糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中的應(yīng)用楊繼兵

場(chǎng)景一醫(yī)生，XX床發(fā)熱39℃靜脈注射地塞米松5mg，補(bǔ)液500ml……場(chǎng)景二醫(yī)生，XX床氣急！！普米克令舒霧化吸入，甲強(qiáng)龍靜脈推….工欲善其事必先利其器糖皮質(zhì)激素的來源和作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素的藥理作用常用糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素在呼吸道炎癥性疾病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)1927年Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進(jìn)行靜脈注射使之存活，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在腎上腺類固醇激素的分泌鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制基因組效應(yīng)：激活糖皮質(zhì)激素受體(GR)---

細(xì)胞核內(nèi)DNA調(diào)節(jié)非基因組效應(yīng)：特異性、非特異性非基因組效應(yīng)最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎蛋白糖皮質(zhì)激素的來源和作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素的藥理作用常用糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素在呼吸道炎癥性疾病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用---藥理劑量抑制感染性和非感染性炎癥反應(yīng)對(duì)抗物理、化學(xué)、生理、免疫所致炎性反應(yīng)減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連和瘢痕形成糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用

抑制免疫復(fù)合物通過基底膜、減少補(bǔ)體成分及免疫球蛋白濃度動(dòng)物實(shí)驗(yàn)小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、抑制細(xì)胞因子抑制機(jī)體防御功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散加重抗休克作用

擴(kuò)張血管，增強(qiáng)心肌收縮力降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力

廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染性休克的治療糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的來源和作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素的藥理作用常用糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素在呼吸道炎癥性疾病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意事項(xiàng)內(nèi)源性

可的松cortisone

氫化可的松hydrocortisone外源性

潑尼松prednisone

潑尼松龍prednisolone

甲潑尼龍methylprednisolone

倍他米松betamethasone

地塞米松dexamethasone全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物全身糖皮質(zhì)激素藥理特點(diǎn)全身糖皮質(zhì)激素藥理特點(diǎn)全身糖皮質(zhì)激素藥理特點(diǎn)經(jīng)氣道及鼻腔給藥的糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松（FP）（輔舒酮）二丙酸倍氯米松（BDP）（必可酮）布地奈德（BUD）（普米克雷諾考特）曲安奈德（TAA）糠酸莫米松（MF）(內(nèi)舒拿)氟尼縮松（FNS）環(huán)索奈德(CIC)吸入糖皮質(zhì)激素的治療機(jī)制1.局部抗炎作用：抑制炎癥因子2.緩解支氣管痙攣：促進(jìn)β2受體表達(dá)3.局部直接作用：減少粘液分泌優(yōu)點(diǎn)治療范圍局限于目標(biāo)器官內(nèi)，局部抗炎作用強(qiáng)病變部位藥物濃度高，藥物起效迅速全身不良反應(yīng)減少或減輕通過消化道和呼吸道進(jìn)入血液藥物少，大部分被肝臟滅活HPA軸抑制作用顯著降低缺點(diǎn)給藥裝置種類繁多對(duì)操作技能及患者培訓(xùn)要求高，患者常缺乏裝置使用的知識(shí)吸入給藥方式評(píng)價(jià)吸入激素的劑型壓力型氣霧劑pMDI：丙酸倍氯米松氣霧劑；布地奈德氣霧劑；丙酸氟替卡松氣霧劑干粉吸入劑DPI

普米克都保布地奈德福莫特羅粉吸入劑；沙美特羅氟替卡松粉吸入劑環(huán)索奈德吸入劑溶液：布地奈德霧化混懸液吸入性糖皮質(zhì)激素的選擇因素局部抗炎活性越強(qiáng)越好親脂性要高，與皮質(zhì)激素受體親和力要高

MF≈FP＞BUD＞BDP>TAA>FNS（親水順序相反）

到達(dá)靶細(xì)胞藥物要多，停留時(shí)間要長(zhǎng)（肺內(nèi)沉積率）DPI優(yōu)于pMDI

顆粒大小半衰期要短，具有很快的全身清除率

FP最長(zhǎng)13小時(shí)吸入性糖皮質(zhì)激素的選擇因素全身作用越少越好—藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)首過代謝要強(qiáng)，吸收要少，生物利用度低代謝物活性要小丙酸倍氯米松（必可酮）抗炎作用＝10倍地塞米松＝75潑尼松＝300氫化可的松中度哮喘發(fā)作吸入750～800μg/d重度發(fā)作吸入1000μg/d劑型250ug*60撳布地奈德（普米克）局部抗炎作用＝2倍倍氯米松較高的肝臟首過代謝效應(yīng),比BDP快3～4倍,故對(duì)HPA軸的抑制極輕其抗哮喘作用有劑量依賴性輕度持續(xù)性發(fā)作吸入200～400μg/d

中度發(fā)作吸入600～1000μg/d

重度發(fā)作吸入l000～1200μg/d劑型：霧化液：1mg/2ml

都保：100ug/200噴信必可:布地奈德80ugor160ug+福莫特羅4.5ug

布地奈德家族抗炎作用＝2倍BUD其脂溶性最高FP的口服生物利用度最小(<1%),表面分布容積較大,血漿消除半衰期最長(zhǎng)劑型輔舒酮125ug/60噴舒利迭氟替卡松環(huán)索奈德酯類前體藥,本身無(wú)藥理活性,吸入后在肺內(nèi)酯酶的作用下形成活性物質(zhì)-去異丁?；h(huán)索奈德（肺內(nèi)定向激活）環(huán)索奈德氣霧劑的顆粒小、肺內(nèi)的沉積率可以高達(dá)50%,而血漿中游離態(tài)<1%,肺內(nèi)沉積率高、口腔局部的不良反應(yīng)少全身副反應(yīng)低對(duì)HPA軸影響小劑型（80-160mg/吸BID）吸入糖皮質(zhì)激素劑量換算藥物日低劑量(g)

中劑量(g)

高劑量(g)>5yAge<5y>5yAge<5y>5yAge<5y倍氯米松

200-500100-200

>500-1000>200-400

>1000>400布地奈德200-600100-200

600-1000>200-400>1000>400布地奈德霧化劑

250-500

>500-1000

>1000環(huán)索奈德

80–16080-160

>160-320>160-320>320-1280>320氟尼縮松500-1000500-750>1000-2000>750-1250

>2000>1250氟替卡松100-250100-200

>250-500>200-500

>500>500糠酸莫米松200-400100-200

>400-800>200-400>800-1200>400曲安奈德400-1000400-800>1000-2000>800-1200>2000>1200注：引自2008年GINA吸入GCs藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)比較GCs水溶性u(píng)g/ml首過效應(yīng)受體親和力半衰期h口服利用度%成人劑量ug/d兒童劑量ug/d氟替卡松0.041183.1＜1400-60050-200倍氯米松0.1200.4＜20400-2000100-400布地奈德14109.42.811400曲安奈德40223.41.522.5200-800100-400氟尼縮松100201.81.621200-600150-200糖皮質(zhì)激素的來源和作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素的藥理作用常用糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素在呼吸道炎癥性疾病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意事項(xiàng)哮喘支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病。糖皮質(zhì)激素：干擾花生四烯酸代謝；減少白三烯和前列腺素的合成抑制嗜酸性細(xì)胞的趨化與活化；抑制細(xì)胞因子的合成；減少微血管滲漏；增加細(xì)胞膜上β2受體的合成哮喘的激素治療－吸入給藥適應(yīng)癥：吸入激素是所有程度的持續(xù)哮喘的首選推薦用藥。常用劑型：布地奈德都保布地奈德福莫特羅粉吸入劑；沙美特羅氟替卡松粉吸入劑。

常用劑量：根據(jù)哮喘病情控制分級(jí)調(diào)整劑量。一般布地奈德400ug/d，丙酸氟替卡松250－

500ug/d能較好控制哮喘。妊娠期哮喘：首選吸入布地奈德（FDA:B級(jí)）哮喘的激素治療－口服給藥適應(yīng)癥：①中、重度哮喘急性發(fā)作；②重度持續(xù)性哮喘吸入大量ICS治療無(wú)效。常用激素：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍。推薦劑量：強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d或強(qiáng)的松龍40-50mg/d，用藥5－10天，癥狀緩解或肺功能改善后可考慮停藥或減量，改吸入激素。起效時(shí)間：至少4小時(shí)起效。口服激素與靜脈給藥療效相當(dāng)，安全性更高，價(jià)格便宜。維持劑量：強(qiáng)的松≤10mg/d可采用每天或隔天清晨頓服給藥的方式減少外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用哮喘的激素治療－靜脈給藥適應(yīng)癥：①嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作；②危重哮喘治療原則：盡早使用全身激素，并給予氧療、吸入SABA、靜脈用氨茶堿、必要時(shí)機(jī)械通氣等。常用激素劑量及方法：①甲潑尼龍琥珀酸鈉：40mg/次，靜滴，開始48小時(shí)內(nèi)每8小時(shí)一次（80-160mg/d）×2天。有效后激素減量50％×3天，改口服甲強(qiáng)龍8mgBID×5天，總療程7-14天過渡到吸入激素劑型。②氫化可的松琥珀酸鈉，100-200mg/d靜滴，開始24小時(shí)內(nèi)每8小時(shí)1次（400-1000mg/d），有效后減量，總療程7-14天，逐漸改口服潑尼松或吸入激素劑型。③地塞米松磷酸鈉注射液：抑制HAP軸，盡量避免使用或短期使用。停用全身激素：①無(wú)激素依賴傾向者，控制哮喘癥狀后可在短期（3－5）內(nèi)停藥改吸入激素；②有激素依賴傾向者應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量，過渡至吸入激素。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）適應(yīng)癥：1.FEV1＜50％并有臨床癥狀及反復(fù)加重的重度、極重度COPD;2.COPD加重期(AECOPD)病情嚴(yán)重需住院者。COPD激素治療方法

1.FEV1＜50％的重度，極重度COPD：布地奈德福莫特羅粉吸入劑；沙美特羅氟替卡松粉吸入劑可改善肺功能及延緩肺功能下降速率，減少急性發(fā)作

2.AECOPD病情嚴(yán)重需住院者：①潑尼松0.5mg/kg/d，口服，逐漸減量停藥，療程7-10天；②甲潑尼龍40mg/d，靜滴，1次/日，3-5天后改為口服，療程7-10天；③布地奈德霧化混懸液＋短效β2-激動(dòng)劑霧化吸入治療。變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病1.急性期：潑尼松0.5mg/(Kg.d)(或等效劑量甲強(qiáng)龍)，口服2周