愛愛醫(yī)資源-免疫應答的特點及機制

第13章

特異性免疫應答的特點及其機制2023/2/11特異性獲得性排他性多樣性記憶性轉移性耐受性特異性免疫應答的特點2023/2/12免疫應答的特異性2023/2/13表現(xiàn)分子基礎TCR和BCR（Ig）的多樣性2023/2/14高變區(qū)鉸鏈區(qū)骨架區(qū)VC2023/2/15Ig胚系基因結構502023/2/16Ig基因的表達2023/2/17重組信號序列和環(huán)出2023/2/18Ig類別轉換2023/2/19膜型和分泌型的表達2023/2/110BCR和TCR的功能性基因片段數(shù)2023/2/111BCR、TCR多樣性的機制1、編碼基因的多樣性2、組合多樣性3、連接多樣性4、體細胞高頻突變2023/2/112免疫耐受2023/2/113

免疫無應答——在某些情況下，機體接受某種抗原刺激后不產生免疫應答，這種狀態(tài)稱之，也稱為負免疫應答。2023/2/114免疫原免疫原免疫反應

+++4-6周7-14天免疫正應答耐受原免疫原4-6周7-14天免疫負應答2023/2/115可分為非特異性和特異性兩類：1、非特異性免疫無應答（免疫抑制）：機體對任何抗原刺激均不應答或反應減弱。原因：⑴遺傳所致免疫系統(tǒng)缺陷或免疫功能障礙⑵后天應用免疫抑制劑2023/2/1162、免疫耐受（immunetolerance）（特異性免疫無應答）：指機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后引起的特異性免疫無應答狀態(tài)。機體只是對該種抗原產生免疫耐受，而對其它抗原的刺激具有正常的免疫應答能力。引起免疫耐受的抗原稱為耐受原。2023/2/117一、耐受現(xiàn)象及特性

㈠天然免疫耐受

天然免疫耐受出生即存在，最常見于機體對自身組織成分的不應答狀態(tài)，即自身耐受。一般可維持終生。在胚胎期接觸同種異型抗原所致免疫耐受現(xiàn)象。2023/2/118圖異卵雙生小牛Owen于1945年發(fā)現(xiàn)異卵雙胎小牛胎盤血管互相融合，出生后體內均存在兩種不同血型的紅細胞，即形成紅細胞嵌合體，并互不排斥。2023/2/119㈡人工誘導的免疫耐受可通過人工給予非己抗原誘導而形成。Medawar等的實驗證實當體內的免疫細胞處于發(fā)育階段，人工可誘導其對“非己”抗原產生耐受，即在新生期及成年期也可能誘導耐受的形成。2023/2/120圖特異性免疫耐受的形成2023/2/121天然BSA耐受可溶性BSADresser證明成年鼠也可誘導免疫耐受胚胎鼠成年鼠耐受2023/2/1221、耐受是抗原特異性的2、未成熟的淋巴細胞容易誘導耐受3、耐受性的維持需要耐受原的持續(xù)存在4、成熟的淋巴細胞在一定條件下也可誘導耐受㈢免疫耐受的一般特點2023/2/123二、誘導免疫耐受的條件

㈠抗原因素1、抗原類型耐受原：小分子、可溶性、單體、表位密度高免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2023/2/124Ab離心單體Ab抗原類型：單體蛋白易誘導耐受天然BSA2023/2/1252、抗原劑量TI抗原：高劑量→B細胞耐受TD抗原：低劑量→不足以激活T、B細胞（低帶耐受）高劑量→誘導TS細胞活化（高帶耐受）2023/2/126圖抗原劑量與免疫耐受2023/2/127低帶耐受高帶耐受參與細胞TT、B產生速度快慢持續(xù)時間長短抗原種類TD抗原TD、TI抗原低帶與高帶耐受的主要特征2023/2/1283、抗原注射途徑：靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4、抗原持續(xù)時間：抗原性質：有生命、無生命抗原（是否容易降解）多次反復注射耐受原2023/2/129口服抗原易致局部粘膜免疫，但導致全身耐受2023/2/130㈡機體因素1、種系（遺傳）免疫耐受的誘導和維持可因動物種屬和品系的不同而異。大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類2023/2/1312、免疫系統(tǒng)狀態(tài)

免疫系統(tǒng)的成熟度（年齡）胚胎期＞新生期＞成年期免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)有利于誘導免疫耐受。2023/2/132

中樞耐受——指在胚胎期及出生后T與B細胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受——指成熟的T及B細胞在外周淋巴器官遇到內源性或外源性抗原，產生的免疫不應答狀態(tài)。三、免疫耐受的形成機制2023/2/133㈠中樞耐受1、Burnet的克隆清除學說（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產生應答。2023/2/134圖克隆清除學說示意圖2023/2/135可分為三個階段：①TCR基因重排②陽性選擇③陰性選擇2、機制⑴T細胞的發(fā)育2023/2/136T細胞受體基因重排始祖T細胞為CD4－、CD8－雙陰性細胞，表型為TCR－、CD2－、CD3－、CD4－、CD8－；在胸腺皮質區(qū)微環(huán)境作用下，細胞表達TCR、CD2、CD3分子，稱為前T細胞；并進一步發(fā)育為CD4、CD8雙陽性細胞，表型為TCR＋、CD2＋、CD3＋、CD4＋、CD8＋，稱為雙陽性未成熟T細胞。2023/2/137陽性選擇當雙陽性未成熟T細胞與胸腺皮質上皮細胞表面的MHC-Ⅰ類或Ⅱ類分子發(fā)生有效的結合時，該細胞就被選擇而能繼續(xù)發(fā)育，成為具有TCRCD4＋或TCRCD8＋的單陽性細胞（SP）；否則即發(fā)生程序性細胞死亡。通過陽性選擇使SP細胞獲得識別抗原肽-MHC-Ⅱ類或Ⅰ類分子復合物的能力。這也是T細胞識別抗原時受MHC限制的原因。2023/2/138陰性選擇在胚胎發(fā)育過程中，機體自身抗原成分與樹突狀細胞表面MHC-Ⅰ類或Ⅱ類分子結合形成復合物。若經過陽性選擇的SP細胞能通過TCR特異性識別樹突狀細胞表面的自身抗原肽-MHC-Ⅱ類或Ⅰ類分子的復合物，則該細胞停止發(fā)育。只有那些不能與樹突狀細胞表面自身抗原肽-MHC-Ⅱ類或Ⅰ類分子復合物結合的SP細胞，才能離開胸腺繼續(xù)發(fā)育為具有識別非己抗原能力的成熟T細胞。2023/2/139圖T細胞在胸腺中的陽性選擇和陰性選擇示意圖2023/2/140

成熟T細胞的特點：①一個T細胞只有一種TCR，能特異性識別相應抗原肽；②通過陽性選擇，在識別抗原時受MHC限制；③通過陰性選擇，對自身抗原耐受。2023/2/141⑵B細胞在骨髓的陰性選擇①受體編輯接觸膜型自身抗原→輕鏈基因重排→BCR結構改變②克隆失能接觸可溶性自身抗原→產生抑制信號→抑制mIgM表達2023/2/142T、B細胞的陰性選擇使正常機體得以建立針對自身抗原的中樞免疫耐受。

若陰性選擇發(fā)生障礙，可致自身免疫病。3、意義2023/2/143㈡外周耐受胸腺及骨髓基質細胞并不表達某些外周器官的組織特異性抗原或低親和力的自身反應性淋巴細胞→針對自身組織特異性抗原的T/B細胞克隆未被消除（輸至外周）。2023/2/1441、克隆忽略（clonalignorance）指自身反應T、B細胞未能察覺自身抗原。原因：缺乏第一活化信號⑴自身抗原濃度過低或免疫原性太弱；⑵不能被自身APC加工、提呈；⑶位于免疫隔離部位（腦、眼前房、睪丸、胸腺等）。2023/2/1452、克隆失能（clonalanergy）T細胞：缺乏第二活化信號⑴表達自身抗原的組織細胞無或低表達共刺激分子；⑵T細胞表面表達抑制性受體（CTLA-4）。

B細胞：可溶性抗原占據(jù)mIgM＞5%→mIgM表達下調→B細胞失能2023/2/1462023/2/147圖CTLA-4對T細胞活化的反饋性調節(jié)激活抑制ITAMITIMB7CD28TCRCD324hB7CTLA-4TCRCD32023/2/1483、耐受分離（splittolerance）

指由于T、B細胞誘導耐受的閾值不同，當針對特定自身抗原的T細胞產生耐受時，B細胞仍存在，但后者因缺乏前者的輔助而不會被激活。2023/2/149*現(xiàn)象：在轉基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，外周成熟T細胞接觸自身抗原后，能通過凋亡機制導致自身反應性細胞的清除。*機制：Fas/FasL途徑介導的活化誘導的細胞死亡（AICD）是維持外周T細胞耐受的主要機制。4、克隆清除2023/2/150圖活化誘導的細胞死亡2023/2/151圖Fas-FasL誘導的凋亡2023/2/1525、機體抑制性調節(jié)機制⑴抑制性調節(jié)因子：TGF-β、IL-10⑵發(fā)揮抑制作用的調節(jié)細胞：Th3、CD4+CD25+Tr⑶免疫偏離2023/2/153⑷獨特型-抗獨特型網(wǎng)絡免疫細胞表面的抗原受體具有獨特型表位，可在自體內誘導產生相應的抗體，稱為抗獨特型抗體（Ab2）。抗獨特型抗體作為一種負反饋因素，對Ab1的分泌起抑制作用。然后，大量抗抗體的產生，又可以誘發(fā)出抗抗抗體（Ab3），如此反復，構成網(wǎng)絡。2023/2/154T、B細胞產生免疫耐受的不同特點耐受形成較易較難耐受誘導期較短（1-2天）較長（約70天）耐受維持時間較長（~150天）較短（~50天）誘導抗原種類TD抗原TD和TI抗原TD抗原高劑量可耐受可耐受TI抗原高劑量不耐受可耐受主要耐受機制中樞克隆清除克隆流產低劑量可耐受不耐受低劑量不耐受不耐受T細胞耐受B細胞耐受外周缺乏共刺激分子抑制mIgM表達2023/2/1