類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的教育1什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎？以多關(guān)節(jié)慢性、非化膿炎癥為主要表現(xiàn)的全身自身免疫病。--常以手足小關(guān)節(jié)起病：對稱性、持續(xù)性、破壞性、炎性；--可有多系統(tǒng)損害；--血清可查到類風(fēng)濕因子；民間說的“風(fēng)濕”泛指有骨關(guān)節(jié)、肌肉癥狀的疾病；“風(fēng)濕”包含類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕病有100余種，并非只有2種（風(fēng)濕和類風(fēng)濕）老百姓對“類風(fēng)濕”的誤解遺傳因素：輕度家族聚集及孿生共患??；感染因素：EB病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒，結(jié)核桿菌，奇異變形桿菌；其他因素：雌激素促進(jìn)發(fā)生，孕激素減緩發(fā)生；寒濕、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是怎么得的？不適遺傳?。旱羞z傳易感性；發(fā)病多因素，不由單一基因決定；父母一方有病，子女患病幾率增高，比健康人高2-10倍，母系比父系患類風(fēng)濕多。同卵共患機(jī)會30-50%，異卵5%；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否遺傳？痛苦：不治療出現(xiàn)疼痛、畸形、殘疾、貧困；縮壽嚴(yán)重危及生命為何重視類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診治？1、晨僵:至少1小時(shí)(≥6周)2、多關(guān)節(jié)炎:14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中≥3個(gè)同時(shí)腫脹或積液(≥6周)3、手關(guān)節(jié)炎:腕或掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫脹(≥6周)4、對稱性關(guān)節(jié)炎(≥6周)5、皮下結(jié)節(jié)：6、X線:手和腕關(guān)節(jié)的X線改變7、類風(fēng)濕因子:類風(fēng)濕因子陽性(滴度正常人陽性率<5%)如何診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎？受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關(guān)節(jié)0

2-10中大關(guān)節(jié)1

1-3小關(guān)節(jié)2

4-10小關(guān)節(jié)3

>10至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間(0-1)

<6周06周1急性期反應(yīng)物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高1ACR2009

大于、等于6分可以診斷陽性只是診斷中的一項(xiàng)；約5%的正常人陽性，老年人可達(dá)10%；陽性還可見于病毒性肝炎、慢性感染如結(jié)核、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，及其他自身免疫性病，如干燥、狼瘡等類風(fēng)濕因子陽性可類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎嗎？關(guān)節(jié)畸形就一定是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎？不一定類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能否根治？病因和發(fā)病機(jī)制不明；藥物只能抑制免疫反應(yīng)，維持低水平而不能去除；早診斷、早治療，持之以恒，都能控制進(jìn)展；可中西藥聯(lián)合，切記亂投醫(yī)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療原則？早期：關(guān)節(jié)損害多在發(fā)病頭2年聯(lián)合：1.一線藥與二線聯(lián)合，彌補(bǔ)二線藥物發(fā)揮慢的缺點(diǎn)；2.二線藥聯(lián)合：單一藥很少使病情完全緩解，及時(shí)部分緩解2年內(nèi)耐藥（MTX除外）

個(gè)體化：達(dá)標(biāo)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎如何治療？一線藥物

常用的NSAIDS扶他林、凱扶蘭、奇諾力、萘普生、布洛芬、萘丁美酮、莫比可選擇性COX2抑制劑 塞來昔布、依托考昔(Etocoxib)二線藥物DMARD柳氮磺胺吡啶（SASP）抗瘧藥（HCQ）金制劑（金諾芬）青霉胺（D-PEN）細(xì)胞毒藥物甲氨蝶呤（MTX）硫唑嘌呤（AZA）環(huán)磷酰胺（CTX）愛若華（LEF）雷公藤服用一線藥物注意事項(xiàng)劑量個(gè)體化，不長期大量用，可階梯式增量至最好療效，然后階梯式減量；不再服用曾引發(fā)過敏，血象異?；蚋螕p的藥；避免同時(shí)服用2種以上，避免聯(lián)合大劑量激素；非腸溶片堅(jiān)持吃一半飯后服藥，對于腸溶片可在飯前半小時(shí)服用；注意有無胃腸道不適、便血、尿色異常、下肢水腫等；定期檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、血壓、肝腎功等。改善病情抗風(fēng)濕藥物注意事項(xiàng)服用前：查肝腎功能、血尿常規(guī)，正常者方可使用；定期查血尿常規(guī)、肝腎功能：開始的3個(gè)月為每2周1次，以后則1-3個(gè)月檢查1次，出現(xiàn)異常及時(shí)就醫(yī)，嚴(yán)重者停藥。預(yù)防肝損害防止白細(xì)胞減少防止血小板減少可用防副作用的藥：如甲氨蝶呤服用3天后給予葉酸5-10mg口服減少口腔潰瘍、肝損；環(huán)磷酰胺需多飲水較少膀胱副作用，來氟米特檢測血壓、肝損等。羥基氯喹1年左右查眼底和角膜等。柳氮磺吡啶磺胺過敏者忌用，需多飲水，定期檢測肝腎功；生物制劑介紹種類：免疫調(diào)節(jié)劑：細(xì)菌浸出物、病毒、植物多糖；淋巴因子/細(xì)胞因子：干擾素、白介素、腫瘤壞死因子；效應(yīng)細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、輔助T細(xì)胞；腫瘤相關(guān)抗原；單克隆抗體及其交聯(lián)物；生物制劑共同特點(diǎn)有一線藥作用：迅速改善癥狀；也有二線藥作用：抑制骨破壞，阻斷疾病進(jìn)展；肝腎毒性??；較易誘發(fā)感染及感冒；昂貴；生物制劑注意事項(xiàng)對感染易感或結(jié)核病史者應(yīng)慎用；有明確慢性感染者避免使用；急性感染要暫時(shí)停藥；不需實(shí)驗(yàn)室檢測，但要警惕易感征象；哪些因素提示預(yù)后不良發(fā)病年青；多關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹；伴關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：貧血、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、神經(jīng)病變，間質(zhì)性肺炎，F(xiàn)elty綜合征等；持續(xù)高低度CCP;血沉/CRP顯著異常；DR4陽性病理基礎(chǔ)：滑膜炎正?；せぴ錾浌瞧茐?1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理222324RA中細(xì)胞因子的失衡FeldmannMetal,Cell85:

307–310,

1996FeldmannMetal,AnnuRevImmunol14:

397–440,1996

促炎因子抗炎因子TNF-,IL-1,IL-6IL-1受體拮抗劑TGF,IL-10,sTNFR,25細(xì)胞因子在RA發(fā)病機(jī)理中的作用刺激物TNFIL－1炎癥抑制基質(zhì)合成軟骨破壞促進(jìn)蛋白酶釋放滑膜血管翳軟骨下骨破壞骨實(shí)質(zhì)破壞ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907-916.臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)晨僵痛與壓痛關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)畸形關(guān)節(jié)功能障礙關(guān)節(jié)外表現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)類風(fēng)關(guān)早期的關(guān)節(jié)受累情況關(guān)節(jié)病人掌指，指間腕膝肩踝足肘髖近端指間關(guān)節(jié)腫脹踝關(guān)節(jié)腫脹變形右手尺側(cè)偏斜畸形天鵝頸樣畸形骨質(zhì)侵蝕右手“紐扣花”畸形外觀表現(xiàn)X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)血管炎類風(fēng)濕結(jié)節(jié)右手中指末端壞疽肘關(guān)節(jié)鷹嘴附近的皮下類風(fēng)濕結(jié)節(jié)手背上的類風(fēng)濕結(jié)節(jié)RA診斷中的特異性抗體名稱敏感性(%)特異性(%)類風(fēng)濕因子RA33/36抗體SA抗體角蛋白抗體抗核周因子抗CCP抗體隱性類風(fēng)濕因子抗P68抗體50--7025-45373348-9260-7050708999.678-9787-9570-909870-9092類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化驗(yàn)檢查1、自身抗體類風(fēng)濕因子，CCP抗體等2、免疫球蛋白相關(guān)化驗(yàn)血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白電泳3、常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝/腎功能4、遺傳標(biāo)記

HLA-DR4/DR11987年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)1、晨僵:至少1小時(shí)(≥6周)2、多關(guān)節(jié)炎:14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中≥3個(gè)同時(shí)腫脹或積液(≥6周)3、手關(guān)節(jié)炎:腕或掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫脹(≥6周)4、對稱性關(guān)節(jié)炎(≥6周)5、皮下結(jié)節(jié)：6、X線:手和腕關(guān)節(jié)的X線改變7、類風(fēng)濕因子:類風(fēng)濕因子陽性(滴度正常人陽性率<5%)*具備4條或4條以上診斷的敏感性94%，特異性89%RA對生活質(zhì)量的影響疼痛的煎熬關(guān)節(jié)功能障礙心理健康的影響喪失工作能力增加醫(yī)療費(fèi)用支出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的最終目標(biāo)：

誘導(dǎo)RA完全緩解美國FDA指南中的定義

[2]緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在不用藥之下連續(xù)維持≥6個(gè)月完全臨床緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在用藥之下維持≥6個(gè)月美國ACR也在2002年RA治療指南中指出，RA治療的最終目標(biāo)應(yīng)是誘導(dǎo)RA完全緩解[3]PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2002;46:328.FDA.February1999./cber/gdlns/rheumcln.htm.訪問日期:2008-04-09美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）[1]無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項(xiàng)中的5項(xiàng),并連續(xù)維持2個(gè)月改良ACR標(biāo)準(zhǔn)：省略了以上第1項(xiàng)；5項(xiàng)中需滿足4項(xiàng)DAS/DAS28定義的疾病活動度緩解低度活動中度活動高度活動DAS28≤2.62.6～3.23.2～5.1>5.1DAS<1.6<2.4N/A>3.7AletahaD,etal.ClinExpRheumatol.2005;23:S100-8.CushJJ.ACR2005.Abstract1854.療效評價(jià)美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)療效評價(jià)指標(biāo)ACR20、ACR50、ACR70關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、壓痛指數(shù)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)晨僵持續(xù)時(shí)間疼痛視覺模擬評分(VAS)c反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、RF健康狀況問卷(HAQ)關(guān)節(jié)sharp評分

51TJC和SJC各自改善≥20%而且，以下5項(xiàng)參數(shù)中至少三項(xiàng)有20%的改善：疼痛VAS患者總體評估(PtGA)醫(yī)生總體評估(PhGA)健康評估問卷(HAQ)急性期反應(yīng)物(ESR或CRP)ACR20療效定義注：ACR50、ACR70的定義可以以此類推治療藥物NSAIDs

傳統(tǒng)DMARDs

免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素生物制劑

一線藥物

常用的NSAIDS扶他林、凱扶蘭、奇諾力、萘普生、布洛芬、萘丁美酮、莫比可選擇性COX2抑制劑 塞來昔布、依托考昔(Etocoxib)

二線藥物DMARD柳氮磺胺吡啶（SASP）抗瘧藥（HCQ）金制劑（金諾芬）青霉胺（D-PEN）細(xì)胞毒藥物甲氨蝶呤（MTX）硫唑嘌呤（AZA）環(huán)磷酰胺（CTX）愛若華（LEF）雷公藤“橋梁治療”：7.5mg/d，等待DMARD起效短期中等劑量：20mg/d，惡性RA靜脈沖擊治療：250mg甲強(qiáng)龍3天，伴血管炎RA肌注醋酸甲強(qiáng)龍:120mg，分別于0、4和8周肌注關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射：單個(gè)關(guān)節(jié)腫痛長期小劑量：5mg/d，不提倡糖皮質(zhì)激素RA治療進(jìn)展vanderHeijdeDM.JRheumaotol.1995;22:1792-1796.FuchsHA.JRheumatol.1989;16:585-591.McQueenFM.AnnRheumDis.1998;57:350-356.骨侵蝕可以發(fā)生于RA早期70%的RA病人在病程頭3年出現(xiàn)放射學(xué)證實(shí)的骨侵蝕MRI可以在RA初發(fā)的4月內(nèi)檢測到骨侵蝕RA的第1年放射學(xué)進(jìn)展速度顯著快于第2和第3年ACR推薦:早期積極治療RA疾病發(fā)作的頭兩年中，約50%至70%的患者出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)的關(guān)節(jié)損害2,3關(guān)鍵的機(jī)會之窗早期持續(xù)終末期“限制關(guān)節(jié)破壞和功能喪失的成功治療需要早期診斷以及及時(shí)使用改善病情藥物。治療目標(biāo)是阻止進(jìn)展并爭取緩解?！?美國風(fēng)濕病學(xué)會臨床指南特別委員會疾病發(fā)作1. ACRonRheumatoidArthritisGuidelines.ArthritisRheum.2002;46:328-346.2. vanderHeijdeDM.BrJRheumatol.1995:34(suppl2):74-78.3. SundyJS,StClairEW.JMusculoskelMed.2002;19:395-403.RA需要早期、積極的治療延遲DMARD*治療組：滯后時(shí)間的中位數(shù)=123天；n=109及早DMARD*治療組：滯后時(shí)間的中位數(shù)=15天；n=97*DMARD：氯喹或柳氮磺吡啶COBRA(DMARD聯(lián)合治療早期RA)混合指數(shù)早期強(qiáng)化治療,放射學(xué)長期獲益非淺,n=74,n=74LardLR,etal.AmJMed.2001;11:446-51.LandeweRB,etal.ArthritisRheum.2002;46:347-56.達(dá)標(biāo)控制

(Treat-to-Target)以降低RA疾病活動度達(dá)到臨床緩解為目標(biāo)的更加個(gè)體化的治療策略BakkerMF.AnnRheumDis.2007,66:56-60早期強(qiáng)化治療密切隨訪，根據(jù)病情活動度調(diào)整治療方案（TightControl），直至臨床緩解精確的疾病活動評價(jià)體系個(gè)體化治療達(dá)標(biāo)控制（Treat-to-Target）TICORA試驗(yàn)單盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)。111名病史<5年的患者，疾病活動度(DAS)>2.4。積極治療組：每月評估疾病活動并測算DAS

按需對腫脹關(guān)節(jié)注射激素啟動研究3月后，每月病情評估時(shí)如果DAS>2.4，則進(jìn)行如下結(jié)構(gòu)式治療方案轉(zhuǎn)換和/或藥物逐步加量

SSZ→MTX+SSZ+HCQ→↑MTX(upto25mg/wk)↑SSZ(最高達(dá)5g/d)→↑增加強(qiáng)的松7.5mg/d→轉(zhuǎn)換成MTX+CSA→轉(zhuǎn)換成來氟米特常規(guī)治療組：每3個(gè)月隨訪一次（不測算DAS）治療方法由責(zé)任醫(yī)師決定（諸如DMARD、激素等）。vanderHeijde.AnnRheumDis.2001;60:iii47-iii50.基于病情活動度評估來裁定治療方案：

療效優(yōu)于只憑主觀經(jīng)驗(yàn)GrigorC,etal.Lancet.2004;364:263-9.■常規(guī)組■強(qiáng)化組■常規(guī)組■強(qiáng)化組傳統(tǒng)DMARDs存在的問題起效慢隨時(shí)間推移，療效降低因嚴(yán)重不良反應(yīng)，難以長期使用靶向治療（TargetTherapy)－針對RA發(fā)病的一定環(huán)節(jié)

－主要藥物是生物試劑(蛋白質(zhì))

單克隆抗體

可溶性生物因子受體

生物因子本身

－調(diào)節(jié)細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞等）

－生物疫苗已上市治療RA的生物制劑

TNFa阻滯劑依那西普（益賽普）(etanercept)

英夫利昔單抗（infliximab)

阿達(dá)木單抗（adalimumab)IL-1R拮抗劑

IL-6單抗

CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20單抗BathonJ,etal.NEnglJMed2000;343:1586-93.依那西普治療早期RA：控制炎癥迅速，

同時(shí)有效阻止放射學(xué)進(jìn)展依那西普聯(lián)用MTX

抑制骨破壞的典型案例患者出生日期：1947.04.20RA確診年份：1998治療前治療2年后益賽普治療RA雙管齊下:

迅速控制炎癥周ACR20ACR20ACR70ACR70002020404060608080228816162424************達(dá)標(biāo)患者百分比4412122020***P<0.05MTX(N=120)益賽普)MTX(N=120)益賽普(N=118益賽普25mgx2/周，迅速控制炎癥胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668益賽普治療RA雙管齊下:

迅速控制炎癥休息痛握力腫脹關(guān)節(jié)數(shù)晨僵壓痛關(guān)節(jié)數(shù)指標(biāo)改善百分比胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風(fēng)濕