新版GMP問題匯總-解答最終稿

新版GMP問題探討2014.10.17聲明本討論并非官方意見；有的意見和建議僅是個人理解，水平有限，難免偏頗；僅限內(nèi)部交流；感謝您的批評指正。目錄一、問題討論（67個）正文：33附錄1：13（20）附錄2：16附錄3：2其他：3二、專題討論正文一、問題討論-1正文第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。問題：一個完善的“藥品質(zhì)量管理體系”究竟包含哪些要素,相互間的關(guān)系？硬件、軟件、組織機(jī)構(gòu)和質(zhì)量活動（策劃、保證、控制和改進(jìn)提高）第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。新版GMP中相應(yīng)條款質(zhì)量管理體系是企業(yè)內(nèi)部建立的、為保證產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量目標(biāo)所必需的、系統(tǒng)的質(zhì)量活動。它根據(jù)企業(yè)特點(diǎn)選用若干體系要素加以組合，加強(qiáng)從設(shè)計研制、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、銷售、使用全過程的質(zhì)量管理活動，并予制度化、標(biāo)準(zhǔn)化，成為企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量工作的要求和活動程序。質(zhì)量管理體系生理健康：合理飲食、適當(dāng)鍛煉、定期體檢、及時治療心理健康知足常樂，反省，提高情商：情緒管理能力、自信心、責(zé)任心、人際交往能力、問題解決能力、自律能力、獨(dú)立性、同理心、挫折抵抗能力保持身心健康質(zhì)量管理體系的八項(xiàng)原則1、以顧客為關(guān)注焦點(diǎn)2、領(lǐng)導(dǎo)作用3、全員參與4、過程方法5、管理的系統(tǒng)方法6、持續(xù)改進(jìn)7、基于事實(shí)的決策方法8、互利的供方關(guān)系質(zhì)量管理體系應(yīng)具有符合性質(zhì)量管理體系應(yīng)具有唯一性質(zhì)量管理體系應(yīng)具有系統(tǒng)性質(zhì)量管理體系應(yīng)具有全面有效性質(zhì)量管理體系應(yīng)具有預(yù)防性質(zhì)量管理體系應(yīng)具有動態(tài)性質(zhì)量管理體系應(yīng)持續(xù)受控質(zhì)量管理體系一、問題討論-2GMP條款第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：…（三）配備所需的資源，至少包括：…

5.經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；第一百七十二條批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。問題第十條里面要求有操作規(guī)程，第一百七十二條要求批生產(chǎn)記錄依據(jù)工藝規(guī)程制定，那么產(chǎn)品的生產(chǎn)操作規(guī)程（產(chǎn)品生產(chǎn)崗位操作規(guī)程）是否還是必需的？理解為注冊資料是工藝規(guī)程的依據(jù)，工藝規(guī)程是SOP依據(jù)，SOP是批記錄依據(jù)一、問題討論-3GMP條款第十條6.適當(dāng)?shù)馁A運(yùn)條件GMP條款第105條物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)能夠滿足其保證質(zhì)量的要求，對運(yùn)輸有特殊要求的，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)。問題我廠原料藥主要是出口，運(yùn)輸路途長，對貯藏條件為常溫保存的產(chǎn)品，很難保證貯運(yùn)條件符合貯藏要求貯存條件為陰涼保存的產(chǎn)品，運(yùn)輸方式應(yīng)采用何種方式？先確認(rèn)運(yùn)輸過程、溫度監(jiān)控，再結(jié)合穩(wěn)定性考察（長期、加速）和必要的溫度考察分析確定一、問題討論-4第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)對原料藥，質(zhì)量風(fēng)險管理要做哪些具體的規(guī)定？至少需要哪些文件？如何實(shí)施？關(guān)于風(fēng)險管理，理論的東西看過很多，培訓(xùn)也參加了，網(wǎng)上的其它培訓(xùn)講義也看過很多，但基本上還是不知如何具體去實(shí)施，最好能一個比較好的范例，介紹其質(zhì)量風(fēng)險管理文件的目錄風(fēng)險控制的程度如何把握？如何入手？質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理SOP，工具、方法運(yùn)用于：供應(yīng)商、工藝、關(guān)鍵設(shè)備、檢驗(yàn)、審核放行、運(yùn)輸、退貨等運(yùn)用于：偏差、變更、OOS、投訴、驗(yàn)證、召回等步驟：風(fēng)險評估（風(fēng)險辨識、分析、評價）風(fēng)險控制（風(fēng)險降低、風(fēng)險接受）風(fēng)險審核風(fēng)險溝通工具：FMEA（失效模式影響分析）實(shí)例：工藝風(fēng)險管理、驗(yàn)證中的運(yùn)用實(shí)例家庭裝修：燈具VS水管燈具：DQ（品牌、款式、燈光顏色、亮度、能耗等）、IQ（安裝牢固）、OQPQ（開關(guān)正常）水管：DQ（品牌、材料安全性、結(jié)實(shí)耐用）、IQ（安裝牢固）、OQ、PQ（通水、不漏水、不滲水）、挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)（加壓測試）搖擺式顆粒機(jī)PQ：運(yùn)轉(zhuǎn)正常、粒徑達(dá)到要求、無異物等真空式烘箱干燥器PQ：真空度、熱水溫度、溫度分布均勻性、無滲漏、樣品水分或干燥失重推薦方法：系統(tǒng)影響性分析（SIA）：將系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。對“直接影響系統(tǒng)”在GEP基礎(chǔ)上進(jìn)行確認(rèn)，對“間接影響”或“無影響”系統(tǒng)按照GEP進(jìn)行設(shè)計、安裝和調(diào)試。

如適用如下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即表明系統(tǒng)具有“直接影響”。1）系統(tǒng)與產(chǎn)品直接接觸（例如空氣質(zhì)量）2）系統(tǒng)用于提供某種輔料，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑（例如注射用水）3）系統(tǒng)用于進(jìn)行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）4）系統(tǒng)用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（例如倉儲）5）系統(tǒng)用于生成用來判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（例如電子批記錄系統(tǒng)，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）6）系統(tǒng)屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（例如PLC、DCS）而且沒有可獨(dú)立驗(yàn)證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng)。系統(tǒng)影響性分析(SIA)直接影響系統(tǒng)需符合GEP和確認(rèn)原則間接和無影響系統(tǒng)只需符合GEPVMP+Matrix

VMP+表格間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)SIASIA有影響系統(tǒng)12系統(tǒng)影響性分析(SIA)直接影響系統(tǒng)

URSandSIATechnicalSpecificationAuditSupplier2?ValidationPlan?SIA?DetailedTechnicalSpecification,FunctionalSpecification,PID?DQReportFATSATIQOQPQ驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)方法預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)校驗(yàn)變更控制生產(chǎn)過程控制產(chǎn)品年度回顧再驗(yàn)證管理實(shí)際運(yùn)用工藝風(fēng)險管理-驗(yàn)證驗(yàn)證中的運(yùn)用一、問題討論-5、6GMP條款第十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員第十九條職責(zé)通常不得委托給他人。確需委托的，其職責(zé)可委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員。問題質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件，是指所有GMP管理方面所有文件，包括各部門操作程序嗎？哪些職責(zé)藥監(jiān)局不同意委托一、問題討論-7GMP條款第25條：質(zhì)量受權(quán)人問題廣東受權(quán)人制度與新版GMP有一些不同的地方，如何協(xié)調(diào)？執(zhí)行廣東的一、問題討論-8GMP條款第四十五條應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙問題如果丟失了怎么辦？-說明公司對檔案管理有缺陷竣工圖紙是否要第三方建設(shè)設(shè)計單位蓋章？還是本公司簽名蓋章就行了？需要施工單位的章一、問題討論-9第四十八條。。。。。。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。只?0萬級別的潔凈區(qū)，一條生產(chǎn)線，只生產(chǎn)一個規(guī)格的產(chǎn)品。-必須D級“不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻??！?，這個“壓差梯度”有沒有規(guī)定多少才算是適當(dāng)呢？-5帕參考實(shí)施指南—空調(diào)一、問題討論-10GMP條款第63條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開問題：微生物實(shí)驗(yàn)室目前有陽性、微限及無菌檢測室，此三個檢測室共用一套空調(diào)系統(tǒng)，但陽性和微限檢測室采用直排風(fēng)，只有無菌檢測室進(jìn)行回風(fēng)，這種做法是否可行？是否必須分成兩套空調(diào)系統(tǒng)？答：建議分兩套。依據(jù)：國內(nèi)GMP指南，中國藥典操作規(guī)程-無菌-P2實(shí)驗(yàn)室*陽性對照室實(shí)驗(yàn)室不應(yīng)利用回風(fēng)，室內(nèi)空氣經(jīng)過濾后直接排至室外。*無菌檢查室、微生物限度檢查實(shí)驗(yàn)室、抗生素微生物檢定實(shí)驗(yàn)室當(dāng)各自單獨(dú)設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)時均可以各自單獨(dú)回風(fēng)，但若集中合并為一個空調(diào)系統(tǒng)時，抗生素微生物檢定實(shí)驗(yàn)室的空氣需直排，不能利用回風(fēng)(抗生素的微生物會影響無菌檢查室、微生物限度檢查實(shí)驗(yàn)室菌種的培養(yǎng)）一、問題討論-11GMP條款第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒﹩栴}哪些地方需使用食用級潤滑劑，是與藥品接觸的地方嗎？不接觸的地方也需要嗎？結(jié)晶罐、離心機(jī)的軸承需使用嗎？見實(shí)施指南一、問題討論-12第八十條應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計劃只做關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的行不行？還是全部設(shè)備都要做設(shè)備預(yù)防性計劃，與生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備均制定，可從風(fēng)險分析入手，對影響生產(chǎn)或質(zhì)量就應(yīng)該制定見實(shí)施指南－廠房設(shè)備一、問題討論-13第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。清場后設(shè)備的烘干要求，很難實(shí)現(xiàn)，關(guān)鍵是工藝不需要時怎么符合條款要求？（設(shè)備清洗后存放要干燥（舊版晾干），非無菌原料藥部分設(shè)備特別是潔凈區(qū)設(shè)備如離心機(jī)、振動篩應(yīng)采取什么措施才能達(dá)到。）D級以上都有微生物要求，干燥可用潔凈空氣吹一、問題討論-14水系統(tǒng)改造第96條各新增一套純化水和注射用水系統(tǒng)的分配系統(tǒng)用于新分裝車間與改造后的原液車間，此兩系統(tǒng)是否必須安裝在線TOC檢測裝置？有更好，但沒有強(qiáng)制要求討論一、問題討論-15第105條貯存條件為陰涼保存的產(chǎn)品，運(yùn)輸方式應(yīng)采用何種方式？見問題3一、問題討論-16第五節(jié)校準(zhǔn)（90-95條）這里的校準(zhǔn)與原來的校驗(yàn)是不是兩個概念？校驗(yàn)是由政府計量部門做，而校準(zhǔn)由公司自己做？公司做校準(zhǔn)的人是否需要什么樣的資質(zhì)？校準(zhǔn)包括了校驗(yàn)和區(qū)間核查，校驗(yàn)計量專職人員工作，區(qū)間核查是崗位人員職責(zé)實(shí)施指南－廠房設(shè)備一、問題討論-17第一百一十條應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。對于大宗物料，一次采購可能幾百個包裝，什么樣的措施才是妥當(dāng)?shù)哪?？供?yīng)商管理、運(yùn)輸管理、資料核對、包裝核對驗(yàn)收、取樣檢驗(yàn)等每件核對是必須的，但不一定每件取樣檢驗(yàn)。討論一、問題討論-18應(yīng)如何界定在什么情況下可以用“核對”的辦法，在什么情況下應(yīng)采用“檢驗(yàn)”的措施？檢驗(yàn)應(yīng)包括那些項(xiàng)目？核對時是否每一包裝都要打開？對于批量大，包裝數(shù)量多的固體原輔料，一般可采用核對還是要檢驗(yàn)？可否用非藥典法定的近紅外檢測儀進(jìn)行鑒別？可以可否在原輔料開始使用時再同時對每一包裝的原輔料進(jìn)行取樣鑒別，在原輔料鑒別合格后產(chǎn)品才發(fā)放（當(dāng)然產(chǎn)品也要合格并符合規(guī)定）？可以討論一、問題討論-19正文第一百一十二條物料規(guī)定復(fù)驗(yàn)期物料第一次復(fù)驗(yàn)合格后可使用多久？下次復(fù)驗(yàn)期如何規(guī)定：是否需規(guī)定復(fù)驗(yàn)次數(shù)？討論復(fù)驗(yàn)期一般可定為原廠有效期的2/3，再次復(fù)驗(yàn)期限不可超出原廠有效期抗生素只有有效期過效期的物料絕對不可以使用，不論檢驗(yàn)是否合格，因?yàn)闄z驗(yàn)存在局限性一、問題討論-20第一百一十三條只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行并在有效期或復(fù)驗(yàn)期內(nèi)的原輔料方可使用我司采用發(fā)酵生產(chǎn)，一般原輔料是化工、農(nóng)副產(chǎn)品等，化工原輔料到了廠家規(guī)定的有效期后復(fù)檢合格能否繼續(xù)使用？考慮對所有物料均由公司自行制定復(fù)驗(yàn)期行嗎？我們建議有的物料（如葡萄糖）生產(chǎn)廠家將物料有效期改為復(fù)驗(yàn)期，廠家嫌麻煩，不愿意改。但物料到有效期后檢測合格，生產(chǎn)上可繼續(xù)使用。藥用葡萄糖上藥典，如果你們用工業(yè)級還是要求改為復(fù)驗(yàn)期，復(fù)驗(yàn)期限復(fù)驗(yàn)合格可用。一、問題討論-21第一百一十六條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。如何操作才算是獨(dú)立復(fù)核？兩人一起稱量，一人操作，另一人在旁邊監(jiān)督復(fù)核？（可以）一人稱量后，另一人再稱量一次？（沒必要）一、問題討論-22第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。這條怎么理解？確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過怎么樣的風(fēng)險評估來確定？實(shí)例：范圍、程度見問題4范圍通過影響性分析（直接、間接、無影響）程度通過風(fēng)險分析一、問題討論-23第一百六十五條物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)當(dāng)包括（一）1.內(nèi)部物料代碼我司生產(chǎn)一個原料藥所用到的原輔料有約30種，全公司所有品種用到的物料有一百多種，給予編碼會混淆且不直觀對固體、液體物料及包材，有類別區(qū)分需要一、問題討論-24第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。產(chǎn)品成型是指什么？定干燥完成時間為該批生產(chǎn)日期是否合理？產(chǎn)品的有效期是由穩(wěn)定性數(shù)據(jù)決定的，而做穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的產(chǎn)品是干燥后的對于原料藥，干燥時間為生產(chǎn)時間不合理，最好API形成那一步具體問題具體討論原則：不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期一、問題討論-25第197條（九）第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

防止因篩網(wǎng)斷裂而造成的污染的措施，是否一定指加金屬探測器也有尼龍篩網(wǎng)；驗(yàn)證使用壽命，預(yù)防性更換一、問題討論-26第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染第一百九十八條應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性如何有效執(zhí)行本條款？做回顧一、問題討論-27第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（三）對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；問題：對老企業(yè)已長期生產(chǎn)、質(zhì)量和檢驗(yàn)方法穩(wěn)定的品種，可否通過對過去一段時間連續(xù)批次的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計和趨勢分析來確認(rèn)？對企業(yè)已長期生產(chǎn)、質(zhì)量和檢驗(yàn)方法穩(wěn)定的老品種，可否通過對過去一段時間連續(xù)批次的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計和趨勢分析來確認(rèn)？原文說是的分析方法準(zhǔn)確性，是對方法需要做確認(rèn)，確認(rèn)的內(nèi)容就人與人，儀器與儀器間比對，或能力分析，對數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析是表明你的質(zhì)量水平一、問題討論-28第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（八）應(yīng)當(dāng)對實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查

請介紹容量分析用、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行“質(zhì)量檢查”措施或方法？玻璃儀器-校驗(yàn)試液，試劑-鑒別對照品，驗(yàn)收核對，必要時檢驗(yàn)培養(yǎng)基-靈敏度一、問題討論-29第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（三）對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；使用《中國藥典》的檢驗(yàn)方法也要進(jìn)行確認(rèn)嗎需要，本室試驗(yàn)室人員，儀器，環(huán)境確認(rèn)關(guān)于分析方法驗(yàn)證第十二條質(zhì)量控制的基本要求：（四）檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)；第二百二十三條（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：1.采用新的檢驗(yàn)方法；2.檢驗(yàn)方法需變更的；3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。（三）對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠檢驗(yàn)方法的確認(rèn)或驗(yàn)證工作應(yīng)如何開展，是否每個品種的每個項(xiàng)目檢驗(yàn)的方法均需確認(rèn)？實(shí)施指南QC部分P51：11.分析方法的驗(yàn)證和確認(rèn)哪些檢驗(yàn)項(xiàng)目需要方法驗(yàn)證？方法驗(yàn)證內(nèi)容有哪些？如何進(jìn)行驗(yàn)證？什么時候需要方法確認(rèn)？什么時候需要再驗(yàn)證？需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)的限度檢查雜質(zhì)的定量測定含量測定，包括原料藥或制劑中有效成分的含量，制劑中其他成分（如防腐劑等）的含量，溶出度與釋放度等檢查中的溶出量、和含量均勻度。微生物檢測方法內(nèi)毒素檢測方法驗(yàn)證項(xiàng)目確認(rèn)項(xiàng)目藥典方法需要做確認(rèn)，確認(rèn)項(xiàng)目最好包括準(zhǔn)確度精密度檢測限定量限溶液穩(wěn)定性耐受性即確認(rèn)你的儀器、人員、操作、環(huán)境是否滿足要求，以保證結(jié)果科學(xué)、正確。一、問題討論-30第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)我司生產(chǎn)過程用的一般原輔料是化工、農(nóng)副產(chǎn)品等，它們沒有注冊標(biāo)準(zhǔn)，此條款應(yīng)該不適用于原料藥。指你注冊時對你用原料規(guī)定的檢驗(yàn)方法。一、問題討論-31第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)特殊情況：對于檢驗(yàn)結(jié)果存在直接影響一、問題討論-32物料質(zhì)量評價和放行第二百二十八條應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果；

（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；

（三）物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。發(fā)酵生產(chǎn)用物料太多，且一般是農(nóng)副產(chǎn)品和化工產(chǎn)品，能否只對主要物料進(jìn)行質(zhì)量評價后放行？討論一、問題討論-33第二百六十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。我司生產(chǎn)用物料一般是化工、農(nóng)副產(chǎn)品等，此條款是否適用所有物料？還有產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告是指物料的還是所生產(chǎn)的產(chǎn)品呢？如果指物料，有的物料不可能有；如果指的是生產(chǎn)的產(chǎn)品，也不可能啊

是供應(yīng)商就要有檔案；原料做貯藏期穩(wěn)定性，產(chǎn)品做穩(wěn)定性GMP關(guān)于供應(yīng)商的定義（十七）供應(yīng)商

指物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等。范圍擴(kuò)大附錄2一、問題討論-34原料藥附錄2第三條非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D及潔凈區(qū)的要求設(shè)置。怎么理解原料藥的精制含義，是指結(jié)晶往后還是指粗品出來以后所有的生產(chǎn)步驟？粗品的溶解、脫色是否必須設(shè)置在D級下？因?yàn)榇制返纳a(chǎn)區(qū)域本身就在普通區(qū)，粗品的溶解脫色又需要用到活性炭。經(jīng)風(fēng)險評估，粗品的溶解、脫色放在普通區(qū)，沒有什么太大的風(fēng)險，因?yàn)樽鳛榉菬o菌口服產(chǎn)品，需要控制的是純度、雜質(zhì)和微生物限度，純度和雜質(zhì)主要靠工藝，微生物限度主要靠衛(wèi)生，包括環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和人員衛(wèi)生一、問題討論-35附錄2第八條使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施如何說明？－同類型，防止交叉污染措施另在一生產(chǎn)車間左右兩邊有兩條生產(chǎn)線，但無物理隔離，可否同時生產(chǎn)兩個產(chǎn)品。？？？一、問題討論-36附錄2第十條設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（三）對殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由。如何確認(rèn)，需做哪些項(xiàng)目，可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？？？一、問題討論-37附錄2第11條非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌工序用水是什么要求？純化水，粗品階段使用的純化水最好還監(jiān)測內(nèi)毒素一、問題討論-38附錄2第十七條應(yīng)當(dāng)對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告比較。應(yīng)當(dāng)定期評估供應(yīng)商檢驗(yàn)報告的可靠性、準(zhǔn)確性。這里的全檢是按什么標(biāo)準(zhǔn)？公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)？還是供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)？有些項(xiàng)目如包裝袋的拉伸強(qiáng)度等是不是也要檢驗(yàn)？？？？一、問題討論-39原料藥附錄2第十七條應(yīng)當(dāng)對首次采購的最初三批物料全檢合格后……但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢條款中所說的全檢是指GB或行標(biāo)還是企業(yè)自行制定的檢測標(biāo)準(zhǔn)？如果是按GB或行標(biāo)進(jìn)行全檢，企業(yè)很難做到。另外，菌種用的AR級試劑能否不檢測？？？？一、問題討論-40附錄2第二十三條第二十三條驗(yàn)證計劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。工藝驗(yàn)證批次如何確定？是從第一步的三批跟蹤，還是每一步有三批就行。一、問題討論-41附錄2第二十四條第二十四條清潔驗(yàn)證：（二）清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（一）如何理解清潔驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險的狀況及工藝步驟。（二）清潔參照物如何選擇，殘留物限度如何確定，如何目檢法確定可接受限度。一、問題討論-42附錄2原料藥第二十六條工藝助劑（如助濾劑、活性炭等不參與化學(xué)反應(yīng)的物料）及其它特殊物料可以免檢，1.特殊物料是指易揮發(fā)或易吸濕的物料嗎？2.使用cp或AR級別的化學(xué)試劑做反應(yīng)物料，可以憑供應(yīng)商審計和廠家報告免檢嗎？3.若需檢驗(yàn)，取樣包裝數(shù)的規(guī)定？？？一、問題討論-43原料藥附錄第二十七條原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品第二十九條生產(chǎn)的中間控制原料藥生產(chǎn)過程一定要有中間產(chǎn)品嗎？？？一、問題討論-44第三十一條原料藥或中間產(chǎn)品的混合：（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（四）混合操作可包括：1.將數(shù)個小批次混合以增加批量；2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。繼（五）混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個單獨(dú)批次。（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（八）混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。繼第四十二條原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：（一）穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。（二）正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。（三）有效期短的原料藥，在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。繼問題最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察，有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。混合前產(chǎn)品是否做穩(wěn)定性考察。正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃？是每年，還是該產(chǎn)品投產(chǎn)以來的最初三批？一、問題討論-45附錄2第三十四條第三十四條原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)對容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。（四）應(yīng)當(dāng)對需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。封裝措施？便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化？有無開啟！一、問題討論-46附錄2第36條某批原料藥溶劑殘留高，按原干燥工序重新干燥，屬于返工，該批的有效期與原有效期一樣？如果返工的日期距離原生產(chǎn)日期有馬上、兩個月、半年等各種情況，那返工出來的有效期都一樣嗎？包裝破了，重新?lián)Q包裝，算不算返工？生產(chǎn)日期和有效期又如何計算？返工要有時間限，合理對生產(chǎn)時間，有效期作出合理規(guī)定，原則這樣返工不能按返工時間再做新的有效規(guī)定。換外包裝屬返工，但不能重新制定生產(chǎn)時間，因?yàn)樯a(chǎn)時間不是包裝時間。一、問題討論-47附錄2《原料藥》第47條菌種培養(yǎng)或發(fā)酵（七）應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測各工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評估微生物污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件。處理被污染的生產(chǎn)物料時，應(yīng)當(dāng)對發(fā)酵過程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。鑒別的目的是什么對染菌批次做菌種鑒定，有致病菌不能繼生產(chǎn)，停止或?qū)υ撆a(chǎn)品不能放行，非致病菌可繼生產(chǎn)。一、問題討論-48原料藥生產(chǎn)中所用的活性炭算原料還是工藝助劑？（正文附則和附錄二說法不一）正文附則：（三十五）物料指原料、輔料和包裝材料等。

例如：化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。附錄2：（四）工藝助劑在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。應(yīng)屬于原料一、問題討論-49零頭產(chǎn)品混合受生產(chǎn)時限限制，往往一個混合批量很少，客戶很難接受，有更好的方式嗎？與客戶、銷售溝通。。。。附錄1一、問題討論-50附錄1第11條第十一條

應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。繼問題1對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，是不是沉降菌、浮游菌、表面微生物全部都做，能否只做沉降菌、表面微生物？浮游菌只做靜態(tài)的？答：從法規(guī)上理解，所有的檢測（包括浮游菌）均應(yīng)是在動態(tài)情況下進(jìn)行。靜態(tài)僅提供一個對比，比較兩者污染的差別有多大。*目前，中國及歐盟的法規(guī)未明確說可以不做沉降菌；參考美國FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品—Sep2004PharmaceuticalcGMPsU.S.，可以不做沉降菌。*參考USP35的<1116>,Settlingplatesmaybeparticularlyusefulincriticalareaswhereactivesamplingcouldbeintrusiveandahazardtotheasepticoperation.只有在浮游菌取樣可能對無菌操作有干擾和危害時，在關(guān)鍵區(qū)域（指無菌藥品、容器、密封件暴露的區(qū)域，100級(A級)(ISO5)，可使用沉降碟法。進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測時，評定標(biāo)準(zhǔn)為**CFU/4小時，若實(shí)際過程中擺碟時間不足4小時，結(jié)果有無需要按時間換算折成4小時結(jié)果計算，還是應(yīng)規(guī)定每次擺碟時間不少于多少？對AB級進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控時，結(jié)果判定是否以每個監(jiān)測（擺碟）時間段單獨(dú)進(jìn)行評價，不足4小時的可否疊加？（答案非來自官方，僅個人理解）答：可以折算，以單個監(jiān)測點(diǎn)(位置)進(jìn)行評價；一個監(jiān)測點(diǎn)上放置兩個或多個沉降碟時，同一監(jiān)測點(diǎn)的數(shù)值取均值；一個監(jiān)測點(diǎn)上只放置一個沉降碟的，以單個沉降碟計算。以4小時計算結(jié)果：菌落數(shù)（所有該位置的碟）÷實(shí)際監(jiān)測時間×4。依據(jù)：*附錄1的第十一條（2），單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。*ENISO14698?1:2003 關(guān)于確定表面被生物污染的指南沉降碟法不測量空氣中含有的細(xì)菌總數(shù)，只測量在采樣期間沉淀在表面的細(xì)菌數(shù)。附錄的C.4結(jié)果的表達(dá)：.沉降碟，則每1dm2每小時(1dm2=100cm2).*ENISO14698?2：生物污染數(shù)據(jù)的評價與說明4.2.5微生物數(shù)據(jù)評定之統(tǒng)計表示法..統(tǒng)計技術(shù)的核心是外推法，把樣品推廣到采樣危險區(qū)的微生物群體。由于樣品表示的污染群體可能不精確，所以外推法本身自有一定的危險。因此，如正確地進(jìn)行監(jiān)測和評定，這種危險可量化，并通過概率采樣和統(tǒng)計法把其降到可接受的程度…*參考USP34<797>PharmaceuticalCompounding–sterile*醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法

GBT16924-2010，每個測點(diǎn)的沉降菌平均菌落數(shù)的計算；平均菌落數(shù)(個/皿)＝(M1+M2+…Mn)÷n潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。在工作高度0.8-1.5M左右采樣是否是必需的？答：應(yīng)不是必需的依據(jù)：*醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法GB/T16294-2010和醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法GBT16292-2010是推薦的標(biāo)準(zhǔn)，非強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，取樣位置確認(rèn)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認(rèn)，建議在操作面及經(jīng)評估的最差的位置（如靠近回風(fēng)口的位置）。若無條件是否應(yīng)做采樣架？答：建議做采樣架國標(biāo)環(huán)境微生物監(jiān)測對真菌的監(jiān)測是每次監(jiān)測？可否是定期進(jìn)行？對厭氧菌無要求？答：每次監(jiān)測，監(jiān)測的微生物范圍：細(xì)菌、真菌(酵母菌、霉菌)，可分別使用細(xì)菌及真菌培養(yǎng)基，也可以使用TSA（SCDM），先放在30-35℃/3天，再轉(zhuǎn)到20-25℃/2天。GMP對厭氧菌無要求。企業(yè)應(yīng)根據(jù)工藝及微生物鑒別的情況設(shè)立自己的監(jiān)測頻率。依據(jù)：*參考美國FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品—Sep2004PharmaceuticalcGMPsU.S.，環(huán)境監(jiān)測部分*中國GMP用的是概念是“微生物監(jiān)測”*歐盟GMP“microbialcontamination”*USP35<1116>SelectionofGrowthMedia一般情況下，不進(jìn)行嚴(yán)格的厭氧菌檢測，因?yàn)檫@些微生物不可能在環(huán)境空氣中存活。然而，厭氧微生物可能在無菌工藝中發(fā)現(xiàn)。假如工藝存在缺氧環(huán)境或如果有調(diào)查證實(shí)（例如在無菌檢驗(yàn)設(shè)備或無菌檢驗(yàn)結(jié)果中鑒別出這些微生物），則可能對進(jìn)行厭氧微生物和在低氧條件下生長的微生物的監(jiān)測提供充足根據(jù)。第十條應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測：（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。請問：這怎么做到，是不是要求裝塵埃粒子在線監(jiān)測系統(tǒng)?。緼級區(qū)在線塵埃檢測可否用手持式塵埃計數(shù)器代替在線監(jiān)測系統(tǒng)？第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：注：（1）為確認(rèn)A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。問題此“確認(rèn)”是如何理解？是指首次的空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證還是每次的驗(yàn)證（包括再驗(yàn)證），那B級與C級區(qū)的采樣量又是多少？答：應(yīng)理解為每次驗(yàn)證,A級至少是1立方米，B和C級可根據(jù)企業(yè)情況自己定，但不能違反ISO14644-1的采樣量。依據(jù)：*EUGMP：..ForclassificationpurposesinGradeAzones）*ISO14644-1

※確定各采樣點(diǎn)的每次采樣量指定的ISO等級如最大被考慮粒徑的粒子濃度的限值時，在每個采樣點(diǎn)要采集足夠的空氣量，保證能檢測出至少20個粒子。每個采樣點(diǎn)的每次采樣量VS用下式確定：注：VS值很大時，需要的采樣時間可能會很長?？衫庙樞虿蓸映绦驕p少要求的采樣量及采樣需要的時間?！總€采樣點(diǎn)的采樣量至少為2升，采樣時間最少為1分鐘。一、問題討論-51附錄1第十三條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級繼問題藥監(jiān)局對于“B級背景下的A級”通過哪一種方式來實(shí)現(xiàn)，是否有明確的要求或傾向,還是只要結(jié)果符合要求即可（風(fēng)速、氣流形態(tài)、模擬灌裝）？據(jù)我們所知有三種方式來實(shí)現(xiàn)，但成本差異非常大，作為企業(yè)來說，當(dāng)然希望選擇一種既合乎法規(guī)又能節(jié)省成本的方式。三種方式如下：1）O-RABS開放式屏障隔離，價格合適2）C-RABS封閉式屏障隔離，價格較高3）ISOLATER隔離器，價格昂貴傳統(tǒng)無菌室被動式RABS局部保護(hù)主動式RABS封閉式-RABSClass10,000ISO7ClassBIsolator項(xiàng)目O-RABSC-RABSIsolator與外界環(huán)境密封情況非密閉密閉密閉保護(hù)對象產(chǎn)品產(chǎn)品和操作者產(chǎn)品和操作者氣流方向?qū)恿鲗恿鲗恿骰蛲牧鲀?nèi)部壓力正壓正壓或負(fù)壓正壓或負(fù)壓回風(fēng)形式直接房間取排風(fēng)自循環(huán)自循環(huán)壓力控制不控制控制嚴(yán)格控制滅菌手動滅菌自動VHP自動VHP外部環(huán)境級別（EU-GMP）B級B級D級幾種隔離系統(tǒng)的區(qū)別隔離技術(shù)要素-半身衣-Halfsuit隔離技術(shù)關(guān)鍵-半身衣-Halfsuit52.滅菌后物品需密封（密閉）轉(zhuǎn)運(yùn)，何種方式為密封（密閉轉(zhuǎn)運(yùn)）？老車間使用的具蓋不銹鋼桶，桶與蓋之間使用無菌膠布密封的方式是否算密封（密閉）轉(zhuǎn)運(yùn)？答：非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例下（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。密封轉(zhuǎn)運(yùn)示例：一、問題討論-52-2第66條第六十六條

應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。滅菌時是否必須固定裝載方式，可否使用其他驗(yàn)證方式替代，比如驗(yàn)證最大及最小裝載方式，分析升溫曲線，確定不同裝載方式對滅菌柜升溫過程無影響。一、問題討論-53第十三條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。B級背景下的A級：1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。何時選B+A？何時選C+A？何時選D+A？C+A軋蓋的，需要添加什么無菌保證措施或監(jiān)測措施，鋁蓋是否需要滅菌？53.C+A軋蓋的，需要添加什么無菌保證措施或監(jiān)測措施，鋁蓋是否需要滅菌？答：只有以無菌操作形式完成的軋蓋，鋁蓋是經(jīng)滅菌的；如在無菌區(qū)外以潔凈方式完成的軋蓋，鋁蓋不需滅菌，但小瓶須在A級保護(hù)下直至完成軋蓋。另，缺塞或壓塞出現(xiàn)移位的小瓶在軋蓋前即做報廢處理。環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)同相應(yīng)級別，頻率可根據(jù)企業(yè)情況經(jīng)評估定。依據(jù)：EUGMP附錄1*120.Vialcappingcanbeundertakenasanasepticprocessusingsterilisedcapsorasacleanprocessoutsidetheasepticcore.Wherethislatterapproachisadopted,vialsshouldbeprotectedbyGradeAconditionsuptothepointofleavingtheasepticprocessingarea,andthereafterstopperedvialsshouldbeprotectedwithaGradeAairsupplyuntilthecaphasbeencrimped.*121.Vialswithmissingordisplacedstoppersshouldberejectedpriortocapping.…法規(guī)要求需要檢測A級層流的風(fēng)速，一般要求距離高效15cm處的風(fēng)速應(yīng)達(dá)到0.36-0.54m/s,同時應(yīng)監(jiān)測工作臺面的風(fēng)速，請問標(biāo)準(zhǔn)是多少？另外風(fēng)速的均勻性如何判斷？答：0.36-0.54m/s指的是操作面；風(fēng)速不均勻度≤0.25依據(jù)*附錄1第九條A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）?！?GB50073-2001潔凈廠房設(shè)計規(guī)范C潔凈室測試方法

C3.1對于單向流潔凈室，采用室截面平均風(fēng)速和截面乘積的方法確定送風(fēng)量，取離高效過濾器0.3m垂直于氣流的截面作為采樣截面，截面上測點(diǎn)間距不宜大于0.6m，測點(diǎn)數(shù)不應(yīng)少于5點(diǎn)，所有讀數(shù)的算術(shù)平均值作為平均風(fēng)速。*GB50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范ISPEGOODPRACTICEGUIDEHVAC2008DRAFTFORREVIEW4.15.4IsolatorsystemsAirvelocityduringproductionismaintainedto+/-20%oftheaverageairflow,andisdeliveredfromtheHEPAairfilteratarateof90fpm(0.45meters/sec)(measuredat12’’or300mm(nominal)belowairfilterfaceorairinletdiffuser(CGmembraneorequivalent).ReducedairspeedmaybeusedduringH2O2bio-decontamination.

6.1.8AirFiltrationHEPAfilterairvelocitiesshouldbedesignedatamaximumof100fpm(0.51m/s)whenpositionedasterminalsupplyairfilters,and450fpm(2.3m/s)whenpositionedasaterminalreturn,inanexhaust/extractairfilterhousing,orintheairhandler.54第十三條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級:3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；膠塞出塞至轉(zhuǎn)移到灌裝機(jī)的過程有無具體可行并可借鑒的方法？膠塞在灌裝機(jī)上的上料過程有無具體可行并可借鑒的方法？模具清洗后轉(zhuǎn)移至滅菌柜的過程有無具體可行并可借鑒的方法？沒有自動進(jìn)出料的凍干機(jī)（大門），如何保證無菌對接（使用層流車轉(zhuǎn)運(yùn)是否可行？）一、問題討論-55正文第139條和附錄一第40條第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第四十條關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并進(jìn)行計劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。繼問題A/B級區(qū)的高效過濾器需要進(jìn)行PAO檢漏，而C和D級區(qū)的高效是否同樣也需要PAO檢漏？

答：PAO或懸浮粒子掃描。依據(jù)GB50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范安裝及日常（日常周期長，約12個月）也要高效過濾器如何檢漏？通常有兩種方法：一是PAO氣溶膠法，在高效過濾器上風(fēng)側(cè)引入PAO氣溶膠，在下風(fēng)側(cè)用光度計對過濾器表面、邊框和封頭進(jìn)行移動掃描檢查。對于潔凈室非關(guān)鍵操作區(qū)也可以用懸浮粒子掃描儀，檢漏時,將采樣口放在距離被檢過濾器表面2～3cm處，以5～20mm/s的速度移動，對被檢過濾器整個斷面、封頭膠和安裝框架處進(jìn)行逐行掃描。讀取計數(shù)器的數(shù)據(jù)，如讀取數(shù)字出現(xiàn)大的波動，則認(rèn)為有泄漏一、問題討論-56附錄一第44條第四十四條應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。A級區(qū)使用的消毒液需進(jìn)行除菌過濾，但過濾消毒液后濾器完整性測試的擴(kuò)散流或起泡點(diǎn)發(fā)生改變，導(dǎo)致完整性測試失敗，有何建議的解決方法？選型合適？一、問題討論-57附錄一第61條第六十一條無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。脈動真空滅菌器性能驗(yàn)證中對重復(fù)使用的器具物品進(jìn)行過度滅菌，該如何確定最小FO值標(biāo)準(zhǔn)以及如何選用適當(dāng)?shù)纳镏甘緞?/p>

答：過度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無菌保證水平，而不管被滅菌品初始菌的數(shù)量及其耐熱性如何。*參考中國藥典2010附錄XVII滅菌法，選擇滅菌條件和相應(yīng)的生物指示劑：濕熱121℃×15分鐘，121℃×30分鐘，等，

需保證物品滅菌后SAL≤10-6(SAL=10-6，含義為106滅菌產(chǎn)品中存在活菌的產(chǎn)品不超過1個)生物指示劑：濕熱—嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(常用，D值1.5～3.0分鐘)，生孢梭菌孢子(少用，D值0.4～0.8分鐘)例如：初始菌的數(shù)量及耐熱性值如下：N0=106

，D121℃=1分鐘，Z=10℃為了達(dá)到必要的非無菌單元的概率PNSU，Nf=10-6F0=D12l℃×(LogN0-LogNF)=1.0分鐘×(Log106-10-6)=12分鐘因此一個用過度殺滅法設(shè)計的滅菌程序可定義為“一個被滅菌品獲得的F0至少為12分鐘的滅菌程序”。2023/1/31112滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）無菌保證值≥3TheSemi-LogarithmicSurvivorCurveequationisusedindesigntodeterminethenecessarylethaldoserequirementstoachievethedesiredendpoint–anSALof10-6.應(yīng)用半對數(shù)存活曲線等式來設(shè)計，來確定在滅菌終點(diǎn)達(dá)到的必要的生物殺死率-10-6的SAL。 SurvivorCurveEquation:存活曲線等式 LogNF=-F/DT+logN0 {Equation1等式1} RearrangingforF: 等式變換 F=(LogN0-LogNF)xDT {Equation6等式6}ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

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TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā) DesignApproaches 流程設(shè)計OverkillDesignApproachExample 過度殺滅法流程示例Fordesignpurposestheassumedproductbioburdenvaluesforpopulationandresistancearesetatthefollowinglevels:從設(shè)計角度考慮，假設(shè)產(chǎn)品生物負(fù)荷的數(shù)量和熱抗性如下： N0=106 D121?C=1minute z=10?CAnd,toachievethenecessarySAL, 目標(biāo)必須達(dá)到的SAL， NF=10-6UsingthesevaluesinEquation{6},wecancalculatethedesignrequirementsfordeliveredlethality,FPHYandFBIO.使用等式{6}，我們可以計算出期望達(dá)到的生物殺死率FPHY

和FBIO。

F0=D121?Cx(LogN0-LogNF)

F0=1.0minutex(log106–log10-6)=12minutes

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TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā) DesignApproaches 流程設(shè)計Product-SpecificApproachExample 產(chǎn)品特性法流程示例a)ProductBioburdentestingresults 產(chǎn)品生物負(fù)荷測試結(jié)果 N0<10resistantmicroorganismsperunit N0<10個/單位 D121?C<0.25minutes

D121?C<0.25分鐘b)Valuesusedfordesign 設(shè)計使用值 N0=102 D121?C=0.4minutesc)CalculatedminimumlethalitytoachieveSALlessthan10-6計算最低達(dá)到的SAL小于10-6 F121?C=(log102-log10-6)xD121?C=3.2minutesInthisexample,aminimumF0of3.2minuteswouldachieveanacceptableproductSALof10-6.

本示例中，最小F0值3.2分鐘才能達(dá)到可接受的產(chǎn)品10-6的SAL值。ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

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TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā) DesignApproaches 流程設(shè)計目前進(jìn)行滅菌柜PQ時FO值的規(guī)定是按使用的生物指示劑上的D值進(jìn)行計算而得，D值若較大，則FO值也增大，導(dǎo)致可能某些裝載方式需要通過延長滅菌時間以達(dá)到FO值。以通過生物指示劑D值計算所得的FO值作為標(biāo)準(zhǔn)是否有必要？答：從GMP法規(guī)上，沒有規(guī)定；企業(yè)可以在滅菌柜驗(yàn)證前，先進(jìn)行生物指示劑的微生物計數(shù)和D值測定，目的是確認(rèn)生物指示劑的有效性。

依據(jù)*FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品—Sep2004PharmaceuticalcGMPsU.S.，IX無菌生產(chǎn)和滅菌的驗(yàn)證：在滅菌柜驗(yàn)證前，應(yīng)該先進(jìn)行生物指示劑的微生物計數(shù)和D值得測定。因過度滅菌的D值定義為最小值D121℃=1分鐘。一、問題討論-58對于只進(jìn)行工衣滅菌的濕熱滅菌柜，是否也必須要有雙探頭？（監(jiān)測探頭和控制探頭）一、問題討論-59第七十條

熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。黃色部分如何理解？答：驗(yàn)證時，按照固定的裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證，找出最冷點(diǎn)，把此點(diǎn)的溫度與設(shè)備自帶的溫度探頭顯示的溫度進(jìn)行比較，找出兩者的差異，在日常滅菌參數(shù)設(shè)置時，把時間差補(bǔ)上。*另，一般抽真空濕熱滅菌器的設(shè)備探頭安裝在排水口，一般經(jīng)驗(yàn)證是最冷點(diǎn)，所以很少延長時間；但干熱烘箱這樣的情況會存在。Theequilibrationtimeistheperiodthatelapsesbetweenattainmentoftheminimumspecifiedsterilizingtemperatureinthechamber(chamberreferencetemperature-typicallyinthedrain)andattainmentoftheminimumspecifiedsterilizationtemperatureintheload,asmeasuredbytheslowest-to-heatpenetrationprobe.Thisperiodisanindicationoftheabilitytoproperlyconditiontheloadthroughairremovalandloadheating.時間平衡是確定腔體內(nèi)達(dá)到最低滅菌溫度（腔體溫度-通常在排氣口）和裝載達(dá)到最低滅菌溫度（由最低穿透探頭測量）間的時間。這個時間是該裝載在去除空氣和裝載加熱的能力體現(xiàn)。EquilibrationTime時間平衡ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

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TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā)EquilibrationTime 時間平衡ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

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TypesDesignApproachProcessDevelopment一、問題討論-60第七十一條濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。這個定期的時間間隔多長？為每批？每10批？每月？好像國外要求每批。答：真空狀態(tài)下空氣泄漏試驗(yàn)（Airleakagetest）定期的時間間隔由企業(yè)自己定。驗(yàn)證時，必須做；日常條件允許，可每天做一次/每周一次/每月一次/均可。。依據(jù)：*英國BSEN285-2006+A1-2008Sterilization.Steamsterilizers.Largesterilizers*EUGMP“94”.….Forsterilisersfittedwithadrainatthebottomofthechamber,itmayalsobenecessarytorecordthetemperatureatthispos