自閉癥譜系障礙和飲食相關(guān)致病因素及治療方法綜述,醫(yī)學(xué)技術(shù)論文

自閉癥譜系障礙和飲食相關(guān)致病因素及治療方法綜述,醫(yī)學(xué)技術(shù)論文自閉癥〔autism或autisticdisorder〕又稱孤單癥，是生物性障礙類疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)交往行為變化，主要表現(xiàn)為社交障礙、溝通困難、重復(fù)和刻板行為以及言語(yǔ)發(fā)育延遲緩慢。阿斯伯格綜合征〔Aspergersyndrome〕、童年瓦解性障礙〔childhooddisintegrativedisorder〕和其他待分類的廣泛發(fā)育障礙〔pervasivedevelopmentaldisordernototherwisespecified,PDD-NOS〕等與自閉癥或經(jīng)典自閉癥譜系障礙統(tǒng)稱為自閉癥譜系障礙〔autismspectrumdisorder,ASD〕[1].各國(guó)報(bào)道的ASD患病比例不同，英國(guó)約為1.57%[2],在韓國(guó)高達(dá)2.64%[3],且患病人數(shù)逐年明顯增加，據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心統(tǒng)計(jì)，截止到2020年，美國(guó)6~17歲的孩子中，每50個(gè)孩子中就有1個(gè)患有ASD,并且男性患病比例是女性的4~5倍[4].我們國(guó)家缺乏相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，據(jù)估計(jì)約1%的兒童患ASD.隨著發(fā)病率的持續(xù)升高[5],ASD已經(jīng)成為精神類致殘的首要疾病，給家庭和社會(huì)造成了宏大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6].然而，ASD的病因尚未確定，也缺乏有效的治療手段[7,8].近年來(lái)的研究表示清楚，ASD與飲食關(guān)系密切。飲食影響腸道微生物的數(shù)量和構(gòu)成，而腸道微生物直接影響腸腦，通過(guò)對(duì)腸腦到頭腦的干涉或?qū)⒊蔀楫?dāng)下最安全和最基本的ASD治療方式方法之一。本文將對(duì)ASD和飲食相關(guān)致病因素和相應(yīng)的治療方式方法進(jìn)行綜述，以期為醫(yī)療及科研人員和ASD患者家庭提供參考。1飲食習(xí)慣與自閉癥由于ASD患者對(duì)感官刺激異常敏感，導(dǎo)致患者普遍挑食，據(jù)估計(jì)有超過(guò)90%的ASD兒童存在飲食問(wèn)題[9].ASD兒童通常只吃五六種食物，普遍拒絕各種水果、蔬菜和蛋白質(zhì)，更偏愛(ài)零食和高脂肪、高碳水化合物類及加工食品[10,11].ASD兒童的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入水平和骨密度比正常兒童顯著降低，且缺乏維生素、微量元素、必需氨基酸以及必需脂肪酸等[12].挑食還導(dǎo)致ASD兒童缺乏纖維素，容易引起胃腸道功能紊亂，十分是便秘[13].除此之外，典型的西方化飲食習(xí)慣可以能促進(jìn)ASD的發(fā)生[14].需要指出的是，零食或加工食品中的防腐劑、保鮮劑、香味劑、抗氧化劑等都屬于兒童不宜的添加物。母親的飲食習(xí)慣也會(huì)影響孩子的飲食習(xí)慣[15].ASD發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間是出生前、期間或出生后不久[16].在孩子生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，對(duì)外界環(huán)境更敏感，各種影響因素都可能對(duì)孩子的大腦和神經(jīng)發(fā)育造成影響。研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期食用含可卡因和酒精的食物會(huì)提高孩子患病風(fēng)險(xiǎn)[7].母親在圍產(chǎn)期攝入高脂肪、高糖飲食會(huì)對(duì)后代的中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生不良影響，使后代更偏向高脂、高糖的垃圾食品[17].而在孕前和孕早期補(bǔ)充葉酸能降低后代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)[18,19].除此之外，母親對(duì)孩子的喂養(yǎng)習(xí)慣也會(huì)影響孩子的健康，太多的食用方便食品和加工食品，為迎合孩子的愛(ài)好太多提供高糖高脂等美味食物都會(huì)對(duì)孩子產(chǎn)生不利影響。因而，要改變ASD兒童的飲食習(xí)慣，降低后代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，孕婦更有必要注意自個(gè)的飲食習(xí)慣和喂養(yǎng)習(xí)慣，在孩子出生后也要時(shí)刻注意培養(yǎng)孩子良好的飲食習(xí)慣。2營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與自閉癥食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)維持人體正常的生理和心理健康至關(guān)重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素和礦物質(zhì)等多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致心理和行為發(fā)生改變，例如，B族維生素和微量元素對(duì)腦組織健康和記憶等至關(guān)重要，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏可能對(duì)大腦的正常工作產(chǎn)生影響[20~22].ASD的發(fā)生可能正是由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的異常引起的。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)已經(jīng)超越了營(yíng)養(yǎng)作用，良好的營(yíng)養(yǎng)能降低嬰兒的出生缺陷[23].ASD兒童維生素和微量元素的缺乏程度與ASD嚴(yán)重程度相關(guān)[24].補(bǔ)充維生素和微量元素，ASD患兒睡眠情況和腸道異常感覺(jué)和狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)[25].口服維生素和微量元素3個(gè)月后，ASD兒童的甲基化水平、谷胱甘肽、氧化水平、硫酸鹽化水平、三磷酸腺苷〔adenosinetriphosphate,ATP〕、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸〔nicotinamide-adeninedinucleotid,NADH〕和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸〔nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH〕等都明顯升高，并且多動(dòng)和發(fā)脾氣等行為與安心撫慰劑組相比明顯減少[26,27].ASD患者服用維生素B6和鎂后，ASD兒童的異常感覺(jué)和狀態(tài)得到改善，警惕性有所提高，消極、自殘、刻板的行為明顯減少[28].注射甲基維生素B12能明顯改善ASD患者的社會(huì)交往行為、語(yǔ)言能力和其他行為問(wèn)題[29].缺乏必需脂肪酸的典型西方飲食可能促進(jìn)精神疾患的發(fā)生[30].Omega-3不飽和脂肪酸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和正常功能具有重要作用[31,32],而ASD患者體內(nèi)大多缺乏不飽和脂肪酸[33,34],并且給ASD患者服用Omega-3不飽和脂肪酸6周后，ASD兒童在刻板、多動(dòng)和不當(dāng)言論等方面表現(xiàn)良好[35],干涉12周，ASD兒童的多動(dòng)行為明顯減少[36].然而，也有研究表示清楚大劑量的補(bǔ)充Omega-3不飽和脂肪酸效果并不理想[37].其他營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，如谷氨酸鹽〔glutamine〕、低聚糖〔prebioticoligosaccharides〕以及L-精氨酸〔L-arginine〕[38]、左旋肌肽〔L-carnosine〕[39]、抗壞血酸〔ascorbicacid,維生素C〕[40]等對(duì)ASD異常感覺(jué)和狀態(tài)也有改善作用。3食物代謝與自閉癥ASD兒童的營(yíng)養(yǎng)狀況除受食物中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的影響，還受食物在胃腸道中的代謝影響。9%~91%的ASD兒童有胃腸道疾病異常感覺(jué)和狀態(tài)[41],包括小腸結(jié)腸炎[42]、胃炎、食管炎[43]、腸道通透性增加[44]、雙糖酶活性缺乏[45]等，另有約1/2伴有腹瀉和便秘[27,46].胃腸道異常將導(dǎo)致ASD兒童對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收遭到影響。有36.7%的ASD兒童腸道通透性增加〔gutleakage,腸漏〕，使毒性物質(zhì)易透過(guò)腸道進(jìn)入血液系統(tǒng)，再透過(guò)血腦屏障影響大腦發(fā)育[47].ASD兒童氧化應(yīng)激水平升高，能量運(yùn)輸能力下降、硫酸鹽化作用和解毒能力降低；血液中生物素、谷胱甘肽、紅細(xì)胞活性腺苷甲硫氨酸、血尿苷、血ATP、紅細(xì)胞NADH、紅細(xì)胞NADPH、血硫酸鹽以及血色氨酸等明顯降低，而氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物和血谷氨酸水平顯著升高[48].除此之外，糞便中的多種短鏈脂肪酸和氨的含量也顯著升高[49].綜合來(lái)看，飲食可能通過(guò)蛋白質(zhì)和氨基酸代謝、能量代謝、脂肪酸代謝、氧化復(fù)原/甲基化等代謝通路以及腸道微生物對(duì)ASD產(chǎn)生影響〔圖1〕。3.1蛋白質(zhì)和氨基酸代謝與自閉癥谷蛋白〔gluten〕和酪蛋白〔casein〕在體內(nèi)的代謝經(jīng)過(guò)中會(huì)引起ASD兒童大腦異常[50].無(wú)麩質(zhì)/無(wú)酪蛋白飲食〔gluten-free/casein-freediet,GF/CF〕可改善ASD異常感覺(jué)和狀態(tài)[51~53],有效率可達(dá)51%[54].這種療法雖廣為流傳，但詳細(xì)作用機(jī)制仍不是很清楚[50,55].華而不實(shí)，阿片樣物質(zhì)過(guò)量理論〔opioid-excesstheory〕以為攝入谷蛋白和酪蛋白在兒童體內(nèi)會(huì)被分解成谷啡肽〔gluteo-morphins〕和b酪啡肽〔beta-casomorphins〕2種具有神經(jīng)毒性的阿片樣物質(zhì)-外啡肽〔exorphins〕，通過(guò)腸漏狀態(tài)的腸道后進(jìn)入大腦，干擾大腦的正常工作，引起行為和大腦發(fā)育異常[52].然而，在嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)條件下，其有效性和安全性仍顯缺乏[55~58].大腦中的多種神經(jīng)遞質(zhì)都與食物中的氨基酸代謝密切相關(guān).色氨酸〔tryptophan〕是五羥色胺〔serotonin;5-Hydroxytryptamine,5-HT〕、喹啉酸〔quinolinicacid,QA〕和犬尿酸〔kynurenicacid,KA〕的前體物質(zhì)[59].5-HT的水平能影響睡眠障礙和情感障礙等ASD異常感覺(jué)和狀態(tài)[60].ASD兒童的5-HT合成能力與正常兒童相比有明顯差異[61],且30%~40%的ASD兒童外周血5-HT明顯升高[62].體內(nèi)增加的5-HT未被及時(shí)有效地代謝掉，會(huì)引起對(duì)社會(huì)交往行為具有重要作用的下丘腦室旁核內(nèi)催產(chǎn)素的降低和杏仁核內(nèi)中降血鈣素相關(guān)基因多肽的增加，可能導(dǎo)致ASD[63].ASD患者大腦中的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)綁定低于對(duì)照組，而多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)綁定高于對(duì)照組[64].除此之外，ASD患者體內(nèi)的5-HT的衍生物-褪黑素〔melatonin〕含量也低于對(duì)照組[65].約有99%的色氨酸是通過(guò)犬尿氨酸途徑〔kynureninepathway〕進(jìn)行再加工的[66].喹啉酸和犬尿酸能影響免疫系統(tǒng)的活性和線粒體功能。喹啉酸是構(gòu)成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸〔NAD+〕的前體，NAD+是線粒體中重要的能量載體，是NADH的前體。研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童色氨酸代謝明顯減少，產(chǎn)生的NADH也隨之減少[59].腦中NADH的減少會(huì)影響線粒體的能量代謝，進(jìn)而影響神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育，軸突的生長(zhǎng)以及神經(jīng)的可塑性。半胱氨酸〔cysteine〕在體內(nèi)可代謝產(chǎn)生硫酸鹽〔sulfate〕，介入解毒、兒茶酚胺的失活和合成腦組織、黏蛋白的硫酸鹽化等多種代謝途徑。血液中神經(jīng)遞質(zhì)、類固醇、黏多糖、酚類、氨基酸和多肽等物質(zhì)都與硫酸鹽代謝有關(guān)，通常ASD兒童血液中的硫酸鹽含量較正常人低[67],而ASD患者的尿液硫酸鹽、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽比正常人高，硫氰酸鹽的含量卻比正常人低[68].可能大量的硫酸鹽隨尿液排除體外,導(dǎo)致ASD兒童血液中硫酸鹽含量較正常人低。谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸等可結(jié)合為具有抗氧化和解毒作用的，含有巰基活性基團(tuán)的復(fù)原型谷胱甘肽〔reducedglutathione,GSH〕，GSH脫巰基后可生成氧化型谷胱甘肽〔oxidizedglutathione,GSSG〕。缺乏GSH會(huì)減弱機(jī)體的抗氧化能力，造成機(jī)體損傷，GSH/GSSG的比例決定了體內(nèi)氧化復(fù)原狀態(tài)，對(duì)自由基的去除、氧化復(fù)原狀態(tài)的平衡、蛋白質(zhì)氧化復(fù)原狀態(tài)的維持、酶活性和細(xì)胞膜完好性的保持、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、解毒以及細(xì)胞的分化和凋亡具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，甲基代謝和葉酸代謝經(jīng)過(guò)能影響GSH/GSSG的比例[69],并且大多數(shù)ASD兒童體內(nèi)GSH的量偏低，而GSSG偏高，GSH/GSSG的比例明顯降低[19].3.2氧化復(fù)原/甲基化〔redox/methylation〕與自閉癥食物中充足的葉酸、甲硫氨酸和半胱氨酸有助于維持身體正常的氧化還原狀態(tài).甲硫氨酸〔methionine,蛋氨酸〕是必需氨基酸，S-腺苷甲硫胺酸〔S-adenosylmethionine,SAM〕是甲基供體，脫去甲基后可生成S-腺苷高半胱氨酸〔S-adenosylhomocysteine,SAH〕，繼續(xù)代謝可生成同型半胱氨酸〔homocysteine〕和腺苷〔adenosine〕。半胱氨酸是通過(guò)依靠葉酸的甲基化循環(huán)途徑由同型半胱氨酸分解產(chǎn)生的。在體內(nèi)，GSH是通過(guò)甲硫氨酸轉(zhuǎn)硫基途徑合成，半胱氨酸是GSH合成的限制氨基酸，因而，GSH的合成需要足夠的葉酸、蛋氨酸和SAM提供的半胱氨酸[70].SAM和GSH具有協(xié)同作用，它們之間互相影響決定了體內(nèi)的氧化復(fù)原水平，而體內(nèi)氧化復(fù)原失去平衡可能導(dǎo)致ASD[71].可能的影響機(jī)制是體內(nèi)氧化和抗氧化的失衡會(huì)引起活性氧〔reactiveoxygenspecies,ROS〕的產(chǎn)生，ROS在體內(nèi)積累會(huì)對(duì)DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物等產(chǎn)生化學(xué)修飾和功能改變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙。GSH相關(guān)的酶〔谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及谷胱甘肽復(fù)原酶〕能幫助機(jī)體去除ROS,因而，通過(guò)改變ASD患者體內(nèi)的氧化復(fù)原狀態(tài)可能有助于ASD的好轉(zhuǎn)。ASD患者體內(nèi)的氧化水平要高于正常人，而甲基化活動(dòng)則明顯比正常人少，SAM/SAH