥前進(jìn)行藥物基因組學(xué)測(cè)試，一旦顯示超快代謝者基因，醫(yī)生可第一時(shí)間改用替代藥物[29].對(duì)于硫嘌呤類藥物而言，藥物基因組學(xué)檢測(cè)與TDM的整合有三方面受益之處，即檢出巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶〔TPMT〕極低活性或酶缺失的個(gè)體并啟用替代藥物治療方案、根據(jù)硫唑嘌呤代謝物濃度來監(jiān)測(cè)患者的用藥依從性、以及辨別具有耐藥性高風(fēng)險(xiǎn)的患者〔人紅細(xì)胞內(nèi)硫嘌呤藥物活性毒性代謝物6-甲巰基嘌呤核苷酸與6-硫鳥嘌呤核苷酸濃度比值20〕[30].Manvizhi等[32]報(bào)道的一個(gè)案例強(qiáng)調(diào)了用藥前藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)合療程中持續(xù)進(jìn)行TDM的重要性。腎移植后患者接受他克莫司、霉酚酸鈉、激素三聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制抗排異治療。他克莫司初始劑量為5.5mgd-1,TDM顯示谷濃度