第一章第二節(jié)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第二節(jié)

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物作用與效應(yīng)一、藥物的基本作用

藥物作用是藥物與機(jī)體生物大分子（如酶、受體、離子通道等）間的初始作用；

藥物效應(yīng)是藥物作用所引起的機(jī)體功能的繼發(fā)性變化，是藥物作用的具體表現(xiàn)。

藥物作用是動(dòng)因，藥物效應(yīng)是結(jié)果。（一）藥物作用的性質(zhì)

1、興奮作用：凡能使機(jī)體生理功能與生化代謝增強(qiáng)的作用。例：多巴酚丁胺→心肌收縮力↑；咖啡因→大腦皮層↑，致精神振奮，思維活躍。2、抑制作用：凡能使機(jī)體生理功能及生化代謝減弱的作用。例：普奈洛爾→心率↓；阿托品→腺體分泌↓，主要是汗腺、唾液腺，可引起口干和皮膚干燥。（二）藥物作用的方式1、局部作用：藥物無需吸收，而在用藥部位所呈現(xiàn)的作用。

例：達(dá)克寧治腳氣；皮炎平治療皮膚搔癢。2、吸收作用或全身作用：藥物吸收入進(jìn)入血液循環(huán)，而后分布到機(jī)體有關(guān)部位所呈現(xiàn)的作用。

例：皮下注射腎上腺素治療過敏性休克；舌下含服硝酸甘油治療心絞痛。

藥物作用的選擇性：藥物對(duì)不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上存在的差異。

例：阿托品松弛內(nèi)臟平滑肌，對(duì)胃腸道和膀胱逼尿肌作用明顯，對(duì)膽管、支氣管和子宮平滑肌作用較弱。

（三）藥物作用的選擇性

藥物作用的選擇性一般是相對(duì)的，多與藥物的劑量有關(guān)，劑量增大，選擇性降低，作用范圍擴(kuò)大。

例：阿托品（?。种坪瓜俸屯僖合?；劑量↑，抑制淚腺和呼吸道腺體；劑量↑↑，抑制胃酸分泌。

臨床用藥一般應(yīng)盡可能選用選擇性高的藥物，減少不良反應(yīng)。第二節(jié)治療作用與不良反應(yīng)一、治療作用：符合用藥目的或能達(dá)到防病治病效果的作用。（1）對(duì)因治療：“治本”，針對(duì)疾病發(fā)生的原因，徹底治愈疾病。例：抗生素可殺滅病原微生物治療感染；抗癌藥殺死腫瘤細(xì)胞。（2）對(duì)癥治療：“治標(biāo)”，改善癥狀，減輕疾病所引起的反應(yīng)。例：鎮(zhèn)咳藥止咳，退燒藥去熱。實(shí)際醫(yī)療工作中，堅(jiān)持“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”的原則。二、不良反應(yīng)：不符合用藥目的并給患者帶來不適和痛苦的反應(yīng)。

質(zhì)量合格的藥品在正常的用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。（1）副作用：藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用。例：阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛的同時(shí)，對(duì)胃粘膜有刺激作用，可引起惡心、嘔吐；麻黃堿治療支氣管哮喘，但也可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起失眠。特點(diǎn)：副作用是藥物本身固有的，產(chǎn)生原因是藥物作用選擇性不高，難以避免，可以預(yù)知，可以減輕或消除。如何減輕或消除？

（2）毒性反應(yīng)：用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)，藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害機(jī)體的反應(yīng)。例：洋地黃→心律失常；氨基糖苷類→耳毒性

特點(diǎn)：嚴(yán)重，可以預(yù)知，也可避免

三致反應(yīng)：致畸、致癌、致突變作用，是特殊毒性反應(yīng)。

（3）變態(tài)反應(yīng)：又稱“過敏反應(yīng)”，機(jī)體受藥物刺激所產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)，可引起機(jī)體生理功能障礙或組織損傷。

常見表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、接觸性皮炎、哮喘及溶血性貧血，最嚴(yán)重的是過敏性休克。

特點(diǎn)：

①反應(yīng)程度與藥理作用和劑量無關(guān)，如微量青霉素即可引起過敏性休克；

②過敏體質(zhì)易發(fā)生；

③有藥物的接觸史-首次用藥很少發(fā)生，多在第二次或多次用藥后出現(xiàn)；④停藥后反應(yīng)可逐漸消失；⑤已致敏者的過敏性可終身不消退；⑥不易預(yù)知，需做皮試。（4）繼發(fā)反應(yīng)：由藥物治療作用所引起的不良后果。

例：長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，由于改變了腸道正常菌群，敏感細(xì)菌被殺滅，不敏感細(xì)菌如真菌則大量繁殖，引發(fā)的二重感染。（5）后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)仍殘存的藥理效應(yīng)。

例：催眠藥苯巴比妥，“宿醉”現(xiàn)象。（6）停藥反應(yīng)：長(zhǎng)期用藥后，突然停藥，原有疾病復(fù)發(fā)或加重的反應(yīng)，又稱反跳反應(yīng)。例：普萘洛爾治療高血壓→血壓升高或心絞痛發(fā)作長(zhǎng)期使用這類藥物時(shí)，通常需要先逐漸減量再停藥。

（7）特異質(zhì)反應(yīng)：某些藥物可使少數(shù)患者出現(xiàn)與常人不同的特異性不良反應(yīng)。特點(diǎn)：①少數(shù)人發(fā)生；

②反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用有一定關(guān)系；

③原因與遺傳有關(guān)例：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用阿司匹林、氯霉素時(shí)可發(fā)生溶血現(xiàn)象。

第三節(jié)┃藥物作用機(jī)制(一)非特異性藥物作用機(jī)制

主要與藥物的理化性質(zhì)如溶解度、解離度、滲透壓、表面張力等有關(guān)，通過化學(xué)反應(yīng)或物理作用改變細(xì)胞周圍的理化條件而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。例：抗酸藥氫氧化鋁中和胃酸，治療消化性潰瘍；

甘露醇提高血漿滲透壓，消除腦水腫。(二)特異性藥物作用機(jī)制1、影響酶的活性

如磺胺類（抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶）具有抗菌作用、阿司匹林（抑制PG合成酶）具有解熱鎮(zhèn)痛作用、新斯的明（抑制膽堿酯酶）治療重癥肌無力等。2、參與或干擾細(xì)胞代謝過程（1）補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)

如維生素D治療佝僂病、鐵劑治療缺鐵性貧血（2）干擾正常所需物質(zhì)參與生化代謝

氟尿嘧啶（抗腫瘤）3、影響細(xì)胞膜離子通道

如硝苯地平阻滯Ca通道，擴(kuò)張血管，下降血壓。4、影響生理物質(zhì)

如解熱鎮(zhèn)痛藥或磺酰脲類5、影響免疫功能

如環(huán)孢素、卡介苗、干擾素（抗病毒）6、作用于受體

如NA激動(dòng)α受體、阿托品阻斷M受體一、受體的概念1、受體：受體存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核上的大分子蛋白質(zhì)，能識(shí)別、結(jié)合特異性配體并引起特定的生理效應(yīng)。2、配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。

第四節(jié)┃

藥物與受體內(nèi)源性外源性二、受體的特性（1）特異性（2）可逆性（3）靈敏性（4）飽和性（5）多樣性三、受體的類型（1）離子通道受體（2）G蛋白耦聯(lián)受體（3）具有酪氨酸激酶活性的受體（4）調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體四、作用于受體的藥物1、藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的條件

親和力：指藥物與受體結(jié)合的能力。

內(nèi)在活性（α）：藥物與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，也稱效能。其值介于0～1之間。2、分類（1）激動(dòng)藥：對(duì)受體既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。

（2）部分激動(dòng)藥：與受體有較強(qiáng)的親和力，但僅有較弱的內(nèi)在活性。（3）拮抗藥：對(duì)受體有親和力但無內(nèi)在活性（α=0）的藥物。

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與激動(dòng)藥相互競(jìng)爭(zhēng)與同一受體結(jié)合非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：不與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同的受體，但它與受體結(jié)合后，可妨礙激動(dòng)藥與特異性受體結(jié)合。

激動(dòng)劑與不同類型拮抗劑合用時(shí)的量效曲線競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥→→↘↘五、受體的調(diào)節(jié)1、向上調(diào)節(jié)：受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸，使受體數(shù)量增多，親和力加大及效應(yīng)增強(qiáng)。

“反跳”2、向下調(diào)節(jié)：受體長(zhǎng)期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸，使受體數(shù)目減少，親和力減弱及效應(yīng)較低。耐受性第五節(jié)┃

構(gòu)效關(guān)系

構(gòu)效關(guān)系：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)于藥理效應(yīng)或毒性之間的關(guān)系。

藥物的藥理作用或效應(yīng)取決于藥物的化學(xué)反應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)一旦發(fā)生改變，其藥理作用或效應(yīng)也將隨之發(fā)生變化。有時(shí)，藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同，即光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用也可表現(xiàn)為量或質(zhì)的差異。e.g.奎寧（左旋體）奎尼?。ㄓ倚w）瘧疾病抗心律失常病一、量效關(guān)系：藥物的劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系。

一般情況下，藥物在一定劑量范圍內(nèi)的效應(yīng)隨著劑量增大而增強(qiáng)。E為效應(yīng)強(qiáng)度，C為藥物濃度。第六節(jié)┃

量效關(guān)系二、藥物計(jì)量1.最小有效量（閾值）：能產(chǎn)生藥理效應(yīng)的最小計(jì)量。2.極量（最大治療量）：能產(chǎn)生最大治療作用，但尚未引起毒性反應(yīng)的劑量。極量由國(guó)家藥典規(guī)定，是安全用藥的極限。3.治療量：最小有效量與極量之間的劑量，規(guī)定不得超過極量。4.最小中毒量：引起毒性反應(yīng)的最小劑量。5.致死量：能引起機(jī)體中毒死亡的量。6.安全范圍：是最小有效量和最小中毒量之間的范圍。極量最小中毒量<三、藥物反應(yīng)

1、量反應(yīng)：藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱可用連續(xù)增減的數(shù)量或最大效應(yīng)的百分率表示。eg.血壓、心率、血糖、尿量2、質(zhì)反應(yīng)：觀察的藥理效應(yīng)只能用全或無、陽(yáng)性或陰性表示，結(jié)果以反應(yīng)的陽(yáng)性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量的反應(yīng)類型。eg.有效與無效、中毒與未中毒、存活與死亡、驚厥與不驚厥

四、量效關(guān)系相關(guān)概念（1）效能：藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)（Emax）。（2）效價(jià)：作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較，指引起等效反應(yīng)的相對(duì)劑量或濃度。比較兩藥作用強(qiáng)弱時(shí)，需要比較效能和效價(jià)兩個(gè)方面。（3）半數(shù)有效量（ED50）：能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量。（4）半數(shù)致死量（LD50）：引起50%試驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量。（1）效能：

藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)（Emax）。（2）效價(jià)：

指引起同等效應(yīng)所需的劑量。比較兩藥作用強(qiáng)弱時(shí)，需要比較效能和效價(jià)兩個(gè)方面。不隨劑量的升高而增大產(chǎn)生同樣的效應(yīng)時(shí)，劑量大的效價(jià)強(qiáng)度低ABCDEC效價(jià)強(qiáng)度:A>B>C>D效能：A<B=C<D五、強(qiáng)度比較與安全性評(píng)價(jià)（1）治療指數(shù)（TI）：藥物半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值，即LD50/ED50。一般治療指數(shù)越大，藥物越安全。（2）安全