主要組織相容性復(fù)合物

第六章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)全球首例自體干細(xì)胞人造氣管移植手術(shù)實(shí)施成功2011年07月25日15:06

來(lái)源：《廣州日?qǐng)?bào)》

2011年6月9日意大利干細(xì)胞專(zhuān)家保羅·馬基亞利尼領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)在瑞典卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院對(duì)一名患?xì)夤馨┑?6歲男子安德米拉姆·泰克萊森伯特·貝耶內(nèi)實(shí)施了該移植手術(shù)。將病人自己的干細(xì)胞種“

植”在支架上，兩天后再將其移植入病人體內(nèi)獲得成功。人造氣管支架由倫敦大學(xué)制作?？胺Q(chēng)是當(dāng)前仿生程度最高的人造氣管移植手術(shù)。大腦若有一天也能更換，你還是你嗎？定制器官是科學(xué)家和患者的共同夢(mèng)想，因?yàn)檫@樣可以有效克服因不同個(gè)體間主要組織相容性抗原不同而引起的強(qiáng)烈的免疫排斥反應(yīng)。個(gè)性化人造器官將是21世紀(jì)具有巨大潛力的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)。自體干細(xì)胞人造器官技術(shù)不但擺脫了對(duì)器官捐獻(xiàn)者的依賴(lài)，排除了排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)，還解決了器官移植中存在的倫理問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了真正意義上的無(wú)損傷修復(fù)和功能重建。這是一項(xiàng)突破性技術(shù)，盡管離成熟還有待時(shí)日，但曙光已經(jīng)出現(xiàn)。

小鼠MHC=H-2人MHC=HLA小鼠MHC=H-2Ir基因器官移植與免疫學(xué)有什么關(guān)系呢？Histocompatibility：是指在不同個(gè)體間進(jìn)行組織或血管移植時(shí)，受體與供體雙方相互接受的程度。

HistocompatibilityAntigen：是指決定移植物排斥反應(yīng)發(fā)生、代表個(gè)體特異性的同種異型抗原，稱(chēng)為組織相容性抗原，又稱(chēng)為移植抗原。

可分為兩大類(lèi)：-MajorHistocompatibilityAntigencauseaverystrongimmuneresponseandaremostimportantinrejection.

-MinorHistocompatibilityAntigencauseaweakimmuneresponseandaresecondaryinrejection.-Themajorhistocompatibilitycomplex(MHC)comprisesastretchoftightlylinkedgenesthatencodeproteinsassociatedwithintercellularrecognitionandantigenpresentationtoTlymphocytes.HLA(humanleukocyteantigens):MHCantigensofhuman(firstdetectedonleukocytes);MajorHistocompatibilityComplex,MHC編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群。人的MHC通常稱(chēng)為人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因復(fù)合體(HLA基因復(fù)合體)。產(chǎn)物MHC分子或HLA抗原第1節(jié)HLA復(fù)合體StructureandGeneticsofHLAStructureofHumanLeukocyteAntigen(HLA)Complex圖6-1人類(lèi)HLA復(fù)合體（第6號(hào)染色體）P55圖6-2人類(lèi)類(lèi)MHC(HLA)胚胚系基因因圖P56人類(lèi)MHC:又稱(chēng)為HLA（（humanleukocyteantigen）：位于第6號(hào)染色色體短臂臂6p21.31總長(zhǎng)為3600-4000Kb，239個(gè)個(gè)基因座座位分為Ⅰ、、Ⅱ和Ⅲ類(lèi)基因區(qū)區(qū)HLA-AHLA-BHLA-C

HLA-DPHLA-DQHLA-DR補(bǔ)體C4、C2、B因子TNF基因HLA-I類(lèi)HLA-Ⅱ類(lèi)HLA-Ⅲ類(lèi)StructureofHumanLeukocyteAntigen(HLA)ComplexChromosome6CentromereC2、C4DPDQDRCGenesBCADRegionHLA-ⅡHLA-ⅢHLA-Ⅰ3600KbHLAComplex（一））經(jīng)典典HLAⅠⅠ基基因1、集集中在在遠(yuǎn)離離著絲絲點(diǎn)的的一端端。2、包包括B、C、A三個(gè)個(gè)基因因座位位，每每個(gè)基基因座座位上上存在在多個(gè)個(gè)等位位基因因（具具有高高度多多態(tài)性性）。。分別別編碼碼化學(xué)學(xué)機(jī)構(gòu)構(gòu)相似似但抗抗原特特異性性不同同的HLA-B、HLA-C、HLA-A肽鏈鏈，形形成HLAⅠ類(lèi)類(lèi)分子子的α鏈。。3、αα鏈與與15號(hào)染染色體體編碼碼的ββ2m共同同組成成HLAⅠ類(lèi)分子子。（二））經(jīng)典典HLAⅡ基因1、位位于復(fù)復(fù)合體體中近近著絲絲點(diǎn)的的一端端。2、包包括DP、、DQ、DR三三個(gè)亞亞區(qū)，，每個(gè)個(gè)亞區(qū)區(qū)至少少存在在4個(gè)個(gè)基因因座位位，可可編碼碼HLAⅡⅡ類(lèi)分分子的的α鏈和和β鏈鏈。。3、DPA1和和DPB1、DQA1和和DQB1分別別編碼碼DP、DQ分分子的的α鏈鏈和ββ鏈，，二二者以以非共共價(jià)鍵鍵相連連，形形成DP和和DQ分子子。4、DR亞亞區(qū)包包含1個(gè)DRA基因因，編編碼DRαα鏈鏈，還還包括括9個(gè)個(gè)DRB基基因，，其中中DRB1、DRB3、、DRB4、DRB5是是功能能基因因，他他們共共同編編碼DRββ鏈，，二者者共同同組成成HLADR分子。。5、不不同的的DRB座座位參參與構(gòu)構(gòu)成不不同的的單體體型，，表達(dá)達(dá)不同同的DR抗抗原特特異性性。（三））抗原原加工工提呈呈相關(guān)關(guān)基因因GenesAssociatedwithAntigenProcessingandPresenting也稱(chēng)為為巨大大多功功能蛋蛋白酶酶體，，舊稱(chēng)稱(chēng)蛋白白酶體體β亞單位位(PSMB)包括括LMP-2和和LMP-7編碼胞胞質(zhì)溶溶膠中中的蛋白酶酶體（（proteasome）相關(guān)成成分參與內(nèi)內(nèi)源性性抗原原的酶酶解低分子子量多多肽基基因（LowMolecular-weightPolypeptide,LMP）TAP-1和和TAP-2編碼內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)膜上上的TAP參與內(nèi)內(nèi)源性性抗原原的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)抗原加加工相相關(guān)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)體體基因因（TransporterAssociatedwithantigenProcessing,TAP）DMA和和DMB參與外外源性性抗原原的提提呈幫助溶溶酶體體中的的抗原原片段段進(jìn)入入MHCII類(lèi)類(lèi)分子子的抗抗原結(jié)結(jié)合槽槽。HLA-DM基因HLAMolecule第二節(jié)MHC分分子的結(jié)構(gòu)構(gòu)與細(xì)胞分分布MHC基因因的共顯性性表達(dá)正常染色體體同源染色體體同源染色體體（homologouschromosomes））有絲分裂裂中期看到到的長(zhǎng)度和和著絲點(diǎn)位位置相同的的兩個(gè)染色色體，或減減數(shù)分裂時(shí)時(shí)看到的兩兩兩配對(duì)的的染色體。。同源染色體體一個(gè)來(lái)自自父本，一一個(gè)來(lái)自母母本；它們的形形態(tài)、大小小和結(jié)構(gòu)相相同。由于每種生生物染色體體的數(shù)目是是一定的，，所以它們們的同源染染色體的對(duì)對(duì)數(shù)也有一一定。例如如豌豆有14條染色色體，7對(duì)對(duì)同源染色色體。同源染色體體上常含有有不同的等等位基因，，減數(shù)分裂裂時(shí)又進(jìn)行行了交換并并隨機(jī)地分分配到不同同的性細(xì)胞胞中去，這這對(duì)于遺傳傳重組有重重要意義。。一對(duì)同源染染色體有（（2個(gè)或4個(gè)）DNA分子，，如果是染色體復(fù)制制前（即染色體體不含染色色單體時(shí)））一對(duì)同源源染色體有有2個(gè)DNA分子；；如果是染色體復(fù)制制后（即1條染染色體含2個(gè)染色單單體時(shí)）一一對(duì)同源染染色體有4個(gè)DNA分子（每個(gè)染色單單體含一個(gè)個(gè)DNA分分子）。實(shí)際上就是是父方和母母方來(lái)源的的兩個(gè)染色色單體分別別含有一個(gè)個(gè)DNA鏈鏈。區(qū)分同源染染色體與姐姐妹染色單單體區(qū)分同源染染色體與姐姐妹染色單單體：姐妹染色單單體是由一一個(gè)著絲點(diǎn)點(diǎn)連著的并并行的兩條條染色單體體，是在細(xì)細(xì)胞分裂的的間期由同同一條染色色體經(jīng)復(fù)制制后形成的的——由一一條染色體體復(fù)制形成成的兩條子子染色體不不是同源染染色體，因因?yàn)樗鼈儽M盡管形狀大大小相同，，但它們并并非一條來(lái)來(lái)自父方、、一條來(lái)自自母方。染色體結(jié)構(gòu)構(gòu)模式圖胎兒產(chǎn)前檢檢查發(fā)現(xiàn)染染色體不平平衡性轉(zhuǎn)位位MHC基因因的共顯性性表達(dá)PeptideBindingRegionIg-likeRegionTransmembraneRegionCytoplasmRegionHLA分分子23111222微球球蛋白I類(lèi)分子子II類(lèi)類(lèi)分子肽結(jié)合區(qū)免疫球蛋白白樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)NCCCNStructureofHLA-I是由兩條分離離的多肽鏈鏈組成異二二聚體。HChain：ααChain，HLA基因因編碼,為為多態(tài)性跨跨膜糖蛋白白，分子量量約44KD。LChain：ββ2-microglobulinChain，β2-m，非HLA基基因編碼，，在15號(hào)號(hào)染色體編編碼,分子子量約12KD。β鏈（β2微球蛋白白）與a1、a2、、a3片段的相相互作用對(duì)對(duì)維持I類(lèi)類(lèi)分子天然然構(gòu)型的穩(wěn)穩(wěn)定性及其其分子表達(dá)達(dá)具有重要要作用。圖6-3HLAⅠ類(lèi)抗原原分子結(jié)構(gòu)構(gòu)示意圖TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（1）PeptideBindingRegion:是由a1和a2構(gòu)成抗原結(jié)結(jié)合槽，與與抗原結(jié)合，決定HLAⅠ類(lèi)分子多多態(tài)性。同時(shí)也是MHC分子子同種異型型抗原決定定基存在的部位位。兩端相對(duì)封封閉，可容容納8-12個(gè)氨基基酸形成的的抗原肽PeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（2）Ig-likeRegion：a3片段+β微微球蛋白，，與Ig的的恒定區(qū)具具有同源性性。a3片段是CD8分子的識(shí)別別部位。TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（3）TransmembraneRegion：aa殘基形形成螺旋狀狀穿過(guò)細(xì)胞胞膜，將I類(lèi)分子錨錨定在膜上上。TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（4）CytoplasmRegion：與細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)外外信信息息傳傳遞遞有有關(guān)關(guān)。。TransmembraneRegion圖6-5HLAⅠⅠ類(lèi)類(lèi)分分子子抗抗原原結(jié)結(jié)合合凹凹槽槽頂頂面面觀觀α鏈鏈，HLA基因因編編碼碼，，分分子子量量約約34KD。。β鏈鏈，HLA基基因因編編碼碼，，分分子子量量約約29KD。。均為為跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，，基基本本結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與HLAⅠ類(lèi)類(lèi)分分子子類(lèi)類(lèi)似似。StructureofHLA-II由兩兩條條分分離離的的多多肽肽鏈鏈以以非非共共價(jià)價(jià)鍵鍵組組成成異異二二聚聚體體。。圖6-4HLAⅡⅡ類(lèi)類(lèi)抗抗原原分分子子結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)示示意意圖圖TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（1））PeptideBindingRegion：：由a1和ββ1共同同形形成成抗抗原原結(jié)結(jié)合合槽槽，，是是TCR識(shí)識(shí)別別的的主主要要部部位位，，同時(shí)時(shí)也也是是MHC分分子子同同種種異異型型抗抗原原決決定定基基存在在的的部部位位，，決定定HLAⅡⅡ類(lèi)類(lèi)分分子子多多態(tài)態(tài)性性。。兩端端相相對(duì)對(duì)開(kāi)開(kāi)放放，，可可容容納納12-17個(gè)個(gè)氨氨基基酸酸形形成成的的抗抗原原肽肽PeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion(2)Ig-likeRegion：β2是CD4分子子結(jié)結(jié)合合部部位位。。TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionTransmembraneRegionCytoplasmRegion(3)TransmembraneRegion:aa殘基形成螺螺旋狀穿過(guò)細(xì)細(xì)胞膜，將I類(lèi)分子錨定定在膜上。(4)CytoplasmRegion：與細(xì)胞內(nèi)外信信息傳遞有關(guān)關(guān)。不同的組織細(xì)細(xì)胞表達(dá)Ⅰ類(lèi)類(lèi)分子的密度度不同外周血血白細(xì)胞和淋淋巴結(jié)、脾淋淋巴細(xì)胞最多多，而成熟的紅細(xì)胞胞一般不表達(dá)達(dá)Ⅰ類(lèi)分子。。HLAI類(lèi)分子表達(dá)達(dá)減弱或缺陷陷與腫瘤免疫疫逃逸。除了上述免疫疫細(xì)胞表面存存在高密度的的Ⅱ類(lèi)分子表表達(dá)之外，內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞和某某些上皮細(xì)胞胞可誘導(dǎo)性表表達(dá)Ⅱ類(lèi)分子子，某些組織在病病理情況下也也可異常表達(dá)達(dá)Ⅱ類(lèi)分子，，與某些自身身免疫病有關(guān)關(guān)。表6-1HLAI類(lèi)類(lèi)和II類(lèi)類(lèi)分子的編碼碼基因、結(jié)構(gòu)構(gòu)、組織分布布和功能特點(diǎn)點(diǎn)第三節(jié)MHC分子與抗抗原肽的相互互作用BindofantigenicpeptidesandMHCmoleculesMHC分子與與抗原肽的結(jié)結(jié)合盒子兩端封閉閉盒子兩端開(kāi)放放MHCclassIaccommodatepeptidesof8-12aminoacidsMHCclassIIaccommodatepeptidesof12-17aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHC分子和和抗原肽的相相互作用抗原肽與MHC分子的結(jié)結(jié)合HLA-I類(lèi)類(lèi)分子肽槽及及其所所結(jié)合合抗原原肽的的頂面面觀和和縱向向剖面面圖顯顯示：：肽槽槽中共共有6個(gè)深深凹，，為錨定位位，抗原原肽（（九肽肽）中中的第第2、、3、、6、、7和和9位位的氨氨基酸酸殘基基為錨定殘殘基，對(duì)于于某一一特定定結(jié)構(gòu)構(gòu)的HLA分子子來(lái)說(shuō)說(shuō)，其其所接接納的的抗原原肽有有共同同特征征形成成共同基基序。第1、、4、、5和和8位位的殘殘基側(cè)側(cè)鏈指指向溶溶液面面（與TCR接接觸））。HLA-II類(lèi)類(lèi)分子子比HLA-I類(lèi)分分子有有更多多的錨錨定位位，且且組成成錨定定殘基基的氨氨基酸酸種類(lèi)類(lèi)變化化更大大。NH2抗原肽肽凹槽鉚釘側(cè)側(cè)鏈MHC-II分子C00H抗原肽肽與MHC分子子的結(jié)結(jié)合MHC-II分分子肽肽槽及及其所所結(jié)合合抗原原肽縱縱向剖剖面圖圖顯示示：抗抗原肽肽的N和C末端端均位位于肽肽槽之之外，，抗原原肽中中部的的鉚釘釘殘基基側(cè)鏈鏈嵌入入肽槽槽的幾幾個(gè)““口袋袋”之之內(nèi)，，以維維持抗抗原肽肽和MHC-II分分子之之間的的結(jié)合合。包容性性，或或者稱(chēng)稱(chēng)為泛泛特異異性MHC分子子通過(guò)過(guò)錨著著點(diǎn)與與多肽肽錨定定殘基基結(jié)合合,只只要某某一段段多肽肽在特特定位位置上上帶有有特定定的錨錨定殘殘基（（含有共共同基基序）,就就可與與某種種MHC分分子結(jié)結(jié)合。。因此一一個(gè)MHC分子子可與與多個(gè)個(gè)不同同的抗抗原肽肽結(jié)合合，某某些抗抗原肽肽也可可能與與多個(gè)個(gè)不同同的MHC分子子結(jié)合合?？乖碾暮蚆HC分子子相互互作用用的特特點(diǎn)P61二、約約束免免疫細(xì)細(xì)胞之之間的的相互互作用用—MHC限限制性性MHCⅠ類(lèi)分分子提提呈的的抗原原對(duì)應(yīng)活活化CD8+T細(xì)胞胞MHCⅡ類(lèi)分分子提提呈的的抗原原對(duì)應(yīng)活活化CD4+T細(xì)胞胞三、參參與免免疫應(yīng)應(yīng)答的的遺傳傳控制制一、作作為抗抗原提提呈分分子參參與抗抗原加加工和和提呈呈MHC分子子的抗抗原結(jié)結(jié)合凹凹槽選選擇性性結(jié)合合抗原原肽→形成成MHC分分子-抗原原肽復(fù)復(fù)合物物→以MHC限制制性的的方式式供T細(xì)胞胞識(shí)別別→啟動(dòng)動(dòng)特異異性細(xì)細(xì)胞免免疫應(yīng)應(yīng)答。。MHC的主主要生生物學(xué)學(xué)功能能1、T細(xì)胞胞以其其TCR實(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)對(duì)抗原原肽和和MHC分分子的的雙重重識(shí)別別。2、被被MHC提提呈的的分子子可以以是自自身抗抗原，，甚至至是MHC本身身3、MHC是疾疾病易易感性性個(gè)體體差異異的主主要決決定者者參與與對(duì)免免疫應(yīng)應(yīng)答的的遺傳傳控制制4、、MHC參參與與構(gòu)構(gòu)成成種種群群基基因因的的異異質(zhì)質(zhì)性性小結(jié)結(jié)掌握握人人類(lèi)類(lèi)HLA基基因因復(fù)復(fù)合合體體中中經(jīng)經(jīng)典典的的MHCI類(lèi)類(lèi)和和II類(lèi)類(lèi)基基因因的的定定位位和和結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)，，I類(lèi)類(lèi)和和II類(lèi)類(lèi)基基因因的的表表達(dá)達(dá)產(chǎn)產(chǎn)物物---HLAI類(lèi)類(lèi)和和II類(lèi)類(lèi)分分子子的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)、、組組織織分分布布及及功功能能特特點(diǎn)點(diǎn)。。熟悉悉MHC的的概概念念，，抗抗原原加加工工提提呈呈相相關(guān)關(guān)基基因因：：LMP基基因因、、TAP基基因因、、HLA-DM基基因因。。了解解抗抗原原肽肽和和HLA分分子子相相互互作作用用的的分分子子基基礎(chǔ)礎(chǔ)。。9、靜夜四無(wú)鄰鄰，荒居舊業(yè)業(yè)貧。。1月-231月-23Saturday,January7,202310、雨雨中中黃黃葉葉樹(shù)樹(shù)，，燈燈下下白白頭頭人人。。。。17:18:5117:18:5117:181/7/20235:18:51PM11、以我我獨(dú)沈沈久，，愧君君相見(jiàn)見(jiàn)頻。。。1月-2317:18:5117:18Jan-2307-Jan-2312、故人江江海別，，幾度隔隔山川。。。17:18:5117:18:5117:18Saturday,January7,202313、乍見(jiàn)翻疑夢(mèng)夢(mèng)，相悲各問(wèn)問(wèn)年。。1月-231月-2317:18:5117:18:51January7,202314、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國(guó)國(guó)見(jiàn)青山。。。07一月月20235:18:51下下午17:18:511月-2315、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。一月235:18下下午1月-2317:18January7,202316、行動(dòng)出成成果，工作作出財(cái)富。。。2023/1/717:18:5117:18:5107January202317、做前前，能能夠環(huán)環(huán)視四四周；；做時(shí)時(shí)，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點(diǎn)的的射線(xiàn)線(xiàn)向前前。。。5:18:51下下午5:18下下午午17:18:511月-239、沒(méi)有失敗敗，只有暫暫時(shí)停止成成功！。1月-231月-23Saturday,January7,202310、很多事情努努力了未必有有結(jié)果，但是是不努力卻什什么改變也沒(méi)沒(méi)有。。17:18:5117:18:5117:181/7/20235:18:51PM11、成成功功就就是是日日復(fù)復(fù)一一日日那那一一點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)小小小小努努力力的的積積累累。。。。1月月-2317:18:5117:18Jan-2307-Jan-2312、世間成事，，不求其絕對(duì)對(duì)圓滿(mǎn)，留一一份不足，可可得無(wú)限完美美。。17:18:5117:18:5117:18Saturday,January7,202313、不知香香積寺，，數(shù)里入入云峰。。。1月-231月-2317:18:5117:18:51January7,202314、意志堅(jiān)強(qiáng)的的人能把世界界放在手中像像泥塊一樣任任意揉捏。07一月20235:18:51下午17:18:511月-2