人衛(wèi)版藥劑學第七版 第十章 滅菌與無菌制劑

第十章滅菌制劑與無菌制劑1第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用制劑主要內(nèi)容21-2節(jié)學習目標掌握影響過濾速度的因素、過濾裝置；熱原的相關(guān)內(nèi)容；滲透壓調(diào)節(jié)方法的計算；滅菌法的分類；各種濕熱滅菌方法及其適用性；滅菌參數(shù)。熟悉滅菌制劑與無菌制劑的概念與分類；等滲與等張溶液的定義；無菌操作法；注射用水的制備。了解注射用水的定義、質(zhì)量要求；滅菌驗證、空氣凈化技術(shù)。

3一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑

非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）不得檢出活菌限定染菌的種類與數(shù)量滅菌制劑——采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑——在無菌環(huán)境中，采用無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。第一節(jié)概述4無菌制劑無菌制劑注射用制劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)傷用制劑手術(shù)用制劑5無菌不應(yīng)含有任何活的微生物；無熱原大體積的，供靜脈及脊椎腔注射；可見異物和不溶性微粒不得有肉眼可見的混濁或異物；安全性不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)；滲透壓與血漿的滲透壓相等或接近；pH

一般控制在pH4-9;穩(wěn)定性物理、化學和生物學穩(wěn)定性；降壓物質(zhì)復(fù)方氨基酸注射液，以保證用藥安全。二、滅菌制劑與無菌制劑的質(zhì)量要求6純化水：飲用水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗用水。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾或反滲透法所得的水，作為注射劑的溶劑。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水，作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等。第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論一、水處理技術(shù)純化水注射用水原水滅菌注射用水7注射用水的質(zhì)量要求除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0-7.0,氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。8注射用水的制備飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程9（三）原水的處理—純化水的制備目的最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。

1.初濾和精濾——除去懸浮固體雜質(zhì)石英石砂濾器—濾除較大固體雜質(zhì)活性炭濾器—吸附有機物，熱原細過濾器—除去5μm以上的微粒102、電滲析法（electrodialysismethod）電場作用下離子定向遷移及膜的選擇性透過。作用：除去帶電荷的離子和雜質(zhì)負極陽離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水113、反滲透法(reverseosmoticmethod)國內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國藥典將其用于制備注射用水。12常用交換樹脂陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-處理原水的流程：陽床脫氣塔（CO2）陰床混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生——強酸、堿4.

離子交換法（ion-exchangemethod）13

大型離子設(shè)備圖141.蒸餾法（distillationmethod）

制備注射用水最經(jīng)典、可靠的方法，在純化水基礎(chǔ)上制備，除去所以不揮發(fā)微粒，用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水器（四）注射用水的制備技術(shù)15①塔式蒸餾水器

缺點：耗能高，

效率低。

基本被淘汰。16多效蒸餾水機蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板

冷凝器

172.反滲透法3.綜合法4.注射用水的收集保存5.注射用水的檢查18注射用水的制備飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程191.過濾機理

濾餅過濾：固體粒子聚集在濾過介質(zhì)表面逐漸增厚形成濾餅層起攔截顆粒的作用。3%-20%

表面濾過：濾過發(fā)生在表面，顆粒>孔徑,如微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜等。

深層截留：分離過程發(fā)生在介質(zhì)的“內(nèi)部”，顆粒<孔徑，如砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉濾過板等。

二、過濾技術(shù)過濾（filtration）——是利用過濾介質(zhì)截留液體中混懸的固體顆粒而達到固液分離的操作。濾材、濾漿、濾餅、濾渣、濾液20過濾機理表面過濾（過篩作用）深層過濾（深層截留作用）

212.影響濾過的因素（濾餅過濾）Poiseuile公式：P加壓或減壓濾過法η

趁熱濾過r介質(zhì)孔徑大小助濾劑/顆粒變粗L預(yù)濾223.過濾介質(zhì)

濾紙脫脂棉織物介質(zhì)燒結(jié)金屬過濾介質(zhì)多孔塑料過濾介質(zhì)垂熔玻璃過濾介質(zhì)多孔陶瓷微孔濾膜23砂濾棒4.濾器的種類粗濾濾器：砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精濾濾器：垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。板框壓濾機24垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒)G1～G6號

6號用于無菌濾過。砂濾棒----粗濾板框式壓濾機(大生產(chǎn)粗濾、預(yù)濾)--主要用于中草藥注射劑的預(yù)濾。

25微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜

進液口出液口除菌過濾0.22μm26三、熱原Pyrogen★定義：微生物的代謝產(chǎn)物，注射后能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。成份：磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)，主要為脂多糖。熱原=內(nèi)毒素=脂多糖272、熱原的性質(zhì)水溶性：能溶于水。耐熱性：100℃也不分解，但在250℃，30-45min；180℃，3-4h可使熱原徹底破壞。過濾性：1-5nm，一般濾器均可通過，可被活性碳吸附。不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)，可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水其他：能被強酸強堿、強氧化劑破壞，超聲波及某些表面活性劑也能使之破壞。284、除去熱原的方法高溫法吸附法超濾法離子交換法蒸餾法其它3、熱原的污染途徑注射用水原輔料容器、用具、管道與設(shè)備等制備過程與生產(chǎn)環(huán)境輸液器具295、熱原檢查方法（ChP）家兔法--注射液注入家兔體內(nèi)后，定時測定家兔的體溫變化（肛溫法），若體溫升高超過規(guī)定的判斷標準即為陽性。鱟試驗法--由海洋生物鱟的血液變形細胞溶解物制成的無菌冷凍干燥品，含有能被微量細菌內(nèi)毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。30四、注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)1、定義(1)等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。(2)等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。312、滲透壓的測定與調(diào)節(jié)滲透壓：兩種不同濃度的溶液被一理想的半透膜隔開，溶劑從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)移，此動力即為滲透壓。血漿的滲透壓285mosm/L（275-300）。注入機體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。0.9%氯化鈉、5％葡萄糖32常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法★冰點降低數(shù)據(jù)法一般情況下，血漿冰點值為-0.52℃，根據(jù)物理化學原理，任何溶液的冰點降到-0.52℃，即與血漿等滲。

式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；

a為藥物溶液的冰點下降度數(shù)；

b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)。33例1．配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需要加NaCl多少克使成等滲溶液？查表知，1%鹽酸普魯卡因的冰點下降0.12所以，2%鹽酸普魯卡因的冰點下降0.24。即配制1000ml則應(yīng)加入4.8gNaCl.34例2配制含2％鹽酸普魯卡因和1％利多卡因溶液500ml,用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。（已知1％普魯卡因溶液的冰點下降度為0.12℃，1％利多卡因溶液的冰點下降度為0.15℃）35(2)氯化鈉等滲當量法★氯化鈉等滲當量：與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。無水葡萄糖的氯化鈉等滲當量為0.18g。X—配制等滲溶液需加入NaCl的百分含量W—藥物的百分濃度E—欲配置藥物的NaCl等滲當量值36例1已知1％普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當量為0.18，配制2％普魯卡因溶液200ml,需加入多少克氯化鈉？（鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為0.18g）

X=0.92*0.1837基本概念滅菌(sterilization)——用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法(thetechniqueofsterilization)無菌(sterility)——在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作法(aseptictechnique)五、滅菌和無菌操作技術(shù)38防腐(antisepsis)——用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。抑菌劑防腐劑消毒(disinfection)——用物理或化學方法殺滅或除去芽孢以外的病原微生物的手段。消毒劑滅菌以殺滅芽孢為準微生物存活概率，無菌保證水平SAL≤10-639

滅菌法物理滅菌法化學滅菌法無菌操作法熱滅菌法射線滅菌法過濾除菌法氣體滅菌法化學藥劑滅菌法干熱滅菌法濕熱滅菌法滅菌與無菌技術(shù)40（一）物理滅菌法（physicalsterilization）——利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性以及過濾方法殺滅或除去微生物的技術(shù)。1.干熱滅菌法——在干燥環(huán)境中加熱進行滅菌的技術(shù)。火焰滅菌法干熱空氣滅菌法滅菌溫度和時間：160～170℃滅菌2～4h；170～180℃滅菌1h以上；250℃滅菌45min以上耐火材質(zhì)適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油)和耐高溫的粉末化學藥品等。41熱空氣滅菌柜控制面板

滅菌柜門

搬運車

滅菌柜外殼活動格車

422.濕熱滅菌法——用高溫飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。熱壓滅菌法

能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢。適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。滅菌溫度（蒸氣表壓）和時間：

116℃(67kPa)、40min；

121℃(97kPa)、30min；

126℃(139kPa)、15min43臥式熱壓滅菌柜44流通蒸氣滅菌法

在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。時間為30～60min。適用于消毒及不耐高熱的制劑。

將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。時間為30～60min。常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時加入適量的抑菌劑，以提高滅菌效果。煮沸滅菌法45低溫間歇滅菌法

將待滅菌物置60～80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，在室溫條件下放置24h，再次加熱滅菌、放置，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。46影響濕熱滅菌的因素微生物數(shù)量滅菌時間

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體

微生物的種類和數(shù)量

蒸汽性質(zhì)

蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣含熱量熱穿透力滅菌效率47滅菌溫度和時間原則：在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。Vc中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強營養(yǎng)高介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分48采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束進行電力輻射而殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為25kGy。適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械等物質(zhì)的滅菌。3.射線滅菌法（raysterilization）——采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物的方法。輻射滅菌法（radiationsterilization）49采用微波（頻率為300MHz～300GHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物的方法。適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。能穿透到介質(zhì)和物料深部。微波滅菌法（microwavesterilization）熱效應(yīng)—使微生物中蛋白質(zhì)變性而失活。殺菌機理非熱效應(yīng)—干擾了微生物正常的新陳代謝，破壞微生物的生長。50用紫外線（能量）照射殺滅微生物的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200～300nm，最強滅菌力的波長為254nm。適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。滅菌機理：紫外線可導(dǎo)致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。紫外線滅菌法（ultravioletsterilization）514.過濾滅菌法——采用過濾法除去微生物的方法。

屬于機械（過濾器）除菌方法。適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。常用的除菌過濾器：0.22μm的微孔濾膜器和0.3μmG6垂熔玻璃濾器。52氣體滅菌法藥液滅菌法（二）化學滅菌法（chemicalsterilization）

適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、氣態(tài)過氧化氫、臭氧等。

適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。53（三）無菌操作法（asepticprocessing）——整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備.無菌操作室的滅菌無菌操作無菌檢查545556

無菌操作場所無菌操作室層流潔凈工作臺無菌操作柜56（四）滅菌效力的檢查方法與F0值

在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。1.D值D值為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來1/10或降低一個對數(shù)單位（lg100降至lg10）所需的時間。lgN0-lgNt=kt/2.303微生物死亡的速度：57不同滅菌法不同微生物的D值滅菌方法微生物溫度介質(zhì)或樣品D值（min）蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121注射用水3.0蒸氣滅菌產(chǎn)氣梭狀芽胞桿菌1055％葡萄糖水溶液1.3干熱滅菌枯草芽胞桿菌135紙16.6紅外線滅菌枯草芽胞桿菌160玻璃板18秒582.Z值Z＝T2－T1／logD1－logD2

降低一個lgD值所需升高的溫度,即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi),殺滅90%的微生物所需提高的溫度.593.F值在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間。常用于干熱滅菌，單位：min。

F=△t∑10

T－T0Z604.F0值在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。

F0=△t∑10

T-121Z物理F0值數(shù)學表達式：生物F0值數(shù)學表達式：F0=D121℃×(lgN0-lgNt)為滅菌后預(yù)計達到的微生物殘存數(shù)，即染菌度概率。61第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用制劑62學習目標掌握注射劑的定義、分類、給藥途徑；注射劑中常用附加劑及具體品種；熟悉注射劑的特點；注射用溶劑；注射劑的制備過程；注射劑的質(zhì)量檢查。63一、概述一、定義★

注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配制或或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。64（一）注射劑的特點注射劑的優(yōu)點藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物適用于不宜口服的病人產(chǎn)生局部定位作用靶向、長效65（一）注射劑的特點注射劑的缺點使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高66無針粉末注射劑67(二)注射劑的分類和給藥途徑★分類(按分散系統(tǒng))溶液型混懸型乳劑型注射用無菌粉末

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖68(二)注射劑給藥途徑靜脈注射intravenousinjectioniv肌內(nèi)注射intramuscularinjectionim皮內(nèi)注射intradermalinjectionid皮下注射subcutaneousinjectionsc脊椎腔注射intraspinalinjection動脈內(nèi)注射intra-arterialinjection心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射6970靜脈注射--分為推注和滴注。多為水溶液、O/W型乳劑。粒徑小于1μm，等滲或偏高滲，不得添加抑菌劑。脊髓腔注射—用量小于10ml，只能用藥物的水溶液，pH5-8，與脊髓腔等滲，不得加抑菌劑。（三）不同給藥部位注射劑的質(zhì)量要求71皮下注射—用量1-2ml，注射液要求無刺激性，胰島素注射液。皮內(nèi)注射—用量小于0.2ml，過敏性試驗。肌內(nèi)注射—用量1-5ml，可以使用水、油、混懸液。（三）不同給藥部位注射劑的質(zhì)量要求72二、注射劑的處方組成注射液用原料注射用溶劑注射用附加劑★

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑。注射用水注射用油其他注射用溶劑

注射用規(guī)格，符合《中國藥典》2010年版或國家藥品質(zhì)量標準所規(guī)定的各項要求。731、注射用水滅菌蒸餾法反滲透電滲析法離子交換法反滲透法純化水注射用水原水滅菌注射用水742.注射用油大豆油、麻油、茶油、花生油等，質(zhì)量要求:注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液；在10℃時應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量，可看出油的種類和純度說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度75乙醇：能與水、甘油等混溶，濃度可達50％，但10％時可能會有溶血作用或疼痛感。丙二醇：能與水、乙醇、甘油混溶。聚乙二醇(PEG):PEG400較常用。甘油(glycerin)：粘度和剌激性較大。二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)連續(xù)使用時，應(yīng)注意其慢性毒性。3.其他注射用非水溶劑76(三)注射劑的主要附加劑

1.抗氧劑

2.抑菌劑

3.局部止痛劑

4.pH調(diào)節(jié)劑

5.等滲調(diào)節(jié)劑

6.其他附加劑77注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳

78注射劑常用的抑菌劑類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液79注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1.0

利多卡因0.5～1.080類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂

0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

普朗尼克F－680.21助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～10保護劑蔗糖2～5

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～281處方分析Vc注射液

維生素C104gEDTA-2Na0.05g

碳酸氫鈉49.0g

亞硫酸氫鈉2.0g

注射用水加至1000ml主藥絡(luò)合劑PH調(diào)節(jié)劑抗氧劑82第三節(jié)注射劑的制備一、注射劑的制備工藝流程：83

生產(chǎn)環(huán)境區(qū)域劃分：生產(chǎn)區(qū)

無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)潔凈度要求為10萬級

潔凈區(qū)潔凈度要求為1萬級

無菌區(qū)潔凈度要求為100級

84（一）水處理（二）注射容器的處理

種類有頸安瓿

粉末安瓿顏色無色透明琥珀色玻璃種類

1.中性玻璃低硼酸硅鹽,作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃耐堿性能好

3.含鋯玻璃較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。85(2)安瓿的質(zhì)量要求①應(yīng)無色透明；②應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；③熔點低；④不得有氣泡、麻點及砂粒；⑤應(yīng)具有足夠的物理強度；⑥應(yīng)具有高度的化學穩(wěn)定性。86(3)安瓿的檢查物理檢查：外觀、尺寸、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗：安瓿與藥液的相容性。(4)安瓿的切割和圓口87(5)安瓿的洗滌蒸瓶：灌水蒸煮，灰塵、砂粒、玻璃表面的硅酸鹽水解，容易洗滌干凈。洗瓶：噴淋式甩水洗滌法、氣水噴射洗滌法、超聲波洗滌法(6)安瓿的干燥和滅菌一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干熱滅菌。大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱200℃，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。88離心式安瓿甩水機安瓿超聲波清洗機89（三）注射液的配制1.配制用具:玻璃、不銹鋼、搪瓷等2.配制方法稀配法：原料質(zhì)量好時濃配法：原料質(zhì)量差時，過濾加活性炭（一級針用炭）油溶液：150℃干熱滅菌1-2h

90（四）注射液的灌封注射液的濾過灌裝和熔封在同一臺機器上完成灌裝

要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間。熔封要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口對于易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封91安

瓿

生

產(chǎn)

聯(lián)

動

化9293（五）注射液的滅菌與檢漏真空吸色冷卻吸色倒置檢漏儀器檢漏

注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成(一般12小時)。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30min，10～20ml安瓿使用100℃45min。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用116℃40min滅菌。滅菌效果F0大于8驗證。檢漏94五、注射劑的質(zhì)量檢查澄明度檢查不溶性微粒熱原檢查—家兔法、鱟試劑法無菌檢查其它:降壓物質(zhì)、pH值、刺激性檢查95六、注射劑處方分析與制備(1)Vc注射液處方：維生素C104gEDTA-2Na0.05g

碳酸氫鈉49.0g

亞硫酸氫鈉2.0g

注射用水加至1000ml

制備：80％注射用水→通CO2→維生素C→碳酸氫鈉→EDTA-2Na、亞硫酸氫鈉→pH6.0-6.2→注射用水全量→過濾→通CO2灌封→100℃,15min流通蒸氣滅菌。96第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑

第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用制劑97學習目標掌握輸液的概念、分類、質(zhì)量要求、制備要點；掌握眼用制劑的概念；影響其吸收的因素；滴眼劑與洗眼劑的概念及質(zhì)量要求。熟悉輸液劑生產(chǎn)中主要存在的問題和解決方法；輸液的質(zhì)量檢查；注射用無菌粉末的概念、分類和一般質(zhì)量要求；無菌分裝和冷凍干燥生產(chǎn)中存在的問題和解決辦法；眼用液體制劑的制備過程。了解輸液的包裝、運輸與貯存；凍干無菌粉末的制備工藝；眼用藥物的吸收途徑。98第四節(jié)輸液一、概述輸液(infusionsolution)是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。不含防腐劑或抑菌劑。99二、輸液的分類與質(zhì)量要求(一)分類：電解質(zhì)輸液(如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)、營養(yǎng)輸液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、膠體輸液(如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等)、含藥輸液(如替硝唑、苦參素等)。100(二)質(zhì)量要求：在無菌、無熱原、澄明度方面要求嚴格

pH應(yīng)力求接近血液pH；等滲或偏高滲；不得加有任何抑菌劑；無毒副反應(yīng)101輸液和小針劑的區(qū)別102水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗1.輸液制備工藝流程輸液的制備103制備工藝輸液容器104(三)輸液容器及其它包裝材料的處理輸液瓶

硫酸重鉻酸鉀清潔液、堿液洗滌橡膠塞堿處理→酸處理→蒸餾水漂洗、煮沸隔離膜蒸餾水漂洗→注射用水沖洗105(三)輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求和處理1)輸液瓶的質(zhì)量要求與處理

玻璃輸液瓶

質(zhì)量要求

常用規(guī)格100、250、500ml

處理新瓶—水洗和堿洗舊瓶—酸洗物理化學性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑。106塑料瓶塑料袋無毒質(zhì)輕機械強度高耐熱、耐腐蝕化學穩(wěn)定性強可熱壓滅菌無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性1072)橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理橡膠塞

質(zhì)量要求種類硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等。處理堿洗，稀酸洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。富有彈性及柔軟性耐溶、不污染藥液化學穩(wěn)定性強可熱壓滅菌無毒、無溶血性108隔離膜

常用滌綸膜處理95％乙醇中浸泡，在純水中煮沸30min，再用注射用水反復(fù)漂洗。注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠塞、聚氯乙烯橡膠塞等不必加隔離膜。1093.輸液的配制要求

配制方法多用濃配法活性炭吸附熱原、雜質(zhì)、色素。采用新鮮無熱原的注射用水；認真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌。1104.輸液的濾過

加壓三級濾過裝置

板框式過濾器或砂濾棒垂熔玻璃濾器微孔濾膜預(yù)濾或初濾精濾精濾1115.輸液的灌封潔凈度100級或局部100級藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋6.輸液的滅菌從配制到滅菌不超過4h輸液瓶裝輸液：116℃、40minF0大于8min塑料袋裝輸液：109℃、45min112四、輸液的質(zhì)量檢查1、澄明度與微粒檢查；2、熱原與無菌檢查；3、含量測定；4、pH檢查；5、滲透壓檢查113輸液存在的問題及解決辦法

輸液存在的問題

1.澄明度與不溶性微粒的問題原因——原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題2.染菌3.熱原反應(yīng)114解決辦法嚴格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝?，采用微孔濾膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動化等措施；使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）；盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時嚴格滅菌，嚴密包裝。115第五節(jié)注射用無菌粉末定義適合藥物

藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。

抗生素類藥物及酶等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。116注射用無菌粉末注射用冷凍干燥制品注射用無菌分裝制品采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結(jié)，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)。將已用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制得到的無菌藥物粉末在避菌條件下分裝。分類117分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預(yù)凍封口質(zhì)檢成品

注射用凍干制品的制備工藝118凍干箱擱板控制面板

箱體(內(nèi)有冷凝器、冷凍機、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)冷凍干燥設(shè)備——冷凍干燥機119冷凍干燥原理

O點是冰、水、汽的平衡點，此時三相共存，溫度為0.01℃，壓力為613.3Pa。壓力在水的三相平衡點以下，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)或/和氣態(tài)存在,對于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)闅獾姆较蜻M行。120

120冷凍干燥步驟預(yù)凍使溶液凍結(jié)成固體,預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點10～20℃，預(yù)凍時間1～3h。升華干燥恒溫減壓，恒壓升溫。一次升華法：適用于溶液濃度、粘度不大,裝量厚度在10～15mm的情況。反復(fù)預(yù)凍升華法：適用于低共熔點較低,或粘稠等難于凍干產(chǎn)品。再干燥：為盡可能除去殘余的水,需要進一步再干燥。再干燥的溫度根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)確定如0C、25C。121冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法

存在問題原