心衰及冠脈疾病中的心臟重塑

德心衰及冠脈疾病中的心臟重塑國埃森大學著名心臟病學家Heusch教授等聯(lián)合撰寫了心臟重塑綜述，覆蓋了現(xiàn)階段該領域各個方向的機制、成果、應用前景及待解決問題，文章在線發(fā)表在2014年5月13日出版的TheLancet雜志上。全文概述如下：背景介紹早在1673年，學者WilliamHarvey即提出了心臟重塑理論的雛形，而1806年法國醫(yī)生Corvisart在其經典著作中進一步闡述了“重塑”的分型，即“心臟有兩種擴張形式，一種是主動的、心肌壁增厚且收縮力增強，另一種是被動的、心肌壁變薄且收縮力降低。”事實上，經典準確的“心臟重塑”定義真正意義上問世于1984年，另一項理論突破是人們認識到梗死區(qū)域心臟組織不成比例的變薄、擴張，而在未梗死區(qū)域心臟組織發(fā)生重塑。截止到2000年，心臟重塑領域研究成績斐然，因此國際心臟重塑論壇發(fā)表了研究共識方面的綜述。心臟重塑出現(xiàn)后，患者往往會有心功能進行性惡化，而延緩心臟重塑進程甚至逆轉該過程就成了心衰治療領域的新目標。"重塑"的最初定義是遠離梗死區(qū)域的心肌組織的變化以及由急性心梗轉為慢性心衰的進展過程。同時，“重塑”也用于定義動脈粥樣硬化血管病變后的病理過程。本綜述作者向我們闡述了一個更為“廣義”的心臟重塑概念，不僅包含了心肌細胞、內皮細胞及平滑肌細胞，也涉及到間質細胞與基質。內皮細胞重構由于所處的位置特殊，內皮細胞隨時都在感知來自周圍環(huán)境或血管功能因子的信號刺激，從而保持穩(wěn)態(tài)，防御微生物侵害。諸如高血壓或動脈粥樣硬化等血管疾病都會造成血管內皮細胞重塑，其原因多為血管內皮細胞生物信號失調。內皮細胞重構的環(huán)境因素分為兩種，血流動力學因素及循環(huán)中化學信號帶來的生物反應。內皮細胞重塑相關因素：1?特殊解剖位置，雖然動脈粥樣硬化病變往往呈階段式分布，且多在動脈分支處。層流剪切力可以促內皮細胞產生一定的保護反應，抑制重塑。已探明的機制有抑制血管收縮因素、拮抗炎癥及阻礙凝血基因表達等。但是血管分支特殊的解剖結構減弱了這些血管保護因素，機制包括通過激活核轉錄因子kB募集炎癥細胞，損傷血管擴張功能等。隨之而來的是淋巴細胞聚集，以及由于LDL過度聚集而形成泡沫細胞。泡沫細胞可促炎癥反應，加快動脈粥樣硬化進程，而且由此引發(fā)的連鎖反應最終導致動脈彈性降低。在較大動脈，血管可以拮抗斑塊形成，但是出現(xiàn)中膜肥厚、內膜增生等'重塑”。基質金屬蛋白酶類可以促動脈重塑。在重塑過程中，平滑肌細胞分泌較多的蛋白聚糖。基質中的蛋白聚糖可以結合脂質分子，延長LDL停留時間。另一方面，其分泌的膠原促基質降解蛋白酶合成，如基質金屬蛋白酶類。斑塊內巨噬細胞在炎癥刺激后分泌更多的基質降解蛋白酶，這些酶攻擊斑塊纖維帽，使斑塊更易破裂。但是與斑塊破裂相比，富含巨噬細胞及蛋白酶的斑塊數量更多，而人們對斑塊破裂形成血栓的機理不甚了解。內皮細胞重塑造成了動脈結構重塑，雖然研究尚待深入，但降壓、控脂在延緩血管重塑方面是切實有效的。缺血再灌注后的冠脈微血管重塑心外膜冠狀動脈重塑是臨床治療的難題之一，收縮性重塑往往導致慢性心肌缺血，而擴張性重塑意味著斑塊更易破裂形成急性血栓。再灌注及冠脈血運重建解決了其中的一部分問題，但是我們不能忽視冠脈微循環(huán)在缺血再灌注中的作用。促冠脈微血管擴張的機制包括血管自身調節(jié)降低灌注壓、釋放腺苷和一氧化氮以及缺氧刺激等。促冠脈血管收縮因素機制尚待研究。缺血再灌注過程中冠脈微血管重塑的一些要點：1?試驗證明心肌缺血后提高舒張儲備可以改善血流情況，提高心肌功能。冬眠心肌可引起冠脈微血管結構重塑。再灌注帶來的壓力沖擊會引起心外膜冠狀動脈完全開放后依然無血流灌注，再灌注后來源于梗死灶的顆粒碎片混合血小板及一些促凝因子往往導致冠脈微血管阻塞。缺血再灌注過程中可生成冠脈微血栓。冠脈微血栓可促使機體提高血管保護，或可減緩冠脈微血管重塑進程。梗死灶產生的可溶性顆粒因子以及缺血再灌注引起的冠脈微血管自身的改變，都可以帶來微血管損傷，引起PCI術后微血管阻塞及無灌注現(xiàn)象。缺血再灌注后的心臟重塑急性心梗患者預后往往與其起始梗死灶大小密切相關。因此，嚴重缺血再灌注后最大限度優(yōu)化患者心臟重塑可以改善預后。以下是缺血再灌注后心臟重塑需要注意的一些問題：1?急性心梗早期PCI或溶栓等再灌注措施可以減少缺血損傷，控制缺血心肌面積。但是再灌注會帶來另一種心肌損傷，其機制有待研究。研究指出高達50%的梗死面積是由致死性灌注損傷造成。心肌有缺血再灌注損傷自我防御機制，可以在損傷之前或之后激活。而且心臟之外的器官也能通過血液循環(huán)運送相關因子達到心臟保護作用。再灌注損傷搶救激酶（RISK）通路是減緩再灌注損傷的重要機制之一，而且RISK通路在代謝綜合征及糖尿病患者中效果減弱；CABG術后患者骨骼肌的檢測結果也是如此。這或可為臨床減緩再灌注損傷提供一個新思路。研究報道了眾多缺血再灌注保護方式：如環(huán)抱素、PCI前缺血預適應、遠端器官缺血預適應、激活STAT3和STAT5（RISK通路）、艾塞那肽及美托洛爾。給予急性冠脈綜合征患者早期葡萄糖胰島素鉀極化液（GIK）治療也有一定的限制再灌注損傷的效果。心衰中的心臟重塑壓力負荷條件、神經激素激活、遺傳背景、并發(fā)癥情況等諸多因素都可以影響心臟重塑的最終情況。我們已經可以很好的判斷患者心臟重塑表型，但是諸如信號傳導在內的機制尚需通過動物實驗完善。心衰中的心臟重塑按心室腔內徑及心室壁厚度分為兩種：向心性重塑，其射血分數正常，心室容積正?；驕p少，左室質量體積比增加，臨床上稱射血分數保留型心衰；離心性重塑，其射血分數下降，舒張末容積與心室壁厚度的比值增大。上述的兩種重塑過程都涉及到心肌細胞、間質細胞及血管的再分布，從而導致心臟僵硬度增加，收縮力下降。心衰重塑要點：心衰過程中的心肌細胞往往有很高的凋亡比例，心臟重塑及缺血再灌注都會導致數量較小的細胞死亡。自噬在心臟重塑過程起到重要作用一減弱自噬會加劇心臟重塑，有研究指出加強自噬可以改善心梗后重塑。左室壓力負荷激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導致心肌肥大，醛固酮及血管緊張素II進一步的促進了間質重塑。a-腎上腺素刺激促心肌肥大，B-腎上腺素刺激促心肌凋亡。在心衰過程中，興奮-攵縮耦聯(lián)受損，心肌鈣通道的鈣腺苷三磷酸酶SERCA2a數量減少，導致胞漿內鈣離子濃度升高，而肌漿網鈣離子濃度下降。Ryanodine受體進一步加劇了這種鈣泄露。在基質重構方面，成纖維細胞改變細胞外基質，影響左室大小、結構及僵硬度。轉化生長因子B1參與了失代償心臟重塑，胰島素生長因子1導致了代償性心臟重塑。基質金屬蛋白酶可以促心臟重塑。線粒體氧化代謝受損及心衰中心臟不良心臟能量代謝重構除結構重塑之外，心臟能量代謝重構也造成了心衰惡性進展。能量代謝重構中出現(xiàn)的能量產物降低及能量利用底物類型轉變都加劇了心衰病情。在心衰過程中，ATP及磷酸肌酸等能量產物的濃度降低，其原因很可能是線粒體氧化代謝受損。這種功能損害往往意味著線粒體利用糖和脂的情況紊亂，而心肌細胞會代償性提高糖攝取，加強糖酵解。能量代謝重構要點：不良心臟能量代謝重構導致心臟轉變