細(xì)胞表面受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Chapter15CellReceptor

1.受體概念：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，特異性識別并結(jié)合胞外信號分子，進(jìn)而激活胞內(nèi)一系列生化反應(yīng)，使細(xì)胞對外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。第一節(jié)受體概述多為糖蛋白受體(receptor)配體結(jié)合區(qū)域產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域膜受體胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)分類2.概念：是受體接受的細(xì)胞外的信號分子，如：激素、藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、毒素等。

配體(ligand)

脂溶性配體水溶性配體3.受體分類組織特異性特異性高親和性可飽和性可逆性膜受體的特性信號跨膜傳遞細(xì)胞識別膜受體的功能膜受體的分布同一個細(xì)胞上有不同的受體

不同的細(xì)胞上有相同和不同的受體第二節(jié)膜受體的種類

及其作用方式調(diào)節(jié)單位催化單位轉(zhuǎn)換單位膜受體的分子結(jié)構(gòu)單體型受體：一個蛋白分子復(fù)合型受體：兩個或多個蛋白分子離子通道型受體(ion-channellinkedreceptor)

G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)

受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase)膜受體類型概念：既為受體，又為離子通道，其跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。作用機(jī)理：

一、離子通道型受體乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)模型概念：七次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子（配體），胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)二、G-蛋白偶聯(lián)型受體

（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）（一）受體結(jié)構(gòu)特征：1.N末端；2跨膜區(qū)域；3.C末端ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY-S-S-與配體結(jié)合G蛋白作用部位（二）配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域：1.生物胺類配體結(jié)合位點：腎上腺素，兒茶酚胺

2.多肽類激素：胰高血糖素；神經(jīng)肽類激素(三）胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域作用機(jī)理三、單個跨膜受體ɑ螺旋受體（一）蛋白酪氨酸激酶受體蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）是一類催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長、增殖、分化中具有重要作用。共同點：①通常為單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化而激活.（一）蛋白酪氨酸激酶受體1)胞外結(jié)構(gòu)域2）跨膜區(qū)域3）近膜結(jié)構(gòu)域4）蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域5）激酶插入序列6）羧基末端尾巴1.非受體型以src基因產(chǎn)物為代表2.膜受體型根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)不同，受體型酪氨酸激酶可以分為9種類型，

其中較常見的有4種類型（1）表皮生長因子受體（EGFR）家族：EGF-R家族成員包括EGF-R（分子量為170kDa，廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞中）、erbB2/neu及erbB-3基因表達(dá)產(chǎn)物（2）胰島素受體家族：insulinreceptor,IRinsulin-likegrowthfactor-1receptor,IGF-1R和insulinrelatedreceptor,IRR（3）PDGF/MCSF/SCF受體家族：（PDGF-αR）、PDGF-βR、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體（M-CSFR）以及干細(xì)胞生長因子受體（SCFR（4）成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族：FGFR家族成員有FGFR1、

FGFR2、FGFR3以及FGF4（一）蛋白酪氨酸激酶受體（二）蛋白絲氨酸和蘇氨酸激酶受體

receptorserine/threoninekinases

在胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，該受體以異二聚體行使功能。主要使下游信號蛋白中的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化。配體：轉(zhuǎn)化生長因子-βs（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。）家族成員，包括TGF-β1~TGF-β5，1)胞外結(jié)構(gòu)域2）跨膜區(qū)域3）近膜結(jié)構(gòu)域4）蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域5）激酶插入序列6）羧基末端尾巴（三）非催化型單個跨膜受體-細(xì)胞因子受體1.非催化型單一跨膜受體2.細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)正常細(xì)胞：未活化時，產(chǎn)生很少；活化后，產(chǎn)量可提高成百上千倍；如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。細(xì)胞因子的來源IL-1、IL-6、IL-12、IL-18和TNF—主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體為跨膜糖蛋白：膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）

細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子發(fā)揮廣泛多樣的生物學(xué)功能是通過與靶細(xì)胞膜表面的受體相結(jié)合并將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。因此，了解細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)和功能對于深入研究細(xì)胞因子的生物學(xué)功能是必不可少的。從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動，要經(jīng)歷復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。CC

CCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白I類細(xì)胞因子受體II類細(xì)胞因子受體TNF-R趨化因子受體1.I型細(xì)胞因子受體家族：（造血因子受體家族）2.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族：（干擾素受體家族）3.Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族）4.趨化性細(xì)胞因子受體（CKR）家族：1.造血細(xì)胞因子受體超家族（I類）結(jié)構(gòu)特征：是細(xì)胞因子受體中最大的一個家族，多數(shù)成員屬于多亞單位受體，其中一種或兩種亞單位多肽負(fù)責(zé)結(jié)合細(xì)胞因子膜外區(qū)序列結(jié)構(gòu)相似于EpoR,即膜外N端含4個高度保守Cys,近膜側(cè)含1個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序D2002.IFN受體家族(II類細(xì)胞因子受體家族)結(jié)構(gòu)特征：兩條肽鏈組成，胞外區(qū)Fn3樣結(jié)構(gòu)域由200個氨基酸殘基組成，也稱D200，并含有4個不連續(xù)的半胱氨酸，包括IFN和IL-10受體7個aa22個aaIL-10TNFTNFCD40LNervegrowthfactor(NGF)FASL3.TNFR超家族主要包括：TNF、Fas、CD40、神經(jīng)生長因子受體等結(jié)構(gòu)特征：這類受體富含半胱氨酸，在與細(xì)胞因子結(jié)合后三聚體化。胞外區(qū)有3-5個由40個氨基酸殘基組成的重復(fù)亞單位；每個重復(fù)亞單位含有4-6個保守的半胱氨酸；形成“配體結(jié)合區(qū)域。

TNFRI（P55，CD120a）：胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域”TNFRII（P75，CD120b）不含死亡結(jié)構(gòu)域L腫瘤壞死因子受體可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用腫瘤壞死因子受體家族的CD40和FAS具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用:CD40------------B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞CD40L，F(xiàn)ASL---效應(yīng)T細(xì)胞CD40L+B細(xì)胞CD40—B細(xì)胞增生，Ig類別轉(zhuǎn)換CD40L+巨噬細(xì)胞CD40---巨噬細(xì)胞分泌TNFFAS+FASL----表達(dá)FASL的CTL可清除表達(dá)FAS的淋巴細(xì)胞，這是一種重要的免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。

4.

趨化因子受體（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）屬于7次跨膜受體超家族，胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)與Gi/Go蛋白偶聯(lián)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)COOHNH2G蛋白αβγCKR分類1、根據(jù)結(jié)合配體的不同，分為CXCR，CCR，XCR,CX3CR；2、根據(jù)特異性不同，分為特異性受體、共享性受體、雜合性受體（DARC：Duffy血型抗原，紅細(xì)胞趨化因子受體）、孤兒受體、病毒受體等。CC類趨化因子CC類趨化因子前兩個Cys相鄰排列大部分染色體定位于17q11.2嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞CCL2/MCP-1CCL3/MIP-1CCL5/RANTESCCL11/EotaxinCXC類趨化因子前兩個Cys之間含有一個其他的殘基染色體主要定位于4q12-q13或4q21.21CXCL8/IL-8CXCL4/PF4CXCL1/GROαCXCL10/IP-10ELR-CXCnon-ELR-CXCELR?血管生長因子，直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成。抑制血管生長的因子,能抑制ELR-CXC誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞趨化。淋巴細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞C類趨化因子

CX3C類趨化因子

N端前兩個半胱氨酸之間含有其他3個氨基酸殘基染色體主要定位于16q13T淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞NK細(xì)胞Fractalkine

膜結(jié)合型分泌型介導(dǎo)細(xì)胞間的粘附，并傳遞活化信號行使細(xì)胞趨化功能

N端只含兩個半胱氨酸染色體主要定位于1q23T細(xì)胞骨髓細(xì)胞XCL1/LymphotactinXCL2/SCM-1βCXCR4和CCR5是HIV感染的共受體(Coreceptors)2.CXCR4（T細(xì)胞）與CCR5（巨噬細(xì)胞）是HIV感染靶細(xì)胞的共受體。HIV感染人體細(xì)胞的過程Chem

BiolDrugDes2008;72:97–110（二）細(xì)胞因子受體的幾個特點

1.細(xì)胞因子受體共同鏈兩個或更多細(xì)胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括一特異性配體結(jié)合（鏈，低親和力受體）和一個參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈（鏈，參與高親和力受體形成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）。C高親和力IL-2受體gbgbaa低親和力IL-2受體中等親和力IL-2受體IL-2IL-2受體IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15RIL-21Rg-鏈參與組成的細(xì)胞因子受體共用的g鏈gC突變導(dǎo)致T細(xì)胞發(fā)育障礙CytokinereceptorsthatsharegCsubunitandtheirfunctions.gp130參與造血因子受體家族高親和力受體形成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，不直接參與配體結(jié)合細(xì)胞因子受體共用鏈的意義節(jié)約；細(xì)胞因子功能替代；共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴(yán)重后果，如IL-2R亞家族的

g鏈缺陷，將引起SCID。2.可溶性細(xì)胞因子受體(sCKR)產(chǎn)生方式：大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物學(xué)活性：膜受體正常代謝途徑膜受體相應(yīng)配體“競爭抑制劑”

應(yīng)用：檢測，治療3.細(xì)胞因子受體有天然拮抗劑IL-1受體拮抗劑病毒產(chǎn)生的細(xì)胞因子結(jié)合蛋白，TNF，IL1細(xì)胞因子受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要利用2個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：JAK(Janus

kinase)-STATRas－MAPK激酶途徑

一、細(xì)胞因子受體家族（一）細(xì)胞因子受體家族分類根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征，分為五個家族：

1.免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體等。

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）：

存在形式(有3種,不同基因編碼)：

TGF-1TGF-2TGF-3

細(xì)胞來源：T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等。2.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族)：

結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端有二個保守的半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。成員包括：

IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。

3.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族):

結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端含有四個保守半胱氨酸殘基。成員包括：I型、II型IFN的受體。

4.Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族

(TNF/NGF受體家族)：

結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。成員包括：TNF受體、NGF受體、

Fas蛋白及CD40分子。

5．趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族):

結(jié)構(gòu)特點：含有7個疏水性跨膜區(qū)(-

螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合

GTP的蛋白)結(jié)合，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。成員包括：CXCR---結(jié)合CXC型趨化因子（如IL-8）CCR---結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）（二）細(xì)胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈

1.肽鏈組成：

A.一條肽鏈---如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；

B.二條肽鏈---如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；

C.三條肽鏈---如IL-2及IL-15的受體。2．共同信號鏈(或共同亞單位):

指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的肽鏈。目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位：

γ鏈（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受體共有；

β鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；

gp130：IL-6、IL-12的受體共有。（三）可溶性細(xì)胞因子受體

存在:血清、尿液等體液。目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、

sIFN-γ、sTNF受體等?？赡茏饔肁.與膜受體競爭結(jié)合細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞因子的作用。

B.與細(xì)胞因子結(jié)合,轉(zhuǎn)運至機(jī)體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。

二、細(xì)胞因子受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

JAKs-STATs途徑：

JAKs（Janus

kinasesorJustanotherkinases）：屬于非受體型胞漿酪氨酸蛋白激酶。

STATs（signaltransducersandactivationsoftranscription，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子）：是一種

DNA結(jié)合蛋白。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：

細(xì)胞因子結(jié)合受體（二聚化或三聚化）

JAKs激活受體胞漿區(qū)酪氨酸殘基磷酸化與STATs（SH2區(qū)）結(jié)合

蛋白酪氨酸激酶活化

STATs（形成二聚體）離開受體，入核調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。（四）具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體第三節(jié)胞內(nèi)受體一、胞內(nèi)受體的基本結(jié)構(gòu)二、DNA-蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（二）胞內(nèi)受體

包含四個區(qū)高度可變區(qū)DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)第四節(jié)受體作用的特點1.高度專一性2.高親和力3.可飽和性4.可逆性5.產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)第五節(jié)受體活性的調(diào)節(jié)一、磷酸化和去磷酸化二、配體-受體復(fù)合物的內(nèi)化和降解三、膜磷脂的含量、成分和代謝信號分子與受體相互作用的復(fù)雜性一種信號只能同一種受體作用，但能作用于不同的靶細(xì)胞引起不同效應(yīng)。一個細(xì)胞表面有幾十甚至上千種不同的受體同時與細(xì)胞外基質(zhì)中的不同信號分子起作用，這些信號分子共同作用的影響比任何單個信號所起的作用都強(qiáng)得多。不同信號產(chǎn)生相同的效應(yīng)。細(xì)胞應(yīng)答信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述幾個概念信號分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)信號級聯(lián)放大第二信使是細(xì)胞通訊的基本概念,強(qiáng)調(diào)信號的產(chǎn)生、分泌與傳送,即信號分子從合成的細(xì)胞中釋放出來,然后進(jìn)行傳遞。信號傳導(dǎo)(cellsignalling)細(xì)胞之間通過細(xì)胞表面的信息分子相互作用，引起細(xì)胞反應(yīng)的現(xiàn)象。指外界信號分子作用于細(xì)胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程即信號的識別、轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)換。細(xì)胞識別（cellrecognition）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）信號分子

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過G蛋白偶聯(lián)方式，即信號分子同表面受體結(jié)合后激活G蛋白，再由G蛋白激活效應(yīng)物，效應(yīng)物產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號;結(jié)合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶去激活產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號的效應(yīng)物。

信號級聯(lián)放大細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞對外部信號的應(yīng)答通常是綜合性反應(yīng):基因表達(dá)的變化、酶活性的變化、細(xì)胞骨架構(gòu)型的變化、通透性的變化、DNA合成的變化等第二信使(secondmessengers)

由細(xì)胞表面受體接受信號后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號稱為第二信使。cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油(DG)、1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第一節(jié)由G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道腺苷環(huán)化酶：磷脂酶C：磷脂酶A2磷酸二酯酶鳥苷環(huán)化酶：G蛋白G蛋白偶聯(lián)受體效應(yīng)蛋白效應(yīng)磷脂酰信號通路

cAMP信號通路胞外信號分子cGMP信號通路受體必須與G蛋白結(jié)合才能產(chǎn)生信號傳導(dǎo)效應(yīng)。G蛋白偶聯(lián)的受體多為一些激素類受體。G-proteinlinkedreceptorG蛋白偶聯(lián)受體受體中含有7段疏水性跨膜序列

G蛋白(鳥苷酸結(jié)合蛋白)由三個亞單位組成，和亞基屬于脂錨定蛋白；位于細(xì)胞膜受體與效應(yīng)器之間的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白；具有結(jié)合GDP或GTP的能力，有GTP酶活性；可激活效應(yīng)蛋白，實現(xiàn)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。而與GTP結(jié)合時則為有活性狀態(tài)G蛋白循環(huán)α亞基結(jié)合GDP時是無活性狀態(tài)，GTP的水解又使其返回?zé)o活性狀態(tài)G蛋白的類型受體：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）G蛋白：②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gαs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gαi）同一個信號分子作用到不同的G蛋白偶聯(lián)受體，可能產(chǎn)生截然相反的效果。離子通道腺苷環(huán)化酶：磷脂酶C：磷脂酶A2磷酸二酯酶鳥苷環(huán)化酶：G蛋白G蛋白偶聯(lián)受體效應(yīng)蛋白效應(yīng)磷脂酰信號通路

cAMP信號通路胞外信號分子cGMP信號通路cAMP信號通路G蛋白腺苷環(huán)化酶,ACcAMP蛋白激酶A,PKA

配體G蛋白偶聯(lián)受體效應(yīng)蛋白(AC)腺苷酸環(huán)化酶(AC)Gα活化后可催