靶向治療在NSCLC治療進(jìn)展-201404

講者簡介：焦智民安陽腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任

主任醫(yī)師安陽市抗癌協(xié)會

理事河南省中西醫(yī)結(jié)合腫瘤專委會副主任委員安陽醫(yī)學(xué)會腫瘤內(nèi)科學(xué)會

副主任委員安陽市腫瘤康復(fù)及姑息治療專委會主任委員原香港浸會大學(xué)教授原香港EQ醫(yī)院腫瘤中心訪問學(xué)者河南省抗癌協(xié)會化療專委會委員河南省抗癌協(xié)會胃癌專委會委員電話/p>

03722232220E靶向治療在非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展安陽腫瘤醫(yī)院內(nèi)科焦智民電話/p>

NSCLC治療發(fā)展及現(xiàn)狀

化療瓶頸－個體化治療－現(xiàn)實困境

20年來化療時代已達(dá)瓶頸如何進(jìn)一步提高療效？

分子靶向時代個體化治療収展趨勢迅猛分子靶向后時代

耐藥后如何治療？

基因突發(fā)率

檢測方法限制

可選藥物（EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治療耐藥后對策？機制？當(dāng)前條件下絕大多數(shù)患者仍需化療（EGFR野生型/靶向治療失?。〦COG1594標(biāo)準(zhǔn)化療方案療效相似僅以PS、不良反應(yīng)等特征為指導(dǎo)新的細(xì)胞毒藥物新的用法、療程、劑型、劑量已達(dá)到瓶頸，難以突破2012UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification以前被認(rèn)為是單一的實體腫瘤，目前認(rèn)為其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80

andHeistandEngelman,CancerCell2012;21:448.e2對NSCLC的認(rèn)識晚期非小細(xì)胞肺癌個體化治療策略：

基于EGFR和ALK陽性晚期NSCLC&PS0-1EFGR基因突變&ALK陰性&非鱗癌EFGR基因突變&ALK陰性&鱗癌Bevacizumab*

適合Bevacizumab*不適合推薦紫杉醇/卡鉑+貝伐單抗或培美曲塞/順鉑+/-貝伐單抗推薦多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑±西妥昔單抗*EGFR基因突變陽性EGFRTKI一線推薦Crizotinib

一線或二線ELM4-ALK

陽性UpdatedfromGandara,Herbstetal:ClinLungCancer2009推薦培美曲塞或多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑±西妥昔單抗**貝伐單抗和西妥昔單抗目前在中國未獲得SFDA批準(zhǔn)用于NSCLC治療適應(yīng)癥根據(jù)肺癌驅(qū)動基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變共同體(LCMC)結(jié)果

目的明確來自1000例晚期肺腺癌患者腫瘤標(biāo)本中10種已經(jīng)得到確立的致癌驅(qū)動基因的發(fā)生率評估根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)來為發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因的個體患者選擇治療或參與臨床研究的可能評估每一個分子學(xué)定義隊列和接受靶向治療的個體患者的生存期(自轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)疾病診斷起)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.LCMC：733個樣本，所有10種驅(qū)動基因的致癌驅(qū)動基因發(fā)生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.有驅(qū)動基因患者的生存期：有vs.無靶向治療KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時間(年)驅(qū)動基因，接受靶向治療(n=264)無驅(qū)動基因(n=361)有驅(qū)動基因，未接受靶向治療(n=313)生存率5種最常見致癌驅(qū)動基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0543210時間(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年雙重突變(n=32)：中位2.0年EGFR其他突變(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突變(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年2014NCCN一線必須明確基因突變狀況

檢測是趨勢一線治療前明確基因狀況來決定治療策略，鱗癌同樣要了解EGFR及ALK基因狀況NCCNNSCLCGuideline2014.v2.2004年：EGFR基因突變的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著NSCLC分子靶向治療時代的到來突變類型的分布(突變率%)文獻(xiàn)回顧亞洲研究非亞洲研究最常見的突變類型文獻(xiàn)(n=1523)文獻(xiàn)(n=583)19外顯子缺失突變51%58%21外顯子L858R點突變42%32%20外顯子2%6%18外顯子G719A/C3%2%21外顯子L861Q1%1%LynchNEJM2004;PaezScience2004.AstraZenecadataonfile.NSCLC驅(qū)動基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首個評估生物標(biāo)志物配對治療療效的前瞻性臨床研究NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中國肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%所有初治晚期NSCLC患者都應(yīng)接受EGFR突變檢測IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012WuYL,etal.2013ASCO研究藥物對照組ORRPFSOSTKICTIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月（HR0.47）LUX-LUNG6阿法替尼順鉑吉西他濱66.9%:23%11.0

：5.6月（HR0.28）NAEGFR敏感突變的晚期NSCLC一線TKI治療的臨床研究NAPlatinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexed

cisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance

(SATURN)Cetuximabtriplet

(BMS099)Cetuximabtriplet

(FLEX)Bevacizumabtriplet

(AVAIL)突變患者一線使用EGFR-TKI

中位生存期(月)超越既往研究結(jié)果Gefitinib(NEJ002)Gefitinib(IPASSEGFR突變亞組)WJTOG3405......未經(jīng)選擇化療基因突變選擇EGFR突變患者（非鱗癌）治療策略在一線化療前發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：EGFR-TKI首選(1類證據(jù))一線化療時發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：換用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCNNSCLCGuideline2014.v2.?？颂婺嵴陂_展的研究（CONVINCE）

EGFR突變患者凱美納一線對比化療+維持PDR4X培美曲塞+順鉑凱美納125mgtid培美曲塞維持初治晚期ⅢB/ⅣNSCLC年齡18-75歲預(yù)期生存≥12周WHOPS0-2可評價療效EGFR19、21外顯子突變1:1治療前、進(jìn)展時均須抽血行生物標(biāo)志物檢測PDPI：石遠(yuǎn)凱教授目前已上市EGFRTKIs吉非替尼厄洛替尼?？颂婺崮膫€更好？療效、副反應(yīng)、價格比較?？颂婺崧杂袃?yōu)勢未來還有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFRTKIs藥物臨床需要一個TKI的ECOG1594的研究!!頭對頭比較EGFR-TKI療效等全球第一個直接頭對頭比較兩個TKI藥物（?？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥贜SCLC二、三線治療的療效和安全性III期臨床研究2013年8月LancetOncologyonline發(fā)表LancetOncology最新影響因子高達(dá)25.117，臨床腫瘤領(lǐng)域排名第一ICOGEN研究設(shè)計ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61主要終點：無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點：總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病進(jìn)展時間(TTP)生活質(zhì)量(QoL)安全性與耐受性探索性終點：EGFR基因突變主要入組條件(N=399)年齡：18–75歲

IIIB或IV期NSCLC預(yù)期生存≥12周已接受1或2化療方案(至少1個含鉑)PS評分≤21個符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶各器官功能狀況良好吉非替尼250mgqd(n=199)凱美納

125mgTid(n=200)1:1隨機評價凱美納和吉非替尼治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照III期臨床研究研究為非劣效性設(shè)計，期望達(dá)到凱美納的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值為0.875，即風(fēng)險比(HR)的上限不超過1.14ICOGEN：主要終點－PFS

凱美納組的中位PFS與吉非替尼組相似凱美納(n=199)吉非替尼(n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.1300246810121400.81.0時間(月)無進(jìn)展概率4.63.40ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：主要終點－PFS亞組分析

凱美納組較吉非替尼組有優(yōu)勢腺癌0.51.01.52.00所有IIIB期IV期女性男性PS2PS

0-1非吸煙吸煙非腺癌P=0.3239P=0.0347P=0.1049P=0.3855P=0.1163P=0.8081P=0.0539P=0.1974P=0.2032P=0.2274P=0.2755HR(凱美納vs.吉非替尼)&95%CI凱美納更優(yōu)吉非替尼更優(yōu)ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點－OS*

凱美納組的中位OS與吉非替尼組相似時間(天)生存概率凱美納(n=199)吉非替尼(n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.81.01002003004005006007008009001000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點－腫瘤緩解情況

凱美納組的ORR、DCR與吉非替尼組相似患者(%)ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點－安全性

凱美納組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著低于吉非替尼組所有藥物相關(guān)凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)不良事件或反應(yīng)(AE)(%)83.082.960.570.4*嚴(yán)重不良事件(SAE)(%)6.57.5--AE導(dǎo)致的治療終止(%)02.002.03級的AE(%)4.0*P=0.0455ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：安全性

凱美納組腹瀉發(fā)生率顯著低于吉非替尼組兩組發(fā)生率5%的不良事件凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)皮疹(%)40.049.2腹瀉(%)18.527.6*轉(zhuǎn)氨酶升高(%)8.012.6皮膚干燥(%)5.07.5口腔潰瘍(%)3.55.0惡心(%)3.05.0*P=0.0328ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：探索性終點－EGFR基因突變

突變型亞組：凱美納組的中位OS與吉非替尼組相似凱美納組的中位PFS數(shù)值上長于吉非替尼組(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)時間(天)凱美納(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.81.0生存概率20040060080010000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：研究結(jié)論第一個頭對頭比較?？颂婺崤c吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC患者的III期臨床研究。研究達(dá)到主要終點，證明凱美納二、三線治療晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼凱美納組的總生存期、客觀緩解率、疾病控制率以及生活質(zhì)量改善與吉非替尼組相似凱美納的耐受性好于吉非替尼，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著低于吉非替尼與吉非替尼相似，凱美納治療EGFR突變型患者的療效明顯好于EGFR野生型患者研究意義---第一次中國自主研發(fā)，由中國專家

在中國患者中完成的臨床研究發(fā)表在國際頂尖雜志?？颂婺崾侵袊谝粋€真正意義上自主研發(fā)的抗癌藥盡管ICOGEN研究并未能為晚期NSCLC患者的優(yōu)化治療提供突破性進(jìn)展，但其仍不失為是腫瘤領(lǐng)域的一項里程碑式研究從科學(xué)角度上來說，?？颂婺崾且粋€開創(chuàng)中國抗癌藥研制新局面的精彩案例比較三種EGFR-TKI藥物經(jīng)濟學(xué)的研究采用Markov決策樹模型評價凱美納、吉非替尼和厄洛替尼三種EGFR-TKIs類藥物二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的經(jīng)濟性對象：一線化療失敗的晚期NSCLC患者三組均模擬口服給藥直至疾病進(jìn)展死亡比較三組臨床療效不良反應(yīng)藥物經(jīng)濟學(xué)：按照國家網(wǎng)站公布售價，以每個病人治療1年的藥物費用計算凱美納的日治療費用比吉非替尼低28.5%凱美納的日治療費用比厄洛替尼低44.9%凱美納較其他EGFR-TKI日治療費用最低日治療費用(人民幣元/天)凱美納的總治療費用比吉非替尼低28.4%凱美納的總治療費用比厄洛替尼低44.8%凱美納較其他EGFR-TKI總治療費用最低總治療費用(人民幣元/年)總成本=藥品成本+不良反應(yīng)成本埃克替尼的成本效用比遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于吉非替尼和厄洛替尼，是優(yōu)選方案成本-效用(元/QALY)凱美納的成本效用比吉非替尼低28.8%凱美納的成本效用比厄洛替尼低45.6%每增加一個效用單位，吉非替尼與厄洛替尼所增加的成本不值得我國藥物經(jīng)濟學(xué)研究尚未公布成本-效用分析的閾值標(biāo)準(zhǔn)。世界衛(wèi)生組織利用人均GDP與增量成本-效用比的關(guān)系將成本-效用研究結(jié)果分為三類：第一，ICUR<1倍人均GDP為極具成本-效用第二，人均GDP<ICUR<3倍人均GDP為具有成本-效用第三，ICUR大于3倍人均GDP為不具有成本-效用增量成本-效用值

(ICUR)(元/QALY)每增加一個效用單位，吉非替尼所增加的成本是人均GDP的405.8倍(vs.凱美納)每增加一個效用單位，厄洛替尼所增加的成本是人均GDP的831.8倍(vs.凱美納)2013年MIMS肺癌治療指南（中國版）MIMS惡性腫瘤用藥指南?2013UBMMedicaEGFR-TKI已成為晚期NSCLC治療的重要組成部分一線治療一線維持治療二線治療三線治療對象非鱗癌突變患者非鱗癌鱗癌EGFR突變陰性/未知非鱗癌鱗癌EGFR-TKI一線治療：EGFR-TKI用于EGFR突變患者的一線首選治療一線換藥維持治療：無論是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者還是鱗癌患者，均可以在一線化療后換用EGFR-TKI作為維持治療二、三線治療：EGFRT-TKI仍然是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者或者鱗癌患者二線的治療選擇對PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇NCCNNSCLCGuideline2014.v2.分子靶向藥物的后時代----------

EGFR-TKI耐藥策略EGFR-TKI獲得性耐藥機制T790M突變

-EGFR基因20號外顯子，即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代,形成位阻效應(yīng)，影響了EGFR-TKI預(yù)期靶點的結(jié)合c-MET擴增-c-MET基因擴增激活ErbB3-p13k信號途徑，使得腫瘤細(xì)胞可以繞過被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通過細(xì)胞膜上的c-MET受體磷酸化激酶啟動下游信號傳導(dǎo)通路，從而逃避TKI藥物的殺傷作用其他機制－腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)等－EGFR旁路信號通路的激活EGFR突變的獲得性耐藥基因圖譜：發(fā)現(xiàn)越來越多T790M62%HER2擴增13%

Met擴增5%

SCLC轉(zhuǎn)化3%

兩個基因改變共存4%

PIK3CA、AKT1、BRAF、ERBB2、KRAS、MEK1、NRAS0%Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.YuH,ClinCancerRes，2013，Mar7正在進(jìn)行中的研究機制策略臨床研究(例)T790MEGFR抑制劑的聯(lián)合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC轉(zhuǎn)化鉑類/依托泊苷+/-EGFRTKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群分組因素120例臨床研究的患者107例臨床實踐的患者227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI治療后三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分達(dá)到2疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加癥狀評分達(dá)到≤

1疾病控制≥3個月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評分達(dá)到≤1YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.TKI繼續(xù)治療或再治療的理論基礎(chǔ)Oxnard,ClinCancerRes,2011緩慢進(jìn)展型＞局部進(jìn)展型＞快速進(jìn)展型YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.無進(jìn)展生存率總生存率緩慢進(jìn)展型OS：TKI顯著＞化療YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.NSCLCEGFR-TKI治療失敗不同失敗模式的臨床治療模式快速進(jìn)展疾病控制≥3個月與既往評估比較腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分：＞2緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個月與既往評估比較腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評分≤1局部進(jìn)展疾病控制≥3個月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評分≤1化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKI加局部干預(yù)臨床癥狀評分基于5項與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)（咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難）與一項轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)（如骨轉(zhuǎn)移疼痛）組成，無癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為2分。YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.1、EGFR突變型肺癌，建議檢測BIM和L747S，以發(fā)現(xiàn)原發(fā)性耐藥患者2、對EGFRTKIs耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機制，鼓勵患者參加相應(yīng)的臨床試驗。3、對EGFRTKIs繼發(fā)耐藥的無癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌，建議繼續(xù)使用EGFRTKIs。4、表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的EGFRTKIs繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用EGFRTKIs的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療。局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則。5、對EGFRTKIs獲益、繼發(fā)耐藥后接受細(xì)胞毒藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再程考慮使用EGFRTKIs。6、對一種EGFRTKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即轉(zhuǎn)換第二種EGFRTKIs。EGFR-TKIs耐藥處理共識新的靶向藥物研究進(jìn)展第三代EGFR-TKI（CO-1686）：一種不可逆高度選擇性EGFR突變TKI的首次人體評估SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.研究背景：CO-1686是一種口服共價TKI，以常見活化EGFR突變和T790M為靶點動物模型提示其血漿濃度超過200ng/ml>16h/d時的活性最大研究方法：本研究是影響正在進(jìn)行的首次人體劑量發(fā)現(xiàn)研究(3+3)患者必須為EGFR突變型NSCLC，既往接受過EGFR-TKI治療所有患者必須在接受研究藥物治療前28天內(nèi)進(jìn)行腫瘤組織活檢(中心EGFR基因分型)EGFR突變的NSCLCN=45既往接受EGFR-TKI治療研究終點：安全性有效性藥代動力學(xué)口服CO-1686Q3w,治療直至PDCO-1686：一種不可逆高度選擇性EGFR突變(活化與T790M)TKI的首次人體評估900mgBID治療可評估的T790M+患者緩解率達(dá)67%9例患者中8例為CO-1686治療前TKI快速進(jìn)展SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.既往TKI治療線數(shù)100%50%0%-50%-100%RemainsontreatmentnotprogressedProgressed(onepatientremainsontreatmentpost-progression)20%-30%********6221524181182130122222411*

EGFRiimmediatelybeforeCO-1686ChangefromBaseline(%)治療(周)

中位PFS在評估的最高劑量900mgBID，4例T790M患者可評價療效，其中3例PR，1例SD1例在較低劑量組的患者也達(dá)到PRSoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.血漿濃度在>16個小時內(nèi)>200ng/ml

mPFS=194天血漿濃度在>16個小時內(nèi)﹤200ng/ml

mPFS=72.5天安全性由CO-1686引起，發(fā)生率>10%的不良事件(N=56)發(fā)生率（%）SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.發(fā)生率＞5%的治療相關(guān)不良反應(yīng)%乏力19腹瀉15惡心14貧血 10關(guān)節(jié)痛

7肌肉痙攣

10肌痛

7結(jié)論CO-1686治療T790M+的EGFR突變型NSCLC患者耐受性、有效性良好，具有強烈的量效相關(guān)性針對CO-1686最佳劑量和成分的更多評價正在進(jìn)行之中，以進(jìn)一步探索其活性和耐受性是否優(yōu)于目前的EGFR-TKISoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.三代EGFR-TKI的區(qū)別不可逆結(jié)合但對WT和T790M選擇性差不可逆結(jié)合對T790M選擇性好Icotinb(ConmanaTM),Betta新一代ALK抑制劑LDK378：一項多中心I期研究LDK378：一種新型，較crizotinib更具潛力的ALK-TKI研究終點：藥代動力學(xué)，緩解率，不良事件基線特征：38%男性，中位年齡53歲；ECOGPS2研究結(jié)果：59例進(jìn)入劑量遞增階段，確定MTD為750mg/d擴大隊列由72例患者組成，接受MTDShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.ALK+晚期惡性腫瘤(N=131),NSCLC(n=123)LDK37850-750mgPOqdALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.持續(xù)口服q3w主要終點：確認(rèn)MTD次要終點：安全性，藥代動力學(xué)和初步抗腫瘤活性晚期ALK+癌癥患者標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展(劑量從50mg/天開始遞增)遞增至750mg/天ALK+肺癌未經(jīng)ALKi治療非ALK+肺癌ALKTKI治療后≤2個月ALKTKI治療后>2個月ALK+肺癌經(jīng)ALKi治療完成N=59另外N=71入組ALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.療效－400-750mg所有NSCLC患者N=114NSCLC經(jīng)CRZ治療n=79aNSCLC未經(jīng)CRZ治療n=35bCR1(1%)1(1%)0PR65(57%)44(56%)21(60%)SD37(32%)27(34%)10(29%)PD6(5%)6(8%)0CR+PR+uPR**86(75%)62(78%)24(69%)ORR*(CR+PR)66(58%)45(57%)21(60%)*根據(jù)RECIST1.0確認(rèn)(研究者評價)a：1例療效未知；b：4例療效未知**未經(jīng)CRZ治療組中1例uPR仍在治療，其他uPR進(jìn)展/停藥CRZ=克唑替尼；uPR=未確認(rèn)的PRALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.療效－750mg所有NSCLC患者N=78NSCLC經(jīng)CRZ治療n=49aNSCLC未經(jīng)CRZ治療n=29bCR000PR47(60%)29(59%)18(62%)SD23(29%)15(31%)8(28%)PD4(5%)4(8%)0CR+PR+uPR**59(76%)38(78%)21(72%)ORR(CR+PR)47(60%)29(59%)18(62%)*根據(jù)RECIST1.0確認(rèn)(研究者評價)a：1例療效未知；b：4例療效未知**未經(jīng)CRZ治療組中1例uPR仍在治療，其他uPR進(jìn)展/停藥CRZ=克唑替尼；uPR=未確認(rèn)的PRALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.*750g/天未達(dá)到mPFS**57%丟失終點估計值95%CIPFS

mPFS(≥400mg/天)(n=114)8.6個月**5.7-9.96個月PFS，750mg/天(n=78)*60.7%46.1-72.4DOR

mDOR≥400mg/天(n=66緩解者)8.2個月6.9-NE6個月DOR，750mg/天(n=47緩解者)60.6%34.9-78.8ALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究結(jié)論：LDK378400-750mg/d治療ALK+NSCLC具有較強的抗腫瘤活性既往接受過克唑替尼患者的ORR57%既往未接受克唑替尼患者的ORR60%中位PFS8.6個月LDK378對CNS有活性最常見不良事件為惡心、腹瀉、嘔吐與乏力，絕大部分為1或2級在大多既往接受過克唑替尼治療的患者中，LDK378有效，包括沒有獲得新ALK突變或擴增的患者ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.BRF113928中期結(jié)果：Dabrafenib治療

BRAFV600E突變陽性NSCLC的II期研究NSCLC中BRAFV600E突變發(fā)生率<2%，主要為腺癌基線特征：中位年齡69歲；男12例；白人17例；腺癌17例；既往吸煙13例；既往