第八章 遺傳病的診斷、治療、預防

第八章遺傳病的診斷、療治與預防遺傳病的診斷

第一節(jié)341病史、癥狀和體征細胞遺傳學檢查系譜分析生物化學檢查2Chapter01遺傳病的常規(guī)診斷1.病史采集遺傳病的個人病史和家族史的采集與常規(guī)疾病相似，但需問清一些重要的細節(jié)：助孕情況(接受供卵或供精)，流產史，死胎，終止妊娠，兒童的收養(yǎng)或過繼，近親婚配和非婚生情況；對于先天畸形，還需采集懷孕時父母身體健康情況和年齡、妊娠早期歷史、暴露致畸物的情況、胎兒生長和活動情況、詳細的出生記錄，家庭其他成員的異常、發(fā)病年齡、病程特點，未受累者現在的年齡、種族等有關資料。2.癥狀和體征因為遺傳病的患者及其家屬常常具有較大的心理壓力，所以檢查病人的時間要充裕，環(huán)境要安靜。遺傳性疾病可能影響許多器官、系統(tǒng)，因此體格檢查必須全面，既要注意明顯的體征、也要注意細微的異常跡象。智力低下黃疸白內障肝脾腫大智力發(fā)育不全毛發(fā)黃腐臭味苯丙酮尿征？半乳糖血癥？面似滿月生長緩慢哭聲象貓叫貓叫綜合征？副性征發(fā)育不良繼發(fā)/原發(fā)性閉經身體矮小肘外翻45，XO?34病史、癥狀和體征細胞遺傳學檢查系譜分析生物化學檢查2遺傳病的常規(guī)診斷21系譜分析的原則系統(tǒng)全面祥盡去偽存真注意新的基因突變注意臨床假象1.孟德爾遺傳?。?）常染色體顯性遺傳病(AD)（2）常染色體隱性遺傳病(AR)（3）X連鎖隱性遺傳病(XR)（4）X連鎖顯性遺傳病(XD)（5）Y連鎖遺傳病2.非孟德爾遺傳?。?）線粒體遺傳病

(2)多基因病母系遺傳，女性患者的子女都可能發(fā)病。晚發(fā)，進行性。2.1線粒體遺傳病2.2多基因病許多出生缺陷和慢性晚發(fā)型疾病，家族性聚集性類似于孟德爾遺傳，但不嚴格遵循孟德爾分離率。4細胞遺傳學檢查系譜分析生物化學檢查2

遺傳病的常規(guī)診斷31病史、癥狀和體征1.核型分析骨髓,胸腹水,活檢組織(如絨毛膜,手術取材的腫瘤組織等),組織培養(yǎng)物(如原代培養(yǎng)的細胞)羊水等都可以作為檢查材料.人外周血淋巴細胞培養(yǎng)PHA淋巴母細胞秋水仙素分裂中期的細胞染色體檢查的指征1.明顯的生長發(fā)育異常,多發(fā)畸形,智力低下者;2.多發(fā)性流產和不育的夫婦;3.性腺以及外生殖器發(fā)育異常者;4.原發(fā)性閉經;5.35歲以上的高齡孕婦;6.已經生有染色體異?；純旱姆驄D;7.身材高大,性情粗暴的男性;8.惡性血液病患者9.長期接受X線,電離輻射的人員.2.性染色質檢查Y染色質檢查X染色質檢查X染色體Y染色體13號染色體18號染色體21號染色體3.熒光原位雜交技術檢查3細胞遺傳學檢查系譜分析生物化學檢查2Chapter01遺傳病的常規(guī)診斷41病史、癥狀和體征生化檢查主要是對蛋白質和酶結構或功能的檢測;特別適用于分子病,先天性代謝病,免疫缺陷等遺傳病的檢查；材料主要有血液/活檢組織/糞便/脫落細胞/尿/陰道分泌物等。

苯

丙

酮

尿

癥

酶活性檢查

苯丙氨酸羥化酶

肝

臟

血液濾片法

枯草桿菌抑制試驗

FeCl3顯色反應

苯丙酮酸

綠

色

上海：1981～1987年對284,396名新生兒進行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。苯丙酮尿癥的生化檢查(一)概念

基因診斷是指利用DNA重組技術在分子水平上對人類遺傳病的基因缺陷進行檢測以診斷遺傳病的一種方法，又稱DNA分析法。（二）特點和優(yōu)點

1.以探測基因為目標，屬于“病因診斷”，針對性強。2.基因診斷取材來源廣泛?？梢允菣C體各種組織的有核細胞，因此基因診斷不受取材細胞類型和個體發(fā)育階段的限制，可以做出現癥病人的診斷及產前、發(fā)病前的早期診斷。

3.利用基因探針進行檢測，靈敏度高、特異性強。五.基因診斷（三）原理

用已知的核苷酸序列測定未知的核苷酸序列。（四）方法

主要包括分子雜交、DNA體外擴增（PCR）、DNA單鏈構象多態(tài)分析法等，其中最基本的技術是核酸分子雜交技術。

1.核酸分子雜交概念及過程示意圖

2.核酸分子雜交的應用（五）應用

1978年簡悅威（YWKan）首次用DNA重組技術進行鐮刀型貧血病的產前診斷，到1982年普遍開始試用基因診斷技術。迄今已對數百種遺傳性疾病進行基因診斷和產前基因診斷。隨著檢測人類基因探針的分離和克隆化，以及基因DNA序列的闡明，將有更多的單基因遺傳病能進行基因診斷。分子雜交：不同來源的核酸經變性和復性的過程，其中一些不同的核苷酸單鏈由于存在局部堿基互補片段，而在復性時形成雜化雙鏈，此過程稱分子雜交。加熱退火

分子探針:帶有某種標記物的分子，如核苷酸鏈片段；分子雜交和探針技術是許多分子生物學技術的基礎，有廣泛的應用價值。加熱退火鐮形紅細胞貧血癥的分子診斷1.35Kb1.15KbＣＣＴＧＴＧＧＡＧ脯纈谷ＣＣＴＧＡＧＧＡＧ脯谷谷第１１號染色體ββＳMstII識別順序ββＳMstIIMstIICCTNAGG1.35Kb1.15Kb凝膠電泳圖HbAHbAHbAHbSHbSHbS1989年，Orita等建立的PCR產物單鏈DNA凝膠電泳技術。12345a

b1：正常人2,4,5：純合體患者3：雜合體(2的弟弟)左為泳動變位模式：a正常人；b純合體患者B.PCR-RFLP應用PCR-RFLP法檢測軟骨發(fā)育不全

1，6，11：待診胎兒外祖父；2，7，12：孕婦；3，8，13：待診胎兒4，9，14：待診胎兒外祖母；5，10，15：先證者（待診胎兒舅舅）家系A產前診斷電泳分析圖譜六、皮紋分析

（一）皮膚紋理(簡稱皮紋)

1.皮膚紋理(簡稱皮紋)概念

每個人都有特殊的皮膚紋理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且終生不變，說明皮紋具有重要的遺傳基礎。

2.皮紋類型及其特點

皮紋主要包括指紋、掌紋、足底紋和掌褶紋。

（1）指紋：指手指末端腹面的皮紋。

①指紋類型：主要分弓形紋、箕形紋和斗形紋三種類型。

指紋類型特點分類弓形紋由平行排列的弓形嵴紋從一側走向另一側，中間隆起呈弓形；無三叉點簡弓帳弓箕形紋嵴紋從一側起始發(fā)出后，斜向上彎曲后又回到原側，形似簸箕狀；一般在箕頭下側有一個三叉點。正箕（尺箕）反箕（橈箕）斗形紋其紋理大多呈環(huán)形、螺形、囊形；一般有兩個三叉點。環(huán)形斗螺旋斗雙箕斗

②嵴紋計數的基本方法：從箕形紋或斗形紋的中心點至三叉點畫一直線，統(tǒng)計跨過這根直線的紋線數。弓形紋無中心和三叉點，故計數為0。斗形紋有兩個三叉點，計數時以較大的數為準。而將雙手10指的嵴紋數目相加即得到總嵴紋數(TFRC)。染色體病患者的指紋TFRC與正常人的相比有明顯的差異。對于性染色體數目異常的患者而言，有隨X染色體數目的增多而TFRC降低的趨勢。例如，據統(tǒng)計XY個體TFRC為145，XX個體的為127；XXX個體的為109，XXXXY個體的為49.4等，故統(tǒng)計TFRC可以作為診斷某些染色體異常疾病的輔助指標。（2）掌紋：是手掌中的皮紋。掌紋觀察分析時一般應包括5個方面。

①大魚際區(qū)，位于拇指的下方。

②小魚際區(qū)，位于小指的下方。

③指間區(qū)，從拇指到小指的指根部間區(qū)域。依次分為四個小區(qū)(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。

④指基三叉點（a、b、c、d），分別位于第2、3、4、5指基部。四條主線（A、B、C、D），分別由指基三叉點向手心端引出的線。

⑤軸三叉點（t）：在大小魚際交聯(lián)的底端，掌面基部正中，大約在無名指直下。對于成年人而言，t三叉點距離腕線約1.4cm處。

atd角，指基三叉點a、d與t三叉點連線所成的夾角，可用量角器測定。我國正常人群的atd角均值為41°。

三叉點t的位置對某些染色體病的診斷有重要意義。atd角的大小也可以反映t三叉點的位置，atd角越大，則軸三叉點位置越高、越遠離腕線，向掌心方向移動。若atd角小于45°，軸三叉點以t表示；atd角在45°～56°之間，軸三叉點以t′表示，多見于先天愚型患者；若atd角大于56°，軸三叉點以t"表示，多見于13三體綜合征患者。

（3）褶紋：是手指和手掌的關節(jié)彎曲活動處明顯可見的褶線。①指褶紋：正常人除拇指有一條指褶紋外，其余各指都有兩條指褶紋。先天愚型患者和18三體綜合征患者的第五指可只有一條指褶紋。②掌褶紋：普通人手掌中一般有三條大褶紋：遠端橫褶紋、近端橫褶紋和大魚際縱褶紋。遠端橫褶紋和近端橫褶紋不相連接。(見右圖)掌褶紋還常見四種變異類型。（見下圖）

（4）足紋：在腳趾、腳掌的皮紋中，研究得最多且有臨床意義的主要是拇趾球部的紋理，其中基本的紋理型也分為弓、箕、斗三種，并按皮紋的脛側、腓側、近遠側的走向分為七個類型，其中脛弓型多見于先天愚型患者中。（二）皮膚紋理分析

從目前對皮紋與染色體病的關聯(lián)的研究資料中可以發(fā)現，染色體病病人的皮膚紋理具有值得注意的特征性變化，在遺傳病診斷中具有一定的診斷價值，皮紋分析時要注意取樣的方法，以獲得準確、清晰的資料。另外，正常人也可出現“異?！逼ぜy，故皮紋分析僅可作為某些遺傳病診斷的初篩手段。常見染色體病患者的皮紋特征病例指紋掌紋拇趾球部紋理5p-斗形紋比例大TFRC高t′雙側或單側通貫手正常13三體弓形紋較多TFRC低t"2/3通貫手42％腓弓18三體弓形紋比例極高TFRC極低甚至為025％為t"40％第5指1條指褶正常21三體尺側比例高>60％TFRC低

第4或第5指橈箕t′50％通貫手第5指1條指褶脛弓45，X大箕或小斗TFRC高t′異常大的斗或箕形紋47，XXY弓形紋較多正常正常

七、產前診斷

（一）產前診斷概念

產前診斷又稱為宮內診斷，是利用直接或間接方法對胎兒進行疾病診斷的過程，從而有效地預防具有嚴重遺傳病、智力障礙及先天畸形的患兒出生。

（二）目前能進行產前診斷的遺傳?、偃旧w病；

②一些特定的酶缺陷所致的先天性代謝??；

③可利用基因診斷方法診斷的遺傳??；

④多基因遺傳的神經管缺陷；

⑤有明顯形態(tài)改變的先天畸形。

產前診斷可以有效地預防遺傳病患兒的出生，降低遺傳病的發(fā)病率，因為產前診斷結果出來后，醫(yī)生可據此建議孕婦繼續(xù)妊娠或進行選擇性流產。

（三）產前診斷的指征①夫婦一方有染色體異?；蛏^染色體異?；純旱脑袐D；

②夫婦一方為單基因病患者或生育過單基因病患兒的孕婦；

③35歲以上的高齡孕婦；

④有不明原因習慣性流產史、畸胎史、死產史或新生兒死亡史的孕婦；

⑤夫婦一方為染色體平衡易位攜帶者；⑥有脆性X綜合征家系的夫婦或同胞中有嚴重X連鎖隱性遺傳病的孕婦；

⑦夫婦一方有神經管畸形者或生育過先天性神經管畸形的孕婦；