腦小血管病的病理機制與臨床-徐沙貝

腦小血管病的

病理機制與臨床華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科徐沙貝歷史19世紀末至20世紀初，Binswanger和Alzheimer發(fā)現(xiàn)Binswanger病1955-1973：Fisher結合臨床與尸檢1970s，CT問世：最初只關注梗死；1986：白質疏松近年來，MRI的廣泛使用和對這類病人的長期隨訪，使我們有了新的認識。臨床被低估的高患病率中國現(xiàn)有卒中患者約750

萬無癥狀卒中患者約有3750

萬DasRR,

etal.PrevalenceandcorrelatesofsilentcerebralinfarctsintheFraminghamOffspringStudy.Stroke.2008(Inpress).Stroke.2011;42年齡超過45歲的人發(fā)生無癥狀腦梗死的概率是1/10重視腦小血管病隱襲，可以無癥狀，容易被忽視患病率高

無卒中病史的社區(qū)人群中10%存在“靜息”卒中病灶。MRI（T2FLAIR、GRE、SWI、DTI等）卒中（2-3倍風險）認知功能減退、癡呆血管性認知功能障礙：無癥狀性卒中比癥狀性卒中多5倍SPS3的基線數(shù)據(jù)顯示：近半數(shù)受試者有MCI既往研究過于關注AD，而忽視SVD抑郁：SPS3的基線數(shù)據(jù)顯示：約1/5。死亡近10-20年：并非良性，及時敲響警鐘定義腦小血管各種病理過程（腦白質、深部灰質）小動脈微動脈毛細血管有時累及小靜脈：靜脈膠原性疾病

常常是系統(tǒng)性疾病，累及機體各個器官與部位的血管，腦部常常是主要靶器官。早期往往無癥狀，可能有血管痙攣、自動調節(jié)損害、低灌注。栓塞梗死可能是晚期表現(xiàn)。研究現(xiàn)狀活體無法看見，導致既往關注不夠機制不清，動物模型難以模擬臨床表現(xiàn)多樣影像學上的腦白質損害=小血管病變誤區(qū)：缺血性（腔梗和白質病變）治療上要注意出血的危險分類小動脈硬化散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病遺傳性小血管病（除開腦淀粉樣血管?。┭仔曰蛎庖呓閷У男⊙懿。ㄑ苎祝╈o脈膠原性疾病其它小血管病多種病因，迄今未明（動物模型難以模擬）可能的發(fā)病機制，尚未證實。隨著衰老，彌漫性內(nèi)皮功能損害，血腦屏障整體性逐漸受損，物質漏入血管壁損害管壁，漏入血管周圍組織，可能導致白質疏松。炎癥、脫髓鞘、膠質疤痕、管壁增厚僵硬、管腔縮小堵塞，最終導致腔梗、腦實質損害。遺傳與基因多態(tài)性家族史是明確的獨立危險因素隨著年齡增長，家族史的影響減弱一些基因多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能減退代謝途徑（血管緊張素、亞甲基四氫葉酸還原酶）血液學因素（纖維蛋白原、組織纖溶酶原激活物）炎癥介質（白介素、腫瘤壞死因子）單個基因對于發(fā)病的作用相對弱血腦屏障功能的減退傳統(tǒng)觀點：高血壓→血管痙攣→微粥樣斑、脂透明變性、纖維蛋白樣壞死→血管狹窄/閉塞→供血區(qū)缺血、白質疏松、腔梗。不好解釋微出血高場強MRI看到穿通支管壁有含鐵血黃素沉積、造影劑的滲出腔梗常沿著穿通支發(fā)生，而不是多在穿通支的終末端。不完全腔梗的概念白質深部或基底節(jié)區(qū)穿通支節(jié)段性周圍有水腫、血管周圍神經(jīng)元損傷血管危險因素控制以后新的可能：血腦屏障功能減退，小血管內(nèi)皮細胞功能受損→穿透性增加→蛋白、炎性物質、炎性細胞、紅細胞進入小血管壁、進入血管周圍的組織→小血管壁受損、腔梗、白質損害、擴大的血管周圍間隙、微出血，血栓也可能繼發(fā)于血管壁損害。增強像顯示血管通透性腦小血管病的影像學表現(xiàn)深部腔梗年齡相關的大出血微出血擴大的血管

白質疏松

周圍間隙

（dilatedperivascularspaces，DPVS）幾乎相同的發(fā)病機制腦萎縮腦小血管病的影像學表現(xiàn)基底節(jié)區(qū)的DPVS白質中的DPVS腔梗vsDPVS與高血壓獨立相關與腦葉的微出血獨立相關PVS的影像學表現(xiàn)深部腔梗皮質下、室周、基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦和橋腦腔梗可以在白質疏松之中DWI高信號、T2flair高信號、T1低信號（大小未統(tǒng)一，3-20mm）深部腔梗發(fā)病機制也可能是大動脈粥樣硬化或心源性病因腔梗是多發(fā)或伴有中至重度白質損害，才能認為是小血管病與擴大的血管周圍間隙的鑒別深部腔?？沙霈F(xiàn)急性癥狀，也可無癥狀癥狀體征及梗死部位的不同，并不能提示發(fā)病機制，不能因此針對性防治個體化病因學的探究深部腔梗的不同預后表現(xiàn)1年后深部腔梗短期預后通常好易復發(fā)，有癥狀的卒中遠期易出現(xiàn)明顯認知功能損害、癡呆遠期易發(fā)生抑郁遠期影響生活自理能力、跌倒白質疏松年齡相關、高血壓相關其他血管危險因素相關性的證據(jù)尚未發(fā)現(xiàn)女性可能多見，女性偏頭痛頻率與白質疏松嚴重程度可能相關初期在室周，多見于額葉白質越嚴重，進展越快白質疏松80%60歲以上高加索人2/3癡呆患者，1/3AD患者有遺傳傾向白質疏松白質疏松=SVD（影像學與尸檢病理學）T2flair彌散張量成像（DTI）、磁化傳遞率（MTR）白質疏松

FLAIR平均彌散率圖分數(shù)各向異性圖DTI白質疏松腔梗白質疏松

病理學：從輕到重的各種表現(xiàn)白質蒼白化擴大的血管周圍間隙組織梗死膠質增生軸突減少血管周圍泡沫細胞和各種促炎介質浸潤小血管內(nèi)皮完整性破壞靜脈膠原病白質疏松早期無癥狀與以下表現(xiàn)相關：認知功能減退、癡呆抑郁步態(tài)障礙和跌倒（尤其是室周額葉）初次卒中、卒中復發(fā)、腔梗小便功能障礙死亡白質疏松

防治只有小樣本研究顯示，ACEI、他汀可能延緩白質疏松的進展。腦微出血2-5mmGRE、SWI系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)：5%健康成年人34%缺血性卒中23%首發(fā)缺血性卒中44%復發(fā)缺血性卒中60%非外傷性顱內(nèi)出血52%首發(fā)顱內(nèi)出血83%復發(fā)顱內(nèi)出血腦微出血皮質下深部微出血（小動脈硬化）好發(fā)于后部腦葉，與CAA類似。相關于心血管危險因素更嚴重的深部腔梗更嚴重的白質疏松腦葉微出血（可能提示或預示腦淀粉樣血管?。┠X葉微出血，相關于ApoEε4基因型CAA，白質中的DPVS腦微出血GRE只有SWI敏感性的三分之一尸檢發(fā)現(xiàn)，SWI上病灶：急性出血陳舊出血的含鐵血黃素沉積物小腔隙周圍的含鐵血黃素病理學β淀粉樣蛋白沉積于血管壁，不一定見于所有腦微出血患者

，有動物模型支持假說：Aβ從腦實質通過PVS到達動脈管壁。80%AD患者有不同程度CAA，腦葉微出血有提示意義。腦微出血與癥狀性顱內(nèi)出血相關其嚴重程度可能與認知功能損害相關在CADASIL中，微出血數(shù)量與認知功能損害無關，但與生活依賴度相關分類小動脈硬化散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病遺傳性小血管病（除開腦淀粉樣血管?。┭仔曰蛎庖呓閷У男⊙懿。ㄑ苎祝╈o脈膠原性疾病其它小血管病小動脈硬化最常見的類型系統(tǒng)性損害：腎、視網(wǎng)膜與年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、既往卒中或TIA史、過量飲酒、高同型半胱氨酸、高脂血癥等血管危險因素相關，尤其是高血壓相關目前，危險因素相關性的證據(jù)尚不充分。小動脈硬化年齡相關性血管危險因素相關中膜平滑肌的丟失、纖維玻璃樣物質沉積、管腔狹窄、管壁增厚脂質透明變性（輕）纖維蛋白樣壞死（重）微粥樣斑（動脈粥樣硬化的遠端表現(xiàn)）微動脈瘤節(jié)段性動脈解構（狹窄和擴張）脂質透明變性纖維蛋白樣壞死微粥樣斑防治抗血小板，西洛他唑可能有效降壓控制血糖他汀可能無效頸動脈內(nèi)膜切除術可能有效SecondaryPreventionofSmallSubcorticalStrokesTrial(SPS3)雙抗無收益，反而增加出血降壓很可能有益，特別是減少出血性卒中分類小動脈硬化散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病遺傳性小血管病（除開腦淀粉樣血管?。┭仔曰蛎庖呓閷У男⊙懿。ㄑ苎祝╈o脈膠原性疾病其它小血管病腦淀粉樣血管?。–AA）腦葉出血和認知功能損害的主要病因可以導致白質損害和腦微出血β淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜和腦皮質小-中型動脈血管壁的中膜和外膜枕葉顳葉容易受累與AD有重疊AD患者90%以上有CAA，25%有嚴重CAA不到50%的CAA患AD患病率高腦淀粉樣血管?。–AA）

病理平滑肌細胞減少管壁增厚管腔狹窄管壁同心性裂開微動脈瘤形成血管周圍微出血毛細血管閉塞腦淀粉樣血管?。–AA）

研究發(fā)現(xiàn)比相同年齡普通人和只有AD的患者，其白質損害更重白質損害獨立于出血，與認知損害相關后部白質更易受累微出血多見于后部皮質管壁厚的患者，微出血數(shù)量更多。腦淀粉樣血管病（CAA）

研究發(fā)現(xiàn)DWI發(fā)現(xiàn)15%CAA患者（發(fā)生頻率高）存在亞急性的無癥狀微梗死，且與SWI上的出血數(shù)量相關，而與傳統(tǒng)的血管危險因素無關。每人每年新發(fā)微出血1.4次，癥狀性顱內(nèi)出血0.14次?；€微出血數(shù)量越多，新發(fā)微出血的可能性越大基線微出血數(shù)量與認知功能損害、生活依賴度和死亡率相關。

多數(shù)患者無癥狀，但是實際危害相當嚴重CAA影像學表現(xiàn)微出血暈染效應bloomingeffectGREvs.SWI皮質表面鐵質沉積與皮質微梗死腦葉出血與皮質蛛網(wǎng)膜下腔出血降壓有助于減少顱內(nèi)出血的發(fā)生抗栓治療不安全一些小樣本研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林和華法林會增加出血風險微出血數(shù)量越多，出血風險越大分類小動脈硬化散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病遺傳性小血管?。ǔ_腦淀粉樣血管?。┭仔曰蛎庖呓閷У男⊙懿。ㄑ苎祝╈o脈膠原性疾病其它小血管病遺傳性小血管病CADASILMELAS遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆瑞典型與CADASIL類似，但基因型不同缺乏顳極白質受累更多累及腦橋常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜血管病并腦白質營養(yǎng)不良（AD-RVLC）遺傳性小血管病CARASIL法布里病COL4A1突變所致小血管病分類小動脈硬化散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病遺傳性小血管?。ǔ_腦淀粉樣血管?。┭仔曰蛎庖呓閷У?/p>