細(xì)菌耐藥機(jī)制及抗菌藥物的合理應(yīng)用3

細(xì)菌耐藥機(jī)制及抗菌藥物的合理應(yīng)用廣西民族醫(yī)院向永紅目錄細(xì)菌耐藥概況細(xì)菌耐藥機(jī)制耐藥對(duì)策及合理選用抗菌素點(diǎn)擊添加標(biāo)題目錄細(xì)菌耐藥概況點(diǎn)擊添加標(biāo)題“抗菌治療的附加損害”“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學(xué)不良反應(yīng):選擇出耐藥菌株篩選出致病性增加的菌株出現(xiàn)不希望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.有關(guān)“附加損害”的文獻(xiàn)報(bào)道“…由于附加損害…三代頭孢菌素和喹諾酮類都不適合作為醫(yī)院感染的經(jīng)驗(yàn)首選…”Dr.DavidLPaterson?CID2004:38(Suppl4)?S341“…盡管頭孢他啶和頭孢噻肟的使用量降低了，萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染率仍然增加，這可能是由于頭孢吡肟使用增加所致

…”KerryM.Empey,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

“…在不同的研究中，亞安培南的使用被確定在當(dāng)?shù)厥菍?dǎo)致對(duì)碳?xì)涿瓜┠退幒蚥eta內(nèi)酰胺耐藥的銅綠假單胞菌主要相關(guān)因素”Dr.Lepperetal,AAC,Sept.2002,p.2920–2925

“Collateraldamage”是指使用抗生素后出現(xiàn)的“生態(tài)學(xué)”副反應(yīng)，即：由于抗生素的使用選擇出耐藥細(xì)菌，繼而發(fā)展成多重耐藥菌的定植和臨床感染.酶抑制劑復(fù)合制劑，氨基糖苷和大環(huán)內(nèi)脂類有較低的附加損害”Dr.DavidLPaterson,“CollateralDamage”fromAntibioticTherapy?CID2004:38(Suppl4)?S341對(duì)抗生素耐藥菌的選擇作用使用頭孢菌素和喹諾酮導(dǎo)致的“附加損害”藥物種類選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)

產(chǎn)超廣譜?-內(nèi)酰胺酶的克雷伯菌耐?-內(nèi)酰胺類的不動(dòng)桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，耐碳青霉烯的非發(fā)酵菌，包括銅綠假單

引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.耐藥是選擇出來的?。?！敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800給予抗菌治療后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長(zhǎng)什么是抗菌素耐藥性？抗菌素耐藥性（AMR）系指微生物對(duì)原本有效的抗菌藥物產(chǎn)生耐性。耐藥生物（包括細(xì)菌、病毒和某些寄生蟲）能夠承受住抗生素、抗病毒藥和抗瘧藥等抗菌藥物的攻擊，這樣一來標(biāo)準(zhǔn)的治療就失去了效果，感染持續(xù)存在并可傳染他人。抗菌素耐藥性是由使用抗菌素藥物，特別是對(duì)抗菌素藥物的不當(dāng)使用造成的，當(dāng)微生物發(fā)生突變或獲得耐藥基因時(shí)，就產(chǎn)生了耐藥性。

G+球菌金黃色葡萄球菌

MRSA

（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）

MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)

MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）

GISA株(VISA)(萬(wàn)古霉素中度敏感的金葡菌)

GRSP株(VRSA)(完全耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌）目前國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)VRSA或VISA肺炎鏈球菌

PRSP

（青霉素耐藥肺炎鏈球菌）腸球菌

VRE

（耐萬(wàn)古霉素腸球菌）前言全球細(xì)菌耐藥面臨的難題（一）全球細(xì)菌耐藥面臨的難題（二）G-桿菌腸桿菌科：ESBL超廣譜-內(nèi)酰胺酶

（肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等）

AmpC染色體介導(dǎo)I型-內(nèi)酰胺酶

（陰溝腸桿菌等,弗勞地枸櫞酸桿菌等）非發(fā)酵菌屬：多重耐藥菌(MDR),對(duì)3種以上不同類抗菌藥物耐藥

銅綠假單胞菌

鮑曼不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀特點(diǎn)：1.耐藥性形成越來越快2.細(xì)菌耐藥譜越來越廣3.細(xì)菌耐藥性傳播速度越來越快4.耐藥強(qiáng)度越來越高細(xì)菌耐藥的危害Cosgrove,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S82–9結(jié)果耐藥菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P值病死率（%）159--住院時(shí)間(天)1171.73（1.14-2.65）0.01矯正住院時(shí)間（天）1171.23(0.81-1.87)0.34醫(yī)療費(fèi)用($)66590222311.710.04產(chǎn)與不產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較細(xì)菌耐藥的危害項(xiàng)目耐藥組對(duì)照組感染結(jié)局：%治愈33.345.4惡化9.1

4.0病死率%11.7

5.4抗生素使用種數(shù)

3.4/3

2.2/2抗生素藥費(fèi)合計(jì)(元)均數(shù)/中位數(shù)5485.8±7143.3/2820.51849.0±3278.9/802.5總費(fèi)用合計(jì)（元）均數(shù)/中位數(shù)74511.7±121406.8/29052.519852.9±38268.4/7445.5住院時(shí)間（天）33.9±39.2/21.018.1±23.7/12.0感染治療時(shí)間（天）22.1±21.1/15.011.9±12.5/9.0肖永紅等，抗生素類藥物濫用公共問題研究，2008細(xì)菌耐藥概念多重耐藥（multipledrugresistance,MDR）:指細(xì)菌同時(shí)對(duì)三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機(jī)制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；泛耐藥（pan-drugresistance,PDR）:細(xì)菌對(duì)本身敏感的所有藥物耐藥；超級(jí)細(xì)菌（superbug）:并非科學(xué)概念，一般指PDR與部分MDR，沒有確切定義，以下細(xì)菌屬于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+)腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細(xì)菌）什么是感染性疾??？傳染病

屬于感染性疾病的特殊類型,可以通過各種方式，如接觸、消化道、呼吸道、昆蟲叮咬等在正常人體間傳播

由各種病原體包括病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體、螺旋體、寄生蟲等引起的疾病。目錄細(xì)菌耐藥機(jī)制點(diǎn)擊添加標(biāo)題細(xì)菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機(jī)制（天然、獲得）抗菌藥物的選擇作用耐藥突變株的播散細(xì)菌耐藥的基因機(jī)制根據(jù)遺傳特性，將細(xì)菌耐藥性分為兩類1.固有性耐藥：來源于該細(xì)菌本身染色體上的耐藥基因,代代相傳,具有典型的種屬特異性。2.獲得性耐藥：由于細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖過程中，其DNA發(fā)生改變而使其形成或獲得了耐藥性表型獲得性耐藥產(chǎn)生類型1.染色體介導(dǎo)的耐藥性2.質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性細(xì)菌藥物作用受體或靶位的改變

PBPs變異而致耐藥葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類等

DNA旋轉(zhuǎn)酶改變而致耐藥腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類等

RNA聚合酶改變而致耐藥結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福平、葡萄球菌屬對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類等

產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶而致耐藥

肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶、氨曲南等

氨基糖苷類鈍化酶乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶

氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶葡萄球菌、肺炎鏈球菌對(duì)氯霉素等

紅霉素酯化酶等腸桿菌屬對(duì)紅霉素、林可霉素、鏈氧菌素等細(xì)菌產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶或鈍化酶細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變格蘭陰性菌細(xì)胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一種有效的屏障，不僅使細(xì)菌不易受到機(jī)體殺菌物質(zhì)的作用，還可阻止某些抗菌藥的進(jìn)入，是細(xì)菌耐藥的機(jī)制之一，這種耐藥是非特異性的，主要見于陰性細(xì)菌；

銅綠假單胞菌外膜孔蛋白OprD2為亞胺培南特異性通道，如該蛋白減少，細(xì)菌對(duì)亞胺培南產(chǎn)生耐藥。細(xì)菌主動(dòng)外排機(jī)制改變使抗菌藥物外排，降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，是導(dǎo)致多重耐藥的重要機(jī)制外排系統(tǒng)廣泛存在于革蘭陽(yáng)性菌（如金黃色葡萄球菌）、革蘭陰性菌（大腸埃希菌、銅鋁假單胞菌）、真菌中。細(xì)菌生物被膜的屛蔽機(jī)制

細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面,形成微菌落,并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。當(dāng)細(xì)菌以生物被膜形式存在時(shí)耐藥性明顯增強(qiáng)(ro一1000倍)

抗生素分類及耐藥機(jī)制作用機(jī)理耐藥機(jī)制?-內(nèi)酰胺類干擾細(xì)胞壁合成產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶；PBP改變；細(xì)胞外膜通透性的改變氨基糖甙類作用于菌體內(nèi)核糖體，抑制蛋白合成，并破壞細(xì)胞膜完整性細(xì)菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶，乙酰轉(zhuǎn)移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大環(huán)內(nèi)酯類作用與細(xì)菌核糖體，抑制蛋白合成靶位變異，降低藥對(duì)核糖體的結(jié)合力；膜通透性障礙，泵出，水解大環(huán)內(nèi)酯環(huán)糖肽類藥與粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，生成復(fù)合物，阻斷C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸變異成D-乳酸或D-絲氨酸，喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA促旋酶與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亞基中的Ser-84或Glu-88改變；外膜通透性降低；外排泵出ESBLs介導(dǎo)的致病菌耐藥ESBLs

是“ExtendedSpectrumBeta-

Lactamases”的縮寫（超廣譜B-內(nèi)酰胺酶）革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為質(zhì)粒介導(dǎo)

滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán)

B-內(nèi)酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類在同一菌株中可產(chǎn)不同型質(zhì)粒酶和AmpC酶

什么是ESBLs

？

ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型 10

北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3廣州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22

中國(guó)ESBL的主要基因型

易感ESBL陰性菌的危險(xiǎn)因素ICU兒科血液科使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素侵入性操作長(zhǎng)期或預(yù)防性使用抗生素史長(zhǎng)期住院AmpC酶介導(dǎo)的致病菌耐藥AmpC

酶是AmpCβ內(nèi)酰胺酶的簡(jiǎn)稱。是由腸桿菌科細(xì)菌或和綠膿假單胞菌的染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的一類β內(nèi)酰胺酶

主要作用于頭孢菌素，故

AmpC

酶又稱作為頭孢菌素酶

可分為誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型不被克拉維酸所抑制，舒巴坦和他唑巴坦對(duì)AmpC酶抑制作用較弱分子量通常在32-41kD之間，個(gè)別質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶達(dá)到42-43kD

按功能特征分類屬Bush-J-M1組按分子結(jié)構(gòu)分類屬AmblerC類

什么是AmpC酶？AmpC酶水解以下抗生素：

青霉素類 頭霉素類

1,2,3代頭孢菌素類 單環(huán)類 加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）

什么是AmpC酶？AmpC酶的酶動(dòng)力學(xué)特性對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的水解能力對(duì)第一代頭孢菌素具有強(qiáng)的水解能力對(duì)青霉素類的水解能力弱于第一代頭孢菌素對(duì)氧亞氨基頭孢菌素、頭霉素類、單環(huán)類和碳青霉烯類抗生素的水解能力非常微弱

AmpC酶的酶動(dòng)力學(xué)特性與β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力與窄譜頭孢菌素的親和力較低對(duì)氧亞氨基頭孢菌素、頭霉素和單環(huán)類藥物的親和力較強(qiáng)在氧亞氨基頭孢菌素中，頭孢呋辛和頭孢噻肟與AmpC酶的親和力很強(qiáng)，頭孢他啶與AmpC酶的親和力略低于二者，第四代頭孢菌素與AmpC酶的親和力極低

氯唑西林和氨曲南對(duì)AmpC酶具有高穩(wěn)定性和極高親和力，因此體外試驗(yàn)中往往表現(xiàn)出良好的抑制AmpC酶活性的能力如何區(qū)分ESBL和AmpC酶

從常規(guī)藥敏報(bào)告中判定

高產(chǎn)AmpC酶

ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素 耐藥 敏感含酶抑制劑 耐藥 敏感馬斯平

敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感DNM-1介導(dǎo)的致病菌耐藥DNM-1

全球產(chǎn)NDM-1細(xì)菌流行情況NDM-1的全稱是“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1”，是一種高效酶，能分解大多數(shù)抗生素，讓抗生素失效。NDM-1基因已在大腸桿菌、肺炎克雷柏氏菌等細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)，能通過人際傳播或者共用物品傳播。

編碼NDM-1酶的基因位于一個(gè)140KB的質(zhì)粒上。

什么是DNM-1？產(chǎn)NDM-1細(xì)菌種類腸桿菌科埃希菌屬大腸埃希菌枸櫞酸菌屬弗勞地枸櫞酸菌、異型枸櫞酸菌、無(wú)丙二酸枸櫞酸菌克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌腸桿菌屬陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、板崎腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌摩根菌屬摩根摩根菌泛菌屬成團(tuán)泛菌、彌散泛菌普羅威登菌屬產(chǎn)堿普羅威登菌、斯氏普羅威登菌、魯氏普羅威登菌沙雷菌屬粘質(zhì)沙雷菌、液化沙雷菌、深紅沙雷菌、居泉沙雷菌變形桿菌屬奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)粘變形桿菌志賀菌屬志賀、宋內(nèi)、弗氏、鮑氏志賀菌沙門菌屬傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、豬霍亂沙門菌、副傷寒沙門菌哈弗尼亞屬蜂房哈弗尼亞菌耶爾森菌屬鼠疫耶爾森菌，小腸結(jié)炎腸耶爾森菌、假結(jié)核耶爾森菌產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn)◆產(chǎn)NDM-1細(xì)菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細(xì)菌沒有差別；◆主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報(bào)道；◆感染危險(xiǎn)因素：危重患者，入住ICU；長(zhǎng)期住院患者；使用廣譜抗菌藥物，或長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物；插管或侵襲性操作；免疫抑制；呼吸機(jī)應(yīng)用;……產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn)主要感染類型：泌尿道感染；傷口感染；醫(yī)院肺炎；呼吸機(jī)相關(guān)肺炎；血流感染；導(dǎo)管相關(guān)感染；

感染表現(xiàn)沒有特別之處。碳青霉烯治療感染無(wú)效，提示該類細(xì)菌感染可能，需要及時(shí)進(jìn)行檢查。目錄耐藥對(duì)策及合理應(yīng)用抗菌素點(diǎn)擊添加標(biāo)題減少耐藥對(duì)策

★減少抗生素使用

★優(yōu)化抗生素使用

點(diǎn)擊添加標(biāo)題抗生素干預(yù)策略抗生素優(yōu)化治療策略1降階梯治療策略2耐藥細(xì)菌經(jīng)驗(yàn)性治療策略3

3R原則

Righttime

恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)

Rightpatient

合適的患者

RightAntibiotic

正確的抗菌藥物

抗菌藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)A.熟悉抗菌藥物

B.了解國(guó)家相關(guān)規(guī)定C.確定是否病原菌感染D.重視病原學(xué)診斷E.關(guān)注病原菌耐藥現(xiàn)狀F.了解感染部位、特點(diǎn)、經(jīng)驗(yàn)用藥G.依患者生理、病理、免疫等狀態(tài)選藥H.給藥方案、劑量、療程適當(dāng)I.避免違規(guī)J.注意特殊病原菌感染

K.關(guān)注抗菌藥物的毒副作用L.加強(qiáng)綜合治療措施

目標(biāo)safety

安全efficacy

有效economic

經(jīng)濟(jì)Convenience

方便抗生素干預(yù)策略

Antibioticsintervention定義：抗生素干預(yù)策略是針對(duì)一定范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的爆發(fā)流行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇抗感染用藥方案。步驟：減少三代頭孢菌素的使用預(yù)防并減少ESBLs發(fā)生預(yù)防并減少耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE)發(fā)生替代三代頭孢菌素如何進(jìn)行抗生素干預(yù)藥物選擇對(duì)主要耐藥細(xì)菌有效目的不同，選用藥物不同。如針對(duì)ESBLS、AmpC等不同目的選擇對(duì)應(yīng)藥物不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和安全性臨床干預(yù)有效的依據(jù)措施：用哌拉西林/舒巴坦替代頭孢他啶一年后頭孢他啶的用量下降50%耐頭孢他啶肺炎克雷伯桿菌下降到10％哌拉西林/舒巴坦的耐藥率保持在5-15%，無(wú)明顯增加ClinInfectDis1996;23:118-24哌拉/他唑巴坦替換頭孢菌素可減少M(fèi)RSA的產(chǎn)生一項(xiàng)臨床干預(yù)研究顯著減少頭孢菌素、克林霉素和和萬(wàn)古霉素的用量，增加哌拉/他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦的用量結(jié)果：MRSA的檢出率顯著降低（21.9±8.1至17.2±7.2例/1,000患者;P=0.03)結(jié)論：減少頭孢菌素的用量，增加β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉/他唑巴坦)可減少M(fèi)RSA的產(chǎn)生LandmanD,etal..ClinInfectDis.1999May;28(5):1062-6.Classrestrictionofcephalosporinusetocontrol

cephalosporinresistanceinnosocomial500張床的教學(xué)醫(yī)院，紐約所有的內(nèi)科和外科住院患者限制頭孢菌素的應(yīng)用，除下列情況，使用頭孢菌素需經(jīng)感染科醫(yī)生同意：兒科感染自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎急性細(xì)菌性腦膜炎淋病JAMA1998;280:1233-1237結(jié)果頭孢菌素的使用量下降80.1%耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的感染率和定植率下降44%所有監(jiān)護(hù)病房耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的感染率和定植率下降70.9%外科監(jiān)護(hù)病房耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的感染率和定植率下降87.5%JAMA1998;280:1233-1237抗生素干預(yù)(替代三代頭孢)用藥后的結(jié)果哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟亞胺培南抗菌譜廣，包括厭氧菌，腸球菌，難辨梭菌較廣，對(duì)厭氧菌，腸球菌和難辨梭菌無(wú)效廣，包括厭氧菌腸球菌和難辨梭菌對(duì)厭氧菌活性+++--+++對(duì)ESBL活性++--+++對(duì)綠膿桿菌活性+++++++臨床療效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干預(yù)使用文獻(xiàn)報(bào)道+++++抗生素干預(yù)使用后結(jié)果降低ESBL，VRE,MRSA,發(fā)生率，同時(shí)恢復(fù)三代頭孢敏感性，藥物本身耐藥率不升高**降低ESBL發(fā)生率，恢復(fù)三代頭孢敏感性,但引起VRE顯著上升***降低ESBL發(fā)生率，但耐亞胺培南綠膿桿菌和耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌爆發(fā)**Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37**Smith,etal.1999(Chest)***KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

降階梯治療De-EscalationTherapy

降階梯治療?的臨床應(yīng)用:開展有效的抗生素治療共識(shí)III

De-EscalationTherapyandthepinwheelsymbolaretrademarksofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.TEN2003-W-9415SS

來自共識(shí)III醫(yī)學(xué)專家組:

Gert

H?ffken,UniversitatDresden,Dresden,Germany

GeorgeKaram,LouisianaStateUniversityMedicalSchool,NewOrleans,LA,USA

MarinKollef,WashingtonUniversitySchoolofMedicine,St.Louis,MO,USA

CarlosLuna,UniversityofBuenosAires,Argentina

JohanMaertens,UniversityHospitalGasthuisberg,Leuven,Belgium

MichaelNiederman,WinthropUniversityHospital,Mineola,NY,USA

DavidPaterson,UniversityofPittsburghMedicalSchool,PA,USA

Jordi

Rello,UniversityHospitalJoanXXIII,Tarragona,Spain

Jean-LouisTrouillet,Groupe

HospitalierPITIESALPETRIERE,Paris,FranceDe-EscalationTherapyandthepinwheelsymbolaretrademarksofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.TEN2003-W-9415SS

“降階梯治療”指經(jīng)過病情評(píng)估，即早給予廣譜覆蓋、強(qiáng)有力的經(jīng)驗(yàn)性治療（“猛擊原則”）；一旦獲得可靠的原學(xué)診斷，即改用針對(duì)性的、相對(duì)窄譜的治療）。二者是整個(gè)治療過程的兩個(gè)階段，是有機(jī)聯(lián)系和統(tǒng)一的。“猛擊原則,hittinghard

,Kollef”指在重癥HAP和VAP，要求抗菌素譜覆蓋銅綠假單胞菌，不動(dòng)桿菌．MRSA和腸桿菌科細(xì)菌如肺炎克雷白桿菌等。藥物選擇要參考本地、本院的耐藥監(jiān)測(cè)資料。

什么是起始適當(dāng)/經(jīng)驗(yàn)治療？

根據(jù)病人的具體感染情況，參考以前的治療經(jīng)驗(yàn)以及本區(qū)域的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，然后再選用合適的抗生素。起始經(jīng)驗(yàn)性治療的目標(biāo)

提高患者的生存率

降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性Dr.Jordi

RelloProfessorofCriticalCare,UniversityRovira&virgiliTarragona,Spain起始適當(dāng)治療的步驟留取培養(yǎng)標(biāo)本。根據(jù)臨床癥狀、病房細(xì)菌耐藥性資料以及治療指南選擇廣譜抗生素，制定起始適當(dāng)治療方案。

獲得培養(yǎng)結(jié)果并分析微生物學(xué)資料根據(jù)上述資料調(diào)整治療方案再次對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)價(jià)實(shí)施降階梯治療策略的時(shí)機(jī)？強(qiáng)調(diào)早期，到位而不越位強(qiáng)調(diào)最迅速地使用盡可能好的經(jīng)驗(yàn)性治療。DavidPatersonVisitingAssociateProfessorDepartmentofMedicineUniversityofPittsburghMedicalCenterPittsburgh,Pennsylvania,USA

降階梯治療方案第1階段

開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇。以改善預(yù)后(降低死亡率，防止器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)第2階段隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果改用針對(duì)性強(qiáng)，相對(duì)窄譜抗生素。注重降級(jí)，減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比Dr.Luciano

GattinoniProfessorofAnesthesiology,InstituteofEmergencySurgery,UniversityofMilan,Italy起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.醫(yī)院死亡率(%)不適當(dāng)治療

適當(dāng)治療p<0.001p<0.001在一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低治療影響敗血癥患者的死亡率:三種干預(yù)方法

*“是”意味著患者接受了此項(xiàng)干預(yù)療法．“否”意味著他們沒有接受此項(xiàng)干預(yù)．1.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.

2.AnnaneDetal.JAMA2002;288:862-871.3.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氫化可的松

2適當(dāng)抗生素治療3否 是31%25%63%53%63%31%*適當(dāng)抗生素干預(yù)降低死亡率

單中心VAP研究結(jié)果：在獲得細(xì)菌學(xué)資料前早期進(jìn)行適當(dāng)治療能夠改善預(yù)后ATB=抗生素;BAL=支氣管肺泡灌洗AdaptedfromLunaCMetal.Chest1997;111:676-685.%死亡率70%91%38%71%p<0.01p=NS適時(shí)開始抗生素治療提高生存率在一項(xiàng)針對(duì)107例VAP患者的前瞻性監(jiān)測(cè)研究中:130.8%(33/107)的患者接受了延遲的起始治療(IDAAT；滿足VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)后，治療延遲>24小時(shí))IDAAT及非IDAAT患者的醫(yī)院死亡率分別為69.7%和28.4%在一項(xiàng)以14,069例肺炎患者為研究對(duì)象的回顧性隊(duì)列研究中:2住院后8小時(shí)內(nèi)給予抗生素治療以及24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血培養(yǎng)可以提高生存率1.IreguiMetal.Chest2002;122:262-268.2.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-2084.AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.若干項(xiàng)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)研究表明，大部分耐藥革蘭氏陰性菌與不適當(dāng)抗生素治療有關(guān)。

VAP的不適當(dāng)治療%不適當(dāng)治療與抗生素耐藥密切相關(guān)病原體出現(xiàn)比例

病原體起始適當(dāng)治療的重要性強(qiáng)調(diào)：起始適當(dāng)治療的重要性！??！強(qiáng)調(diào)：延遲治療也是不適當(dāng)治療！?。?/p>

采用起始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的因素患者特點(diǎn)：根據(jù)感染部位，感染嚴(yán)重程度，醫(yī)生對(duì)疾病惡化及死亡危險(xiǎn)性的評(píng)估選擇經(jīng)驗(yàn)性治療方案。當(dāng)?shù)丶?xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料：根據(jù)藥敏結(jié)果選擇能夠覆蓋所有致病菌的經(jīng)驗(yàn)性治療方案。起始抗生素治療的劑量及療程：選擇對(duì)感染部位組織穿透性較好且具有很好耐受性的抗生素進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療。聯(lián)合治療和單藥治療：開始選擇的抗生素應(yīng)能充分覆蓋所有可能的致病菌，避免耐藥性的發(fā)生，必要時(shí)聯(lián)合用藥以起到協(xié)同作用。耐藥細(xì)菌治療策略Drug-resistantbacteriatherapy

加酶抑制劑的復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇頭霉素類：頭孢美唑，頭孢米諾碳青霉烯類(嚴(yán)重感染)：美羅培南，亞胺培南頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國(guó)外證明頭孢吡肟臨床療效和細(xì)菌清除率>80%。喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類：阿米卡星

ESBL(＋)菌株的治療策略

產(chǎn)AmpC酶G-桿菌感染的治療策略

高產(chǎn)AmpC酶菌株感染的抗生素選擇第四代頭孢菌素碳青酶烯類抗生素非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物注意高產(chǎn)AmpC酶菌株中其他耐藥機(jī)制的存在革蘭陰性菌產(chǎn)酶耐藥的經(jīng)驗(yàn)治療病情ESBL酶高產(chǎn)Ampc酶嚴(yán)重感染碳青霉烯類碳青霉烯類中度感染一線治療頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦第三代頭霉素阿米卡星環(huán)丙沙星頭孢吡肟阿米卡星或奈替米星環(huán)丙沙星或氧氟沙星

①凡能確診為MRSA感染的患者應(yīng)及時(shí)使用萬(wàn)古霉素，或用其它糖肽類抗生素如去甲萬(wàn)古霉素，或替考拉寧治療。②由于院內(nèi)感染金葡菌中MRSA占著很高比例，因此多重耐藥金葡菌重癥院內(nèi)感染一時(shí)不能確診為MRSA，也應(yīng)考慮選用萬(wàn)古霉素類抗生素，以便及時(shí)有效控制感染。③萬(wàn)古霉素可與利福平、褐霉素或磷霉素等聯(lián)合應(yīng)用。MRSA

④利福平和褐霉素對(duì)MRSA有較強(qiáng)抗菌活性，但細(xì)菌對(duì)兩者易產(chǎn)生耐藥性，不能單獨(dú)使用。⑤新喹諾酮類藥物對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌的