激素與皮膚病

糖皮質激素與皮膚病新礦集團萊蕪中心醫(yī)院皮膚科主任秘明堂主要內(nèi)容糖皮質激素的發(fā)展史糖皮質激素的結構糖皮質激素的作用糖皮質激素的應用糖皮質激素的副作用糖皮質激素應用展望

？糖皮質激素出生年份皮膚科應用？問題歷史回顧1950年Hench發(fā)現(xiàn)激素作用及毒性獲諾貝爾醫(yī)學獎1951年,Sulzberger等首次用于炎癥性皮膚病1952年，Sulzberger和Witten首次外用氫化可的松治療濕疹1961年,Reichling&Kligman

首先采用隔日口服激素治療某些皮膚病

1982年Johnson和Lazarus首次用沖擊療法治療壞疽性膿皮病皮質類固醇激素名稱的由來皮質是指腎上腺皮質束狀帶類固醇是因它們是由膽固醇演變而來糖皮質激素的基本結構可的松氫化可的松膽固醇基本的四環(huán)結構臨床常用激素的化學結構C1-C2位加雙鍵：增強抗炎作用C6、C9位加鹵素(氟、氯)增強抗炎活力減低分解代謝C16-C17位間加丙酮鍵增強穿透力C16、C17、C21位加酯增加穿透力增強抗炎活性C16位由OH、CH3取代降低鹽代謝作用改變分子結構與功能變化代謝與功能的關系潑尼松需經(jīng)肝臟的11-羥基化才產(chǎn)生具活性的潑尼松龍。有嚴重肝病者最好直接使用甲基潑尼松龍

與鹽皮質激素的關系：可的松和氫化可的松都有明顯的鹽皮質激素作用潑尼松和潑尼松龍也有輕微的鹽皮質激素作用甲基潑尼松龍則無鹽皮質激素作用需要去除鹽皮質激素影響時，最好選則甲基潑尼松龍?zhí)瞧べ|激素分泌的調節(jié)HPA軸抑制應用激素超過生理劑量4周即可出現(xiàn)腎上腺抑制，高劑量時發(fā)生得更早早晨單次給藥可將這種影響最小化隔晨使用中效藥物影響則可以更小外源性激素攝入影響到整個HPA軸下丘腦首先被抑制，最快恢復腎上腺是最后被抑制的，恢復也最慢高劑量治療數(shù)月后，ACTH在數(shù)月內(nèi)不能回復到正常水平，腎上腺完全恢復、血清可的松水平正?？赡苄韪L時間，有時達1年HPA軸抑制的檢測早晨血清可的松水平低于10mg/100dl提示HPA軸基礎功能受損ACTH興奮試驗可用于單獨檢測腎上腺功能方法：注射250mgACTH后30分鐘和60分鐘時檢測血清可的松水平如需更詳細地檢測HPA軸或腎上腺的應激反應可用促腎上腺皮質激素-釋放因子試驗、胰島素低血糖試驗等糖皮質激素分泌的節(jié)律腎上腺每天生成約20–30mg可的松糖皮質激素的吸收口服糖皮質激素在空腸內(nèi)被吸收30–90分鐘后達血漿峰值與食物一起攝入不減少藥物吸收但可延緩吸收過程激素毒性增加的原因外源性糖皮質激素內(nèi)源性糖皮質激素血漿蛋白皮質類固醇結合球蛋白肝臟產(chǎn)生藥物的毒性增加游離類固醇激素增多肝功受損糖皮質激素作用的分子機制NF-κB是重要轉錄活化因子，誘導不同細胞因子、粘附分子、炎癥酶和生長因子等許多基因的轉錄，促發(fā)慢性炎癥；激素增強IκBα基因(NF-κB抑制劑)轉錄激素生物學活性激素生物學活性的界定短效激素----作用8–12小時中效激素----作用24–36小時長效激素----作用大于48小時激素生物學活性界定的依據(jù)單劑量給予特定激素后對垂體腺分泌ACTH抑制的時間激素生物學活性界定的意義對于選擇隔日治療的藥物具有極大意義隔日治療的藥物通常選擇中效避免選用長效藥物的原因在于這類藥物使HPA軸沒有恢復時間激素的藥理學分類等價GCS劑量(mg)鹽皮質激素效力(relative)作用時間(hours)血漿半衰期(minutes)短效考的松251.08–1260氫化可的松200.88–1290中效強的松50.2524–3660潑尼松50.2524–36200甲基潑尼松4024–36180去炎松4024–36300長效地塞米松0.75036–54200倍它米松0.6036–54200激素的使用方法----肌肉注射適應癥:控制急性皮膚病優(yōu)點：容易管理；依從性好；藥物可從“庫儲存”中穩(wěn)定釋放缺點：注射未達肌肉可出現(xiàn)局部脂肪萎縮或無菌性膿腫重癥藥疹等危重皮膚病肌肉給藥不能盡快控制病情注意事項：長效激素肌注每年不應大于4-6次醫(yī)生不能認為治療間歇就相對安全了，實際上用藥間歇也影響HPA軸恢復激素的使用方法----靜脈和沖擊療法適應癥和用法：危及生命的皮膚病，必需采取靜脈給藥緊急的疾病每日甲基潑尼松龍總劑量在2mg/kg以上，每6–8小時分次給藥某些嚴重的皮膚病可采用沖擊治療具體用法：甲基潑尼松龍每日0.5–1g，2小時內(nèi)輸完，共用1–5天沖擊療法的注意事項一般住院病人用，必要時心電監(jiān)護，以防心律失常以及罕見的猝死低鉀是心臟副反應可能誘因，治療期間靜脈補鉀可防止副反應發(fā)生門診病人應用，輸注速度應緩慢（2小時以上）?？深A防心臟副反應多數(shù)情況下，沖擊治療后應繼以維持劑量沖擊治療對嚴重的皮膚病療效顯著，但對后續(xù)維持治療劑量的減少沒有幫助心電監(jiān)護低鉀心電圖激素的使用方法----皮損注射該方法的優(yōu)點：直接送藥物入皮損部位----療效快繞過厚厚的角質屏障----避免表皮萎縮病變區(qū)域藥物濃度高----療效持久適應癥與用法：外用治療療效不佳，系統(tǒng)治療最好避用的局限性皮膚病選擇合適的針頭將藥物注射于皮損內(nèi)激素的使用方法----外用外用激素分級是根據(jù)血管收縮實驗以及臨床雙盲試驗結果而來基質很大程度上影響特定激素的透皮吸收和療效一些藥物，品牌制劑效力可能強于一般制劑在劑型替換時，醫(yī)生應從藥物的劑型、效力、品牌等綜合考慮激素的效價與效力激素的效價(potency)指各種激素在體外作皮膚蒼白實驗，即血管收縮試驗，所顯示的縮血管作用強度激素的效力(efficacy)指激素在臨床應用中顯示的抗炎作用強度效價高的激素效力高，副作用發(fā)生率也較高外用激素的效力還與甾體結合（鹽或酯）有關，不同的鹽或酯使激素皮膚穿透力不同，因此，效價與效力不再成正比臨床效力還與載體（基質）有關；良好的基質具有較強的穿透角質層能力，可提高外用激素的效力

激素效價與效力的關系激素的相對效價及等效劑量相對強度抗炎等效劑量抗炎作用鈉潴留作用(mg)氫化可的松1.0120可的松0.80.825潑尼松40.85氫化潑尼松40.85甲基氫化潑尼松50.54氟氫可的松10125-去炎松5很小4地塞米松25很小0.75倍他米松25很小0.75藥物評估外用激素療效的方法血管收縮試驗(Mikenzie-stoughton,1962)不同濃度的藥物涂用16h后觀察皮膚變白程度激光多普勒技術測定血流量血管收縮能力大，則臨床抗炎效力強體外成纖維細胞抑制試驗對人類表皮的抗有絲分裂作用外用皮質類固醇強度分級級別名稱濃度（%）血管收縮倍數(shù)ED50需求g）超強丙酸鹵倍他索0.051.45雙醋氟美松0.051600-1900丙酸氯倍他索0.051869鹽酸倍他米松0.051600鹵美他松0.0517.2最強膚輕松0.05600強倍他米松17茂酸酯0.1360氯氟舒松0.1360莫米松糠酸酯0.1中確炎疏松-A0.175丁酸氫化可的松0.150弱醋酸地塞米松0.143醋酸氫化可的松1.0<0.1摘自《國外醫(yī)學皮膚性病學》分冊1997，23（1）：22外用皮質激素治療指數(shù)療效評價（過去）---測定其抗炎能力的大??；血管收縮試驗--皮膚變白試驗；血管收縮能力強臨床抗炎能力強綜合治療指數(shù)（目前）：

療效與不良反應的比值治療21天后癥狀改善75-100%的病人數(shù)治療指數(shù)=

HPA軸受抑制的病人數(shù)

X100%從臨床與安全性兩方面進行綜合評價(效益-風險比)能反映臨床實際情況，但劑型及賦形劑可影響其結果分級藥物種類治療指數(shù)I>1000強化二丙酸倍他米松2492丙酸氯倍他索頭皮敷貼劑1424丙酸氯倍他索霜1398II500-1000糠酸莫米松865強化倍他米松二丙酸酯油膏645III250-500二丙酸倍他米松霜 476丙酸鹵倍他索軟膏410IV<200哈西縮松霜(氯氟舒松）224丙酸氯倍他索軟膏 210常用激素的治療指數(shù)外用激素的藥代動力學激素經(jīng)皮膚吸收在體內(nèi)代謝途徑與全身應用激素一樣，在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄外用激素體內(nèi)藥代動力學意義并不大，而吸收的量卻很有意義，吸收量小，全身副作用就少，吸收量越大，副作用就越多不同部位激素吸收系數(shù)編號部位系數(shù)1前臂12足跖部0.143頭皮3.64前額65面頰136陰囊42試驗藥：0.1%氫化可的松身體部位陰囊、臉、腋、頭皮的皮膚通透性>前臂

藥物濃度越高，穿透力越強用藥方法基質與封包基質可增加藥物穿透皮膚外層的能力封包尤其可使藥物的吸收達到最大表皮的完整破損皮膚、病變皮膚的吸收會增加激素局部吸收的影響因素外用糖皮質激素選擇原則首先根據(jù)皮損的嚴重度、位置和范圍選擇所需藥物面部和身體皺褶部位，避免使用強效和超強效激素以免引起表皮萎縮和面部的激素依賴性皮炎根據(jù)皮損類型選擇合適基質如需要水合作用還是干性作用溶液和霜劑適用于面部軟膏適用于干性皮損；凝膠適用于多毛部位外用激素禁忌癥對激素過敏癥皮膚細菌感染（不加用抗生素時）病毒性疾病（如水痘）皮膚結核等短期使用激素一般短期使用激素治療自限性及急性皮膚病非常安全（是指3周以內(nèi)的治療）

短期系統(tǒng)激素治療最常見的副反應:情緒改變、神經(jīng)過敏、高血糖、痤瘡樣皮損、胃腸道不耐受、感染增加、食欲增強、失眠、閉經(jīng)、水鈉滁留、體重增加、影響傷口愈合、長期使用激素長期超生理劑量激素治療可出現(xiàn)許多嚴重不良反應（指療程4周或更長）

大多數(shù)情況，副反應與劑量相關女性副反應風險大于男性由于代謝慢、糖皮質激素的清除次于雌激素絕經(jīng)后婦女更易罹骨質疏松癥生理活動下降的老年人同樣風險較大潑尼松減量原則減量頻率依據(jù)皮膚病類型、嚴重程度和腎上腺功能恢復狀況而定：原則：總劑量大于60mg/day-----每次20mg一減在30~60mg/day-----每次10mg一減在30mg~生理劑量間-----每5mg一減一旦達到5–7.5mg/day-----每次1mg一減激素隔晨轉換方法天數(shù)56789432130mg25mg35mg10mg45mg15mg40mg20mg50mg天數(shù)1415161718131211105mg55mg休息60mg休息60mg休息60mg休息每天30mg過渡到隔日療法激素和中性粒細胞加速骨髓釋放中性粒細胞入血中性粒細胞在循環(huán)中增多但體內(nèi)總數(shù)并不增加中性粒細胞雖從骨髓釋至血循環(huán)，仍被禁止移至組織中的感染部位中性粒細胞在炎癥部位的減少可能與內(nèi)皮細胞粘附分子表達和化學吸引劑受抑制有關中性粒細胞吞噬作用和殺菌功能不受藥理學劑量激素的影響激素和淋巴細胞激素治療可引起短暫的淋巴細胞減少可能是通過改變粘附分子表達使全部T淋巴細胞亞群至淋巴“庫”輔助、抑制和細胞毒T淋巴細胞亞群的增值和功能均受抑制，輔助T淋巴細胞受影響更大抑制B淋巴細胞功能需高劑量激素沖擊治療是通過高劑量激素抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，達到治療目的激素和其它細胞激素可以使循環(huán)中嗜酸性細胞減少原因是直接減少細胞從骨髓的釋放和增加凋亡而致激素抑制樹枝狀細胞遞呈抗原至T淋巴細胞激素治療后紅細胞破環(huán)減少，與自血溶血減少和吞噬紅細胞減少均有關激素應用的注意事項（一）潑尼松是短程或長期治療常選用的中效激素口服潑尼松最好早間單次給藥，減少HPA軸抑制初始分次給藥者，應盡快改成早間單次給藥醫(yī)生必需清楚分次給藥的效力與毒性成正比潑尼松和甲基潑尼松龍也可用隔日早晨療法，使得HPA軸在給藥休息日后12小時內(nèi)恢復激素應用的注意事項（二）長期用藥時，可加用激素樣作用藥物，以便控制病情和及時撤除激素短期治療時，不需逐漸減量，長期治療則很重要為減少鹽皮質激素樣作用，可選用甲基潑尼松龍激素減量時，常用隔日早晨方法以促進HPA軸恢復激素撤退綜合癥的癥狀包括關節(jié)疼痛、肌肉痛、情緒變化、疲勞、頭痛以及胃腸道癥狀出現(xiàn)此綜合癥時，建議返回原有劑量并更小心地減量激素應用的注意事項（三）

兒童和青少年長期激素治療也會發(fā)生骨質疏松兒童還會出現(xiàn)短暫性生長遲緩、出現(xiàn)膨脹紋系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)無菌性骨壞死發(fā)生率高風濕性關節(jié)炎患者的骨質疏松癥較多見肌炎患者長期使用激素治療后有肌萎縮傾向激素應用的注意事項（四）肝病及酒精中毒者有激素代謝障礙和脂肪代謝異常，可引起血清甘油三酯水平升高低白蛋白血癥患者體內(nèi)游離的外源性激素水平較高，因此，更易發(fā)生副反應吸煙和大量飲酒大大增加了骨質疏松癥、消化道潰瘍及一些主要副反應的風險隔日早晨給藥方法不能減少骨質疏松癥和白內(nèi)障副反應發(fā)生激素與骨質疏松癥骨質疏松癥是長期應用激素最常見的副反應無預防措施者，骨質疏松癥發(fā)生率30–50%脫鈣常發(fā)生治療初的6-12個月，以后減慢絕經(jīng)后婦女（治療前骨質較低）發(fā)生骨折風險最高椎骨、肋骨（代謝周轉率是長骨8倍）更易發(fā)生脫鈣骨質疏松癥的癥狀早期沒有癥狀，病情進一步發(fā)展會引起骨痛、骨折及椎體壓縮骨折骨質疏松癥的診斷常規(guī)X片能發(fā)現(xiàn)椎體壓縮骨折，對骨質疏松癥則不能發(fā)現(xiàn)，直至20–60%骨質丟失目前檢測骨質疏松癥最好的方法是：雙能x線骨密度吸收測量法（DEXA）進行骨密度定量，該法具有準確、可重復性及低輻射等優(yōu)點長期激素治療患者，需作髖關節(jié)和腰椎基線DEXA檢查，以后每年在同一部位至少重復檢查一次T值在–1和–2.5之間為骨質疏松；小于–2.5為骨質疏松癥骨質疏松癥的預防建議：戒煙，限制酒精和咖啡因的攝入無腎結石癥等禁忌癥，可補充鈣1.5g/day，同時攝入維生素D800IU/day建議：每3~6個月檢查一次24小時尿鈣，大于300mg，加用噻嗪類利尿劑絕經(jīng)后女性、65歲以上男性、DEXA檢查T值低于–1或–1.5者，可用二磷酸鹽治療激素與骨壞死是激素治療的并發(fā)癥之一，在腎移植受體以及伴SLE、脂質代謝改變、脂肪肝或酒精中毒者發(fā)生率較高活動時局部骨痛是骨壞死常見的初始癥狀，最后發(fā)展成休息時也疼痛，需止痛劑才能減輕股骨近端最常受累，股骨遠端和肱骨頭也可累及發(fā)展成骨壞死者最少已用激素治療6–12個月骨壞死的可能機制其機制還未完全清楚，可能是繼發(fā)于脂肪細胞擴大的骨內(nèi)高壓危及末梢細小動脈。一些研究者認為來源于肝的脂肪沉積或血清甘油三酯脂肪栓子，引起動脈栓塞致繼發(fā)性梗死骨壞死的診斷與治療骨痛開始后6個月骨壞死的X線表現(xiàn)不一定出現(xiàn)建議早期MRI（特異和敏感的檢查）確立診斷早期保守治療措施包括預防創(chuàng)傷、休息和使用拐杖改變身體承重等髖關節(jié)保護措施包括髓芯減壓以減輕骨內(nèi)高壓，帶血管的腓骨移植或電刺激等最終全關節(jié)置換可能不可避免激素與生長發(fā)育生長發(fā)育抑制所需的激素量并不比生理劑量多許多隔晨治療可減輕但不能完全消除這個作用吸入性或廣泛外用治療也可能引起生長抑制，但較罕見兒童生長發(fā)育陡增期（2歲前和青春期）給藥影響更大激素造成生長發(fā)育延遲的機制很多，包括干擾氮和礦物質的保存抑制膠原和蛋白質合成、減弱生長激素的效力等生長發(fā)育監(jiān)測須每3–6個月一次，必要時，用生長激素激素與白內(nèi)障激素的總劑量和療程是白內(nèi)障形成最重要的因素小量(10mg/天潑尼松)使用1年的患者即可出現(xiàn)白內(nèi)障隔晨治療不能減少白內(nèi)障發(fā)生，但持續(xù)用藥危險更大盡管存在個體易感性，兒童危險性最高減量或停止治療后白內(nèi)障的進程仍可能持續(xù)建議每6–12個月作一次眼科檢查白內(nèi)障激素引起的青光眼激素與血糖酮癥酸中毒罕見大多數(shù)患者在停止激素治療后數(shù)月血糖可恢復許多患者原用口服降糖藥物需更換為胰島素治療。因為激素引起相對的胰島素抵抗，故胰島素劑量必需增加激素與其他代謝其他影響包括：高脂血癥,甘油三酯升高最常見體重增加伴脂肪重新分布與高劑量治療相關的低鉀性堿中毒以及少有發(fā)生的低鈣血癥激素與高血壓激素治療最初2周內(nèi)極少影響血壓外源性激素治療有20%的患者引起高血壓發(fā)生的原因可能與血管收縮、鈉潴留及血管內(nèi)容量擴張有關激素與消化道潰瘍激素治療與消化道潰瘍的相關性存在爭議當使用激素的患者確實發(fā)生潰瘍病變時，胃部發(fā)生率高于十二指腸，伴有輕微疼痛，發(fā)生出血或穿孔的幾率更高與激素掩蓋炎癥癥狀體征及抑制傷口愈合的作用有關，潰瘍發(fā)生的可能機制與粘液產(chǎn)生和黏膜細胞的更新減少有關激素隨同食物口服及使用H2受體拮抗劑，可減低出現(xiàn)消化道潰瘍的可能性激素與感染（一）激素治療的患者對各種微生物易感性增加皮膚葡萄球菌及淺部真菌感染非常常見發(fā)熱和炎癥常見癥狀被掩蓋，因此，激素治療者感染的早期診斷變得困難隔晨治療和低于10mg/day潑尼松劑量可顯著降低機會性感染長期激素治療者肺結核再活動一直被關注，但這種危險性可能比原先認為的要小。如必要，治療前先作皮膚結核菌素試驗激素與感染（二）小于20mg/day潑尼松治療劑量，患者免疫抗體反應正常但激素治療中的兒童禁止使用任何活的病毒疫苗。文獻報道，與天然獲得性水痘相關的并發(fā)癥顯著上升真菌感染肺部感染激素與孕娠（一）嚙齒動物懷孕早期給大劑量激素后，（新生兒）顎裂發(fā)生率增高；因此，懷孕前三個月用藥安全性存在爭議然而，臨床及臨床研究發(fā)現(xiàn)激素對人類影響最小母體含有一種胎盤酶（2型11-羥類固醇脫氫酶）可滅活大部分進入胎兒循環(huán)的潑尼松這種酶限制氟化激素（如倍它米松和地塞米松）的代謝，因而這些藥物使用后可大量到達胎兒用中到高劑量激素的孕婦有血壓輕度增高的危險，可間接引起胎兒較小及葡萄糖不耐受激素與孕娠（二）臨近分娩時大劑量使用激素，偶爾可發(fā)生胎兒HPA軸抑制，引起新生兒假性阿狄森病此外，激素可分泌至母親乳汁中，美國小兒