淺談西咪替丁在病毒性皮膚病中的應(yīng)用,皮膚病學(xué)論文

淺談西咪替丁在病毒性皮膚病中的應(yīng)用,皮膚病學(xué)論文內(nèi)容摘要：西咪替丁作為一種H2受體拮抗劑,除能有效抑制胃酸分泌外,還具有協(xié)同H1受體拮抗劑的抗過(guò)敏作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道了西咪替丁在病毒性皮膚病治療中的應(yīng)用,華而不實(shí)以尋常疣、尖銳濕疣以及傳染性軟疣的療效最為顯著。研究表示清楚,西咪替丁能有效增加臨床療效,縮短治療時(shí)間。當(dāng)前研究主要針對(duì)人乳頭瘤病毒引起的病毒性皮膚病,由于單純皰疹類病毒性皮膚病的難治性,將來(lái)可研究西咪替丁對(duì)單純皰疹類病毒性皮膚病的臨床療效,觀察西咪替丁對(duì)人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒的敏感性。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：西咪替丁;尖銳濕疣;尋常疣;西咪替丁化學(xué)名為Napos;-甲基-N-{2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基}-N-氰基胍,是由焦谷氨酸和四氫噻唑羧酸組成的二肽。作為一種H2受體拮抗劑,它能有效抑制胃酸分泌,美國(guó)食品藥品管理局指定其為治療胃十二指腸潰瘍的主要藥物[1]。其機(jī)制主要為壁細(xì)胞外表有3種組胺受體:乙酰膽堿受體、胃泌素受體和H2受體,用于阻斷H2受體,抑制胃酸分泌的藥物就稱組胺H2受體阻滯劑。研究表示清楚組胺H2受體阻滯劑不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,還具有協(xié)同H1受體拮抗劑的作用,臨床用于治療某些腫瘤、肥大細(xì)胞增加癥以及病毒性皮膚病等[2-3]。鑒于病毒性皮膚病的難治性及有效藥物的缺乏,現(xiàn)主要從西咪替丁治療病毒性皮膚病的機(jī)制及臨床應(yīng)用兩個(gè)方面進(jìn)行具體綜述。1西咪替丁治療病毒性皮膚病的機(jī)制1.1介導(dǎo)細(xì)胞免疫西咪替丁的免疫調(diào)節(jié)作用主要與它的抗組胺作用有關(guān)。組胺作用于T細(xì)胞,具有抑制輔助性T細(xì)胞(helperTcell,Th)1細(xì)胞同時(shí)激活Th2細(xì)胞的作用,而T細(xì)胞上存在H2受體[4]。因而,西咪替丁作為一種H2受體拮抗劑能夠抑制T細(xì)胞上的H2受體,促進(jìn)Th細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化,促進(jìn)Th1細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2、干擾素的分泌。同時(shí),西咪替丁能抑制Th細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化,并使相關(guān)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10的分泌減少[5]。Th1細(xì)胞及其相關(guān)因子主要介入細(xì)胞免疫,而Th2細(xì)胞及其相關(guān)因子主要介入體液免疫。因而,西咪替丁的抗組胺作用能夠顯著加強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫。病毒感染機(jī)體后一般為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反響,因而西咪替丁被以為具有抗病毒作用。1.2恢復(fù)被抑制的樹突狀細(xì)胞的功能西咪替丁的免疫調(diào)節(jié)作用除與抗組胺作用有關(guān)外,還與其他很多因素有關(guān)。如西咪替丁能夠恢復(fù)被抑制的樹突狀細(xì)胞的功能,而樹突狀細(xì)胞是當(dāng)前所知功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞,在體內(nèi)多種免疫反響中起重要作用[6]。樹突狀細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合后可激活T細(xì)胞并主導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答,加強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫。而西咪替丁能夠憑借其咪唑基團(tuán)非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷組胺抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用,進(jìn)而在一定程度上抵抗組胺的免疫抑制作用。2西咪替丁在病毒性皮膚病中的應(yīng)用2.1尋常疣尋常疣是皮膚科門診中最常見的疾病之一。俗稱瘊子,多由人乳頭瘤病毒2型引起,多發(fā)生于5~20歲。由于本身接種的關(guān)系,尋常疣可發(fā)生于身體的任何部位,但以手部多見。皮損呈黃豆大小的丘疹,外表角化明顯,粗糙不平、頂端刺狀,質(zhì)地堅(jiān)硬,皮損可單個(gè),可以多個(gè),可呈乳頭瘤樣增生。疣的種類多達(dá)10種,人們常以為疣是無(wú)害的。它們具有傳染性,通常會(huì)進(jìn)入皮膚破損的區(qū)域。通常在幾個(gè)月后消失,但能夠持續(xù)數(shù)年,并且能夠復(fù)發(fā)。病程較長(zhǎng)(一般超過(guò)2年)且患病期間經(jīng)過(guò)2種或2種以上物理治療后仍不消退者被稱為頑固性疣[11]。其病因主要是人體感染人乳頭瘤病毒所致[12]。有大約130種已經(jīng)知道類型的人乳頭狀瘤病毒。疣的治療需要耐心,在現(xiàn)實(shí)生活中,尋常疣不僅給患者的身心造成宏大影響,也對(duì)生長(zhǎng)部位的正常生理功能造成影響,因而及時(shí)有效的治療顯得尤為重要。當(dāng)前對(duì)于尋常疣的臨床治療主要是通過(guò)有創(chuàng)的物理療法(如冷凍、激光等療法)去除疣體。但是,由于治療后患處常會(huì)出現(xiàn)疼痛、水皰或瘢痕等不良反響,導(dǎo)致患者堅(jiān)持治療的依從性較低[13]。2.1.1頑固性尋常疣1993年,Orlow和Paller[14]最早報(bào)道了口服30mg/(kgd)西咪替丁能夠治療頑固性疣,且治愈率高達(dá)98%。此后,很多學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)對(duì)西咪替丁治療尋常疣的有效性進(jìn)行評(píng)估。2020年Shibl[15]報(bào)道,西咪替丁治療頑固性尋常疣68例治愈率達(dá)77.5%。一些開放性的試驗(yàn)顯示西咪替丁對(duì)于尋常疣的治療有很好的臨床療效,其治愈率為44%~82%[16-19]。華而不實(shí)Fischer和Rogers[16]報(bào)道32例兒童給予西咪替丁25~40mg/(kgd),療程2個(gè)月,治愈率達(dá)81%;Yilmaz等[17]報(bào)道25例成人給予西咪替丁30~40mg/(kgd),療程3個(gè)月,治愈率達(dá)44%;Rogers等[18]報(bào)道33例成人給予西咪替丁20~40mg/(kgd),療程為2個(gè)月,治愈率達(dá)82%。某些雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示運(yùn)用西咪替丁治療尋常疣的治療組與安心撫慰劑組的治愈率相近[19-20],Karabulut等[19]報(bào)道28例西咪替丁試驗(yàn)組和16例安心撫慰劑組,給予西咪替丁25~40mg/(kgd),療程為3個(gè)月,試驗(yàn)組治愈率達(dá)32%,對(duì)照組達(dá)30.7%。Gibbs和Harvey[20]報(bào)道27例西咪替丁試驗(yàn)組16例安心撫慰劑組,給予西咪替丁30mg/(kgd),療程3個(gè)月,試驗(yàn)組治愈率達(dá)37%,對(duì)照組達(dá)25%。然而,也有雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示運(yùn)用西咪替丁治療尋常疣的治療組療效明顯優(yōu)于安心撫慰劑組[21]。Bauman等[22]報(bào)道19例西咪替丁試驗(yàn)組和21例安心撫慰劑組,給予西咪替丁22~46mg/(kgd),療程3個(gè)月,試驗(yàn)組治愈率達(dá)26%,對(duì)照組達(dá)4.8%。在雙盲對(duì)照試驗(yàn)中部分表示清楚西咪替丁聯(lián)合其他治療手段能夠有效提高臨床治愈率。Parsad等[23]報(bào)道22例西咪替丁組和22例西咪替丁聯(lián)合左旋咪唑,給予西咪替丁30mg/(kgd),療程為2個(gè)月,治愈率分別達(dá)39.8%和80%。Senz-Santamara和Gilaberte[24]報(bào)道20例西咪替丁組和20例西咪替丁聯(lián)合局部治療,給予西咪替丁20~40mg/(kgd),療程4個(gè)月,治愈率分別達(dá)10%和35%。對(duì)于雙盲對(duì)照試驗(yàn)中西咪替丁治療組與安心撫慰劑對(duì)照組療效結(jié)果不一致的原因,可能與疣類疾病自愈性和樣本數(shù)量較少等因素相關(guān)。2.1.2兒童尋常疣由于兒童疼痛耐受力較低,用傳統(tǒng)方式方法治療兒童尋常疣較困難,十分是多發(fā)或者發(fā)生于面部的尋常疣[25]。大多數(shù)療法需要很長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)揮作用,效果不明顯或者劇烈疼痛[26]。西咪替丁對(duì)于兒童尋常疣患者的療效優(yōu)于成年患者[22]。同時(shí),學(xué)者對(duì)于西咪替丁單獨(dú)應(yīng)用和將其與其他方式方法聯(lián)合應(yīng)用的治療效果進(jìn)行比照,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的有效率明顯高于單獨(dú)治療組[18]。近年來(lái),臨床上多有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用西咪替丁治愈頑固性疣的病例。Chern和Cheng[27]報(bào)道1例12歲的女孩患甲周疣2年,雖經(jīng)太多種方式方法治療但仍不見好轉(zhuǎn),并且由于疣體的長(zhǎng)期存在導(dǎo)致其指甲畸形。該患者經(jīng)過(guò)單一大劑量[32mg/(kgd)]的西咪替丁口服治療8周后疣體明顯縮小,4個(gè)月后疣體完全消失。盡管當(dāng)前西咪替丁對(duì)于尋常疣的治療還存在一定的爭(zhēng)議,但是由于其治療的非侵入性、無(wú)痛性以及價(jià)格的低廉性等優(yōu)點(diǎn),很多學(xué)者以為其能夠作為治療尋常疣的首選藥物,尤其對(duì)于耐受力較差而不能忍耐物理治療或治療數(shù)次后仍未緩解的患者愈加適用。2.2尖銳濕疣尖銳濕疣是一種成年人較常見的通過(guò)感染人乳頭瘤病毒所引起的性傳播疾病。人是人乳頭瘤病毒的唯一宿主,引起尖銳濕疣的主要人乳頭瘤病毒類型是6、8、16、18型等。主要感染上皮組織,16、18、45、56型為最常見的致宮頸癌高危型。潛伏期一般1~8個(gè)月,平均3個(gè)月。外生殖器及肛門周圍皮膚黏膜濕潤(rùn)區(qū)為好發(fā)部位,皮損起初為單個(gè)或多個(gè)散在的淡紅色小丘疹,質(zhì)地柔軟,頂端尖銳,后漸增加增大,根據(jù)疣體形態(tài)分為無(wú)柄型和有柄型,后者可呈乳頭瘤狀、菜花狀、顆粒狀、雞冠狀等。疣體外表易發(fā)生腐敗、有滲液、浸漬及破潰,尚可合并出血及感染。多數(shù)患者無(wú)明顯自覺異常感覺和狀態(tài),少數(shù)有異物感、灼痛、刺癢或性交不適。尖銳濕疣為性傳播疾病,在成人間的傳播以性接觸為主,而兒童的感染主要是通過(guò)羊水以及產(chǎn)道的感染所致。隨著近年來(lái)成年人尖銳濕疣發(fā)病率的上升,兒童感染尖銳濕疣的病例也在逐年增加。當(dāng)前還沒有發(fā)現(xiàn)任何單一的干涉措施能有效地治療尖銳濕疣。近年來(lái),關(guān)于西咪替丁在臨床治療尖銳濕疣中的報(bào)道主要集中于兒童尖銳濕疣患者[28],成人尖銳濕疣患者少見報(bào)道。臨床常用的治療兒童尖銳濕疣的方式方法一般是物理療法。在治療前需要對(duì)患兒進(jìn)行灌腸麻醉,在麻醉的條件下進(jìn)行物理治療易導(dǎo)致治療部位產(chǎn)生水皰、瘢痕,這會(huì)對(duì)患兒的身心造成傷害。而西咪替丁用于治療兒童尖銳濕疣的臨床療效顯著,且具有無(wú)損傷非侵入性、藥品價(jià)格低廉、不良反響少等優(yōu)點(diǎn)[29],因而在臨床上易被患者接受。Chern和Cheng[27]報(bào)道了使用西咪替丁成功治愈4例兒童尖銳濕疣的病例。華而不實(shí)2例患兒僅采用口服西咪替丁進(jìn)行治療,最終其皮損完全消除。另外2例先采用物理療法祛除疣體后再口服西咪替丁來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā),劑量均為30~40mg/(kgd),每日3次口服,療程為3個(gè)月。在治療后進(jìn)行了24個(gè)月的隨訪,4例患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及其他不良反響。最終該研究以為西咪替丁對(duì)兒童尖銳濕疣有很好的治療及預(yù)防復(fù)發(fā)的作用,但是仍需要進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。2.3傳染性軟疣傳染性軟疣是由于傳染性軟疣病毒感染所致的一種傳染性皮膚病,主要通過(guò)直接接觸感染,好發(fā)于兒童及免疫力低下的人群[30]。皮損表現(xiàn)為特征性有蠟樣光澤的丘疹或結(jié)節(jié),頂端凹陷,能擠出乳酪狀軟疣小體。皮損數(shù)目不定,或散在,或簇集,一般互不融合?？砂l(fā)生于身體任何部位,但最常見于頸部、軀干、下腹部及外生殖器部位。當(dāng)前對(duì)于傳染性軟疣的治療尚有爭(zhēng)議,臨床常采用物理療法(包括冷凍治療,刮除術(shù)等)。但是在臨床上物理療法存在一定的危險(xiǎn),尤其是當(dāng)疣體位于患者顏面部或眼瞼等敏感部位時(shí),且兒童患者不易配合,其耐受性也較差[31]。早在1996年就有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用口服西咪替丁成功治愈13例頑固性傳染性軟疣的兒童患者,近年來(lái)應(yīng)用口服西咪替丁治療傳染性軟疣的病例也屢有報(bào)道,且均未出現(xiàn)明顯的不良反響。vanderWouden等[32]報(bào)道了1例男性患兒,其眼瞼、面部及膝蓋泛發(fā)軟疣樣皮損,經(jīng)病理檢查確診為傳染性軟疣,予以口服西咪替丁40mg/(kgd)治療。2個(gè)月后患兒眼瞼以及膝蓋處軟疣樣皮損逐步消退。因而,該報(bào)道以為對(duì)于耐受性較差或者位于顏面部等敏感部位的傳染性軟疣患者,進(jìn)行口服西咪替丁進(jìn)行治療是一個(gè)安全且有效的方式方法。但是由于樣本量較少,因而仍需要大量的研究來(lái)證實(shí)這一觀點(diǎn)。3小結(jié)西咪替丁在病毒性皮膚病中的應(yīng)用具有價(jià)廉、有效率高、安全、不良反響少等優(yōu)點(diǎn)。西咪替丁可增加臨床療效和縮短治療時(shí)間,但是由于病毒性疣的自愈性以及西咪替丁治療的長(zhǎng)期性,在治療尋常疣前應(yīng)對(duì)皮損進(jìn)行評(píng)估,可首選西咪替丁用于治療頑固性疣或一些無(wú)法耐受物理治療的患者。在西咪替丁治療生殖器疣及傳染性軟疣的臨床報(bào)道中,由于報(bào)道病例數(shù)量較少且當(dāng)前多數(shù)報(bào)道僅限于兒童患者,因而仍需要大量的臨床研究來(lái)證明其在生殖器疣以及傳染性軟疣中的治療作用。以下為參考文獻(xiàn)[1]KubecovaM,KolostovaK,PinterovaD,etal.Cimetidine:Ananticancerdrug?[J].EurJPharmSci,2018,42(5):439-444.[2]ZhangW,WangJ,SuB,etal.CimetidineaugmentsTh1/Th2dualpolarizedimmuneresponsestorecombinantHBVantigens[J].Vaccine,2018,29(29/30):4862-4868.[3]LiMJ,LeiJH,WangT,etal.CimetidineenhancestheprotectiveeffectofGSTDNAvaccineagainstSchistosomajaponicum[J].ExpParasitol,2018,128(4):427-432.[4]HuX,ZafarMI,GaoF.EffectsofhistamineanditsantagonistsonmurineT-cellsandbonemarrow-deriveddendriticcells[J].DrugDesDevelTher,2021,21(9):4847-4860.[5]ShemenskiJ.CimetidineasanoveladjunctivetreatmentforearlystageLymedisease[J].MedHypotheses,20