類風濕關節(jié)炎

類風濕關節(jié)炎患者的教育1什么是類風濕關節(jié)炎？以多關節(jié)慢性、非化膿炎癥為主要表現(xiàn)的全身自身免疫病。--常以手足小關節(jié)起病：對稱性、持續(xù)性、破壞性、炎性；--可有多系統(tǒng)損害；--血清可查到類風濕因子；民間說的“風濕”泛指有骨關節(jié)、肌肉癥狀的疾?。弧帮L濕”包含類風濕關節(jié)炎風濕病有100余種，并非只有2種（風濕和類風濕）老百姓對“類風濕”的誤解遺傳因素：輕度家族聚集及孿生共患病；感染因素：EB病毒，逆轉錄病毒，結核桿菌，奇異變形桿菌；其他因素：雌激素促進發(fā)生，孕激素減緩發(fā)生；寒濕、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激。類風濕關節(jié)炎是怎么得的？不適遺傳?。旱羞z傳易感性；發(fā)病多因素，不由單一基因決定；父母一方有病，子女患病幾率增高，比健康人高2-10倍，母系比父系患類風濕多。同卵共患機會30-50%，異卵5%；類風濕關節(jié)炎是否遺傳？痛苦：不治療出現(xiàn)疼痛、畸形、殘疾、貧困；縮壽嚴重危及生命為何重視類風濕關節(jié)炎的早期診治？1、晨僵:至少1小時(≥6周)2、多關節(jié)炎:14個關節(jié)區(qū)中≥3個同時腫脹或積液(≥6周)3、手關節(jié)炎:腕或掌指或近端指間關節(jié)腫脹(≥6周)4、對稱性關節(jié)炎(≥6周)5、皮下結節(jié)：6、X線:手和腕關節(jié)的X線改變7、類風濕因子:類風濕因子陽性(滴度正常人陽性率<5%)如何診斷類風濕關節(jié)炎？受累關節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關節(jié)0

2-10中大關節(jié)1

1-3小關節(jié)2

4-10小關節(jié)3

>10至少一個為小關節(jié)5血清學抗體檢測(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)

<6周06周1急性期反應物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高1ACR2009

大于、等于6分可以診斷陽性只是診斷中的一項；約5%的正常人陽性，老年人可達10%；陽性還可見于病毒性肝炎、慢性感染如結核、細菌性心內膜炎，及其他自身免疫性病，如干燥、狼瘡等類風濕因子陽性可類風濕關節(jié)炎嗎？關節(jié)畸形就一定是類風濕關節(jié)炎？不一定類風濕關節(jié)炎能否根治？病因和發(fā)病機制不明；藥物只能抑制免疫反應，維持低水平而不能去除；早診斷、早治療，持之以恒，都能控制進展；可中西藥聯(lián)合，切記亂投醫(yī)。類風濕關節(jié)炎治療原則？早期：關節(jié)損害多在發(fā)病頭2年聯(lián)合：1.一線藥與二線聯(lián)合，彌補二線藥物發(fā)揮慢的缺點；2.二線藥聯(lián)合：單一藥很少使病情完全緩解，及時部分緩解2年內耐藥（MTX除外）

個體化：達標治療類風濕關節(jié)炎如何治療？一線藥物

常用的NSAIDS扶他林、凱扶蘭、奇諾力、萘普生、布洛芬、萘丁美酮、莫比可選擇性COX2抑制劑 塞來昔布、依托考昔(Etocoxib)二線藥物DMARD柳氮磺胺吡啶（SASP）抗瘧藥（HCQ）金制劑（金諾芬）青霉胺（D-PEN）細胞毒藥物甲氨蝶呤（MTX）硫唑嘌呤（AZA）環(huán)磷酰胺（CTX）愛若華（LEF）雷公藤服用一線藥物注意事項劑量個體化，不長期大量用，可階梯式增量至最好療效，然后階梯式減量；不再服用曾引發(fā)過敏，血象異?；蚋螕p的藥；避免同時服用2種以上，避免聯(lián)合大劑量激素；非腸溶片堅持吃一半飯后服藥，對于腸溶片可在飯前半小時服用；注意有無胃腸道不適、便血、尿色異常、下肢水腫等；定期檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、血壓、肝腎功等。改善病情抗風濕藥物注意事項服用前：查肝腎功能、血尿常規(guī)，正常者方可使用；定期查血尿常規(guī)、肝腎功能：開始的3個月為每2周1次，以后則1-3個月檢查1次，出現(xiàn)異常及時就醫(yī)，嚴重者停藥。預防肝損害防止白細胞減少防止血小板減少可用防副作用的藥：如甲氨蝶呤服用3天后給予葉酸5-10mg口服減少口腔潰瘍、肝損；環(huán)磷酰胺需多飲水較少膀胱副作用，來氟米特檢測血壓、肝損等。羥基氯喹1年左右查眼底和角膜等。柳氮磺吡啶磺胺過敏者忌用，需多飲水，定期檢測肝腎功；生物制劑介紹種類：免疫調節(jié)劑：細菌浸出物、病毒、植物多糖；淋巴因子/細胞因子：干擾素、白介素、腫瘤壞死因子；效應細胞：巨噬細胞、輔助T細胞；腫瘤相關抗原；單克隆抗體及其交聯(lián)物；生物制劑共同特點有一線藥作用：迅速改善癥狀；也有二線藥作用：抑制骨破壞，阻斷疾病進展；肝腎毒性??；較易誘發(fā)感染及感冒；昂貴；生物制劑注意事項對感染易感或結核病史者應慎用；有明確慢性感染者避免使用；急性感染要暫時停藥；不需實驗室檢測，但要警惕易感征象；哪些因素提示預后不良發(fā)病年青；多關節(jié)持續(xù)腫脹；伴關節(jié)外表現(xiàn)：貧血、類風濕結節(jié)、血管炎、神經(jīng)病變，間質性肺炎，F(xiàn)elty綜合征等；持續(xù)高低度CCP;血沉/CRP顯著異常；DR4陽性病理基礎：滑膜炎正?；せぴ錾浌瞧茐?1類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機理222324RA中細胞因子的失衡FeldmannMetal,Cell85:

307–310,

1996FeldmannMetal,AnnuRevImmunol14:

397–440,1996

促炎因子抗炎因子TNF-,IL-1,IL-6IL-1受體拮抗劑TGF,IL-10,sTNFR,25細胞因子在RA發(fā)病機理中的作用刺激物TNFIL－1炎癥抑制基質合成軟骨破壞促進蛋白酶釋放滑膜血管翳軟骨下骨破壞骨實質破壞ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907-916.臨床表現(xiàn)關節(jié)表現(xiàn)晨僵痛與壓痛關節(jié)腫脹關節(jié)畸形關節(jié)功能障礙關節(jié)外表現(xiàn)掌指關節(jié)近端指間關節(jié)類風關早期的關節(jié)受累情況關節(jié)病人掌指，指間腕膝肩踝足肘髖近端指間關節(jié)腫脹踝關節(jié)腫脹變形右手尺側偏斜畸形天鵝頸樣畸形骨質侵蝕右手“紐扣花”畸形外觀表現(xiàn)X線表現(xiàn)關節(jié)外表現(xiàn)血管炎類風濕結節(jié)右手中指末端壞疽肘關節(jié)鷹嘴附近的皮下類風濕結節(jié)手背上的類風濕結節(jié)RA診斷中的特異性抗體名稱敏感性(%)特異性(%)類風濕因子RA33/36抗體SA抗體角蛋白抗體抗核周因子抗CCP抗體隱性類風濕因子抗P68抗體50--7025-45373348-9260-7050708999.678-9787-9570-909870-9092類風濕關節(jié)炎的化驗檢查1、自身抗體類風濕因子，CCP抗體等2、免疫球蛋白相關化驗血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白電泳3、常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝/腎功能4、遺傳標記

HLA-DR4/DR11987年修訂的RA診斷標準1、晨僵:至少1小時(≥6周)2、多關節(jié)炎:14個關節(jié)區(qū)中≥3個同時腫脹或積液(≥6周)3、手關節(jié)炎:腕或掌指或近端指間關節(jié)腫脹(≥6周)4、對稱性關節(jié)炎(≥6周)5、皮下結節(jié)：6、X線:手和腕關節(jié)的X線改變7、類風濕因子:類風濕因子陽性(滴度正常人陽性率<5%)*具備4條或4條以上診斷的敏感性94%，特異性89%RA對生活質量的影響疼痛的煎熬關節(jié)功能障礙心理健康的影響喪失工作能力增加醫(yī)療費用支出類風濕關節(jié)炎治療的最終目標：

誘導RA完全緩解美國FDA指南中的定義

[2]緩解：

ACR緩解標準+放射學停滯,并且在不用藥之下連續(xù)維持≥6個月完全臨床緩解：

ACR緩解標準+放射學停滯,并且在用藥之下維持≥6個月美國ACR也在2002年RA治療指南中指出，RA治療的最終目標應是誘導RA完全緩解[3]PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2002;46:328.FDA.February1999./cber/gdlns/rheumcln.htm.訪問日期:2008-04-09美國風濕病學會(ACR)制訂的的臨床緩解標準（1981年）[1]無疲勞感無關節(jié)痛無關節(jié)壓痛或關節(jié)活動痛無關節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項中的5項,并連續(xù)維持2個月改良ACR標準：省略了以上第1項；5項中需滿足4項DAS/DAS28定義的疾病活動度緩解低度活動中度活動高度活動DAS28≤2.62.6～3.23.2～5.1>5.1DAS<1.6<2.4N/A>3.7AletahaD,etal.ClinExpRheumatol.2005;23:S100-8.CushJJ.ACR2005.Abstract1854.療效評價美國風濕病學會(ACR)療效評價指標ACR20、ACR50、ACR70關節(jié)壓痛數(shù)、壓痛指數(shù)關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)腫脹指數(shù)晨僵持續(xù)時間疼痛視覺模擬評分(VAS)c反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)、RF健康狀況問卷(HAQ)關節(jié)sharp評分

51TJC和SJC各自改善≥20%而且，以下5項參數(shù)中至少三項有20%的改善：疼痛VAS患者總體評估(PtGA)醫(yī)生總體評估(PhGA)健康評估問卷(HAQ)急性期反應物(ESR或CRP)ACR20療效定義注：ACR50、ACR70的定義可以以此類推治療藥物NSAIDs

傳統(tǒng)DMARDs

免疫抑制劑糖皮質激素生物制劑

一線藥物

常用的NSAIDS扶他林、凱扶蘭、奇諾力、萘普生、布洛芬、萘丁美酮、莫比可選擇性COX2抑制劑 塞來昔布、依托考昔(Etocoxib)

二線藥物DMARD柳氮磺胺吡啶（SASP）抗瘧藥（HCQ）金制劑（金諾芬）青霉胺（D-PEN）細胞毒藥物甲氨蝶呤（MTX）硫唑嘌呤（AZA）環(huán)磷酰胺（CTX）愛若華（LEF）雷公藤“橋梁治療”：7.5mg/d，等待DMARD起效短期中等劑量：20mg/d，惡性RA靜脈沖擊治療：250mg甲強龍3天，伴血管炎RA肌注醋酸甲強龍:120mg，分別于0、4和8周肌注關節(jié)腔內注射：單個關節(jié)腫痛長期小劑量：5mg/d，不提倡糖皮質激素RA治療進展vanderHeijdeDM.JRheumaotol.1995;22:1792-1796.FuchsHA.JRheumatol.1989;16:585-591.McQueenFM.AnnRheumDis.1998;57:350-356.骨侵蝕可以發(fā)生于RA早期70%的RA病人在病程頭3年出現(xiàn)放射學證實的骨侵蝕MRI可以在RA初發(fā)的4月內檢測到骨侵蝕RA的第1年放射學進展速度顯著快于第2和第3年ACR推薦:早期積極治療RA疾病發(fā)作的頭兩年中，約50%至70%的患者出現(xiàn)影像學證實的關節(jié)損害2,3關鍵的機會之窗早期持續(xù)終末期“限制關節(jié)破壞和功能喪失的成功治療需要早期診斷以及及時使用改善病情藥物。治療目標是阻止進展并爭取緩解?！?美國風濕病學會臨床指南特別委員會疾病發(fā)作1. ACRonRheumatoidArthritisGuidelines.ArthritisRheum.2002;46:328-346.2. vanderHeijdeDM.BrJRheumatol.1995:34(suppl2):74-78.3. SundyJS,StClairEW.JMusculoskelMed.2002;19:395-403.RA需要早期、積極的治療延遲DMARD*治療組：滯后時間的中位數(shù)=123天；n=109及早DMARD*治療組：滯后時間的中位數(shù)=15天；n=97*DMARD：氯喹或柳氮磺吡啶COBRA(DMARD聯(lián)合治療早期RA)混合指數(shù)早期強化治療,放射學長期獲益非淺,n=74,n=74LardLR,etal.AmJMed.2001;11:446-51.LandeweRB,etal.ArthritisRheum.2002;46:347-56.達標控制

(Treat-to-Target)以降低RA疾病活動度達到臨床緩解為目標的更加個體化的治療策略BakkerMF.AnnRheumDis.2007,66:56-60早期強化治療密切隨訪，根據(jù)病情活動度調整治療方案（TightControl），直至臨床緩解精確的疾病活動評價體系個體化治療達標控制（Treat-to-Target）TICORA試驗單盲、隨機對照試驗。111名病史<5年的患者，疾病活動度(DAS)>2.4。積極治療組：每月評估疾病活動并測算DAS

按需對腫脹關節(jié)注射激素啟動研究3月后，每月病情評估時如果DAS>2.4，則進行如下結構式治療方案轉換和/或藥物逐步加量

SSZ→MTX+SSZ+HCQ→↑MTX(upto25mg/wk)↑SSZ(最高達5g/d)→↑增加強的松7.5mg/d→轉換成MTX+CSA→轉換成來氟米特常規(guī)治療組：每3個月隨訪一次（不測算DAS）治療方法由責任醫(yī)師決定（諸如DMARD、激素等）。vanderHeijde.AnnRheumDis.2001;60:iii47-iii50.基于病情活動度評估來裁定治療方案：

療效優(yōu)于只憑主觀經(jīng)驗GrigorC,etal.Lancet.2004;364:263-9.■常規(guī)組■強化組■常規(guī)組■強化組傳統(tǒng)DMARDs存在的問題起效慢隨時間推移，療效降低因嚴重不良反應，難以長期使用靶向治療（TargetTherapy)－針對RA發(fā)病的一定環(huán)節(jié)

－主要藥物是生物試劑(蛋白質)

單克隆抗體

可溶性生物因子受體

生物因子本身

－調節(jié)細胞（T細胞、B細胞等）

－生物疫苗已上市治療RA的生物制劑

TNFa阻滯劑依那西普（益賽普）(etanercept)

英夫利昔單抗（infliximab)

阿達木單抗（adalimumab)IL-1R拮抗劑

IL-6單抗

CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20單抗BathonJ,etal.NEnglJMed2000;343:1586-93.依那西普治療早期RA：控制炎癥迅速，

同時有效阻止放射學進展依那西普聯(lián)用MTX

抑制骨破壞的典型案例患者出生日期：1947.04.20RA確診年份：1998治療前治療2年后益賽普治療RA雙管齊下:

迅速控制炎癥周ACR20ACR20ACR70ACR70002020404060608080228816162424************達標患者百分比4412122020***P<0.05MTX(N=120)益賽普)MTX(N=120)益賽普(N=118益賽普25mgx2/周，迅速控制炎癥胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風濕病學雜志,2005,11:664-668益賽普治療RA雙管齊下:

迅速控制炎癥休息痛握力腫脹關節(jié)數(shù)晨僵壓痛關節(jié)數(shù)指標改善百分比胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風濕