藥品注冊(cè)申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)核查注意事項(xiàng)

藥品注冊(cè)申請(qǐng)注意事項(xiàng)劉芳2015年01月20日目錄一、新藥臨床研究的審批流程二、相關(guān)法規(guī)三、藥學(xué)研究現(xiàn)場(chǎng)核查四、藥效學(xué)研究現(xiàn)場(chǎng)核查五、毒理學(xué)現(xiàn)場(chǎng)核查一、新藥臨床研究的審批流程二、相關(guān)法規(guī)1.《中華人民共和國(guó)藥品管理法》2.《中華人民共和國(guó)藥品管理法》實(shí)施條例3.《藥品注冊(cè)管理辦法》4.《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》5.藥理毒理試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則6.藥品包裝、命名等法規(guī)7.美國(guó)藥典、歐盟藥典三、藥學(xué)研究現(xiàn)場(chǎng)核查（沈陽(yáng)、北京）1.核查內(nèi)容：原液/皮卡佐劑/成品的工藝、處方、質(zhì)量、穩(wěn)定性、原始批生產(chǎn)記錄、輔助記錄、資質(zhì)證明材料等核查，并現(xiàn)場(chǎng)抽取需注冊(cè)檢驗(yàn)用樣品：三批中試樣品。2.存在問(wèn)題：2.1純化后病毒液加入1.0%人血白蛋白，即為原液；正確描述應(yīng)為：純化后病毒液中加入人血白蛋白，使其人血白蛋白終濃度為1.0%，即為原液。2.2物料使用量、使用時(shí)間與批記錄不一致；2.3DMEM培養(yǎng)基合同簽訂單位與發(fā)票開具單位名稱不一致；2.4分裝記錄缺少Q(mào)A簽字；2.5穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與原始檢驗(yàn)記錄不一致；2.6穩(wěn)定性檢驗(yàn)記錄有漏填；2.7QC樣品無(wú)收樣、放檢臺(tái)帳；2.8對(duì)外提供樣品無(wú)記錄（如提供北京所PBS）；2.9主要原料無(wú)法證明性來(lái)源；2.10配液記錄不準(zhǔn)確，如配制20L，滅菌18L;2.11產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄前后名稱不一致；2.12穩(wěn)定性檢驗(yàn)記錄未采用市售包裝、沒(méi)有取樣時(shí)間點(diǎn)、數(shù)量；2.13無(wú)菌檢測(cè)用培養(yǎng)基無(wú)滅菌記錄；2.14部分儀器無(wú)使用記錄；2.15DNA檢測(cè)，無(wú)對(duì)照品的臺(tái)帳；2.16細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)無(wú)電熱恒溫水槽使用記錄2.17成品外包裝使用市售疫苗包裝（部分內(nèi)容未覆蓋改），規(guī)格等內(nèi)容與實(shí)際樣品不符，不符合接收要求。現(xiàn)場(chǎng)用白紙重新粘貼，狂苗室經(jīng)請(qǐng)示領(lǐng)導(dǎo)后不同意收檢，經(jīng)溝通，收樣辦領(lǐng)導(dǎo)同意收檢，故接收；2.18異常毒性用小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房自己繁殖，無(wú)質(zhì)量合格證明；2.19包材鋁蓋無(wú)出廠檢驗(yàn)報(bào)告；2.20瓶、塞可達(dá)到物料平衡，鋁蓋有剩余舉例：處方研究原輔料的來(lái)源及證明性材料；處方研究方案；研究樣品配制記錄（含小液體配制記錄）；研究樣品檢驗(yàn)記錄；檢驗(yàn)記錄；輔助記錄（高壓、清潔消毒等）；研究用樣品的生產(chǎn)量、使用量、剩余量；剩余液體銷毀方式及銷毀人；四、藥效學(xué)研究現(xiàn)場(chǎng)核查（長(zhǎng)春）1.核查內(nèi)容：試驗(yàn)合同；試驗(yàn)方案；動(dòng)物購(gòu)買合同；動(dòng)物購(gòu)買發(fā)票；動(dòng)物使用許可證；動(dòng)物質(zhì)量合格證；動(dòng)物稱量記錄；試驗(yàn)觀察記錄；試驗(yàn)人員問(wèn)話；對(duì)照疫苗來(lái)源；疫苗復(fù)溶過(guò)程。2.存在問(wèn)題：2.1首次檢查時(shí)，未能提供該部分研究的注冊(cè)申報(bào)材料；未能提供完整的原始記錄供核查，影響了檢查報(bào)告的出具。2.2未安排接代，影響了現(xiàn)場(chǎng)核查2.3第二次：實(shí)驗(yàn)所用的毒株傳代記錄不規(guī)范16.銷毀單17.請(qǐng)檢單18.交接單19.清場(chǎng)合格證20.物品進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)和潔凈區(qū)記錄21.傳遞窗使用記錄22.溶液標(biāo)簽23.中間體標(biāo)簽24.設(shè)備儀器清潔消毒記錄25.冷庫(kù)清潔記錄26.恒溫室清潔記錄27.容器具清潔消毒記錄28.潔凈區(qū)水池、地漏清潔消毒記錄29.一般生產(chǎn)區(qū)清潔記錄30.萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)清潔消毒記錄五、藥理毒理現(xiàn)場(chǎng)核查（北京）存在問(wèn)題：1.小鼠長(zhǎng)毒試驗(yàn)的病理學(xué)檢查尚未完成，未提供相應(yīng)的原始記錄以及試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，因此遞交的注冊(cè)申報(bào)材料僅是中期總結(jié)報(bào)告，北京市藥品審評(píng)中心不認(rèn)可中期報(bào)告形式，因此未能出具檢查報(bào)告；2.1.0ml注水提供量與使用量有出入3.試驗(yàn)時(shí)用6只動(dòng)物，申報(bào)時(shí)選用5只動(dòng)物數(shù)據(jù)，未做備案。輔助記錄目錄1.溶液配制記錄2.高壓滅菌記錄3.干熱滅菌記錄4.溶液除菌過(guò)濾記錄5.濾芯使用記錄6.完整性檢測(cè)記錄7.設(shè)備（儀器）使用記錄8.無(wú)菌記錄一9.無(wú)菌記錄二10.無(wú)菌記錄五11.溫度記錄12.濕度記錄13.壓差記錄14.清潔劑、消毒劑配置記錄15.清潔劑、消毒劑使用記錄31.十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)清潔消毒記錄32.廢液消毒處理記錄33.潔凈區(qū)普通廢棄物處理記錄34.容液配制卡35.工序卡36.生產(chǎn)狀態(tài)卡37.無(wú)菌試驗(yàn)標(biāo)識(shí)卡38.工作服回收、發(fā)放記錄39.工作服清洗記錄40.工作鞋清洗