學(xué)術(shù)培訓(xùn)注射用洛鉑

學(xué)術(shù)培訓(xùn)注射用洛鉑第一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日2注射用洛鉑通用名：洛鉑英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，樂(lè)鉑，絡(luò)鉑化學(xué)名：1,2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑J.Welink,etal.

JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.VoegeliR,etal.JCancerRes.Clin.Oncol;1990,116,419-422.R.Voegeli,etal.Drugsoffuture,1992,17(10):883-886.第二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日3洛鉑的引進(jìn)、消化吸收、再創(chuàng)新德國(guó)ASTAMedica原研；2004年9月海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國(guó)的知識(shí)產(chǎn)權(quán),獲得獨(dú)家生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)專利（ZL94106670.3）和一類新藥證書(shū)；2005年3月建成洛鉑凍干粉針生產(chǎn)線，通過(guò)國(guó)家GMP認(rèn)證；2005年9月獲SFDA生產(chǎn)批件，50mg規(guī)格上市；2007年4月被遴選為國(guó)家十一五“863計(jì)劃”重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目；2008年3月獲SFDA補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)批件，10mg規(guī)格上市；2008年10月獲SFDA擴(kuò)大適應(yīng)癥臨床研究批件；2009年11月被遴選為國(guó)家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年3月“863計(jì)劃”課題通過(guò)科技部驗(yàn)收(結(jié)題)2011年12月被遴選為貴州省重大科技專項(xiàng)；2012年9月被遴選為國(guó)家十二五重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目。第三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatinsunplatin4第四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日5分子特點(diǎn)鉑類通用名分子式分子量手性結(jié)構(gòu)第1代順鉑(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡鉑C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈達(dá)鉑C2H8N2O3Pt303.18非第3代奧沙利鉑C8H14N2O4Pt397.29單一對(duì)映結(jié)構(gòu)體第3代洛鉑C9H18N2O3Pt397.34非對(duì)映異構(gòu)體第五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日6理化性質(zhì)微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30--不到100ml中溶解鉑類通用名水中溶解度溶解度酸堿度第1代順鉑1mg/ml微溶5.5～7.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.0～7.0第2代奈達(dá)鉑10mg/ml略溶≥5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.0～7.0第3代洛鉑26mg/ml略溶6.0～8.0第六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日7Adduct作用機(jī)制[Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+DNA/[Pt(Ⅱ)A2]CellularmembraneNuclearmembraneTransmembraneDissociationMigration+2X-(X22-)+2H2O[Pt(Ⅱ)A2]DNA-DNA-第七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日8藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(24h)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑血漿蛋白結(jié)合率%9035277525尿液排泄量%19-3467445070PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer.BrJCancer.1995Jun;71(6):1302-7.史健,袁志芳,劉偉娜等.國(guó)產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究.中國(guó)藥學(xué)雜志,2007;42(24):1888-1891.第八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日9不良反應(yīng)不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+++±±±±耳毒性+++±±±±外周神經(jīng)毒性+±±+++±血小板減少±+++++±+++消化道毒性+++++++++劑量限制性腎毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神經(jīng)毒性血小板減少白細(xì)胞減少+++++++++第九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日10洛鉑的特性利益組織分布快血藥濃度高洛鉑—蛋白結(jié)合率低腎臟清除快毒副反應(yīng)低洛鉑—尿液排泄率高起效快、作用強(qiáng)體內(nèi)不易蓄積洛鉑—抗癌譜與順鉑相似洛鉑—抗癌活性與順鉑相當(dāng)，比卡鉑更強(qiáng)洛鉑—乳酸合鉑水溶性好、穩(wěn)定

洛鉑—二氨甲基環(huán)丁烷不交叉耐藥

第十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日11二、洛鉑臨床應(yīng)用前景第十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日以鉑類為基礎(chǔ)的一、二線聯(lián)合化療；胸腹腔灌注化療；動(dòng)脈灌注化療；術(shù)中、術(shù)后局部用藥。第十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日13樂(lè)鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震.浙江腫瘤,1998,4(4):241-24257例SCLC患者，中位年齡59歲，均為III,IV期；其中初治47例，復(fù)治10例。Lobaplatin50mg/m2,ivgtt,

q3w75.4%42.5%40.0%42.1%CR=1PR=23第十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日14第十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日15 海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司 申辦者

程穎教授 主要研究者

吉林省腫瘤醫(yī)院臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位洛鉑聯(lián)合依托泊苷與順鉑聯(lián)合依托泊苷一線治療廣泛期SCLC有效性及安全性的動(dòng)態(tài)隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心臨床研究第十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日1616中心編號(hào)研究中心負(fù)責(zé)人1解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授（PI)2吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授（COPI）3軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院劉曉晴教授4中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院姜文奇教授5大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉基巍教授6中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉云鵬教授7青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院梁軍教授8河北醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉巍教授9哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院于雁教授10福建省腫瘤醫(yī)院黃誠(chéng)主任11浙江省腫瘤醫(yī)院范云主任12湖北省人民醫(yī)院宋啟斌主任13第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院王東教授14第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院張賀龍教授15沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院謝曉冬主任16山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 王秀問(wèn)教授17山東省腫瘤醫(yī)院盛立軍主任18山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院石建華主任第十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日研究目的系統(tǒng)評(píng)估EL方案一線治療廣泛期SCLC有效性非劣效于EP方案；系統(tǒng)評(píng)估EL方案一線治療廣泛期SCLC安全性、生活質(zhì)量?jī)?yōu)效于EP方案；初步探索循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)負(fù)荷水平與療效的關(guān)系，及其作為SCLC生物標(biāo)記物的臨床價(jià)值和意義；進(jìn)一步觀察EL方案對(duì)血清標(biāo)記物NSE、CA125及CEA的影響。第十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS(

RECIST1.1版)；次要終點(diǎn)：OS、ORR、DCR(RECIST1.1)；安全性(NCI-CTCAE3.0版)；生活質(zhì)量[歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)生活質(zhì)量核心問(wèn)卷30(QLQ-C30)第3版、肺癌問(wèn)卷13(LC13)，患者自評(píng)疾病轉(zhuǎn)歸(PRO)

]；探索性終點(diǎn)：CTCs負(fù)荷水平與療效的關(guān)系。第十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日技術(shù)路線篩選隨機(jī)化(1:1)分組EL方案組120例LBP30mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd1-3EP方案組120例DDP80mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd1-3對(duì)所有受試者進(jìn)行隨訪直至疾病進(jìn)展或死亡或研究結(jié)束每周期為21天，4-6個(gè)周期初治廣泛期SCLC患者240例定期評(píng)價(jià)有效性、安全性、生活質(zhì)量、生物標(biāo)記物第十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日治療方案*如受試者毒性恢復(fù)未滿足下一周期化療標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲后續(xù)周期開(kāi)始時(shí)間，但推遲時(shí)間最長(zhǎng)不能超過(guò)14天。GroupAVP-16

100mg/m2ELregimenLBP30mg/m2D1GroupBEPregimenDDP

80mg/m2D2D3q21d4-6cyclesVP-16

100mg/m2第二十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日人口基線特征-1指標(biāo)EL組(n=121)EP組(n=111)組間比較年齡(歲)Mean±SD56.32±8.0456.39±8.41P=0.9520M（Q1-Q3）58（50-62）57（51-62）Min-Max37-7121-72年齡≥65歲N(%)19(15.70%)18(16.22%)P=0.4810性別男93(76.86%)84(75.68%)P=0.8778女28(23.14%)27(24.32%)民族漢118(97.52%)109(98.20%)P=1.0000其他3(2.48%)2(1.80%)ECOG評(píng)分013(10.74%)7(6.31%)P=0.25121108(89.26%)104(93.69%)原發(fā)灶部位左肺52(42.98%)54(48.65%)P=0.4294右肺68(56.20%)57(51.35%)兩肺1(0.83%)0(0.00%)肝腦轉(zhuǎn)移無(wú)有72(59.50%)49(40.50%)64(57.66%)47(42.34%)P=0.7910

研究結(jié)果第二十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日人口基線特征-2指標(biāo)EL組(n=121)EP組(n=111)組間比較分期IIIB3(2.50%)6(5.41%)P=0.3184IV117(97.50%)105(94.59%)既往抗腫瘤治療否119(98.35%)107(96.40%)P=0.4296是2(1.65%)4(3.60%)吸煙史無(wú)35(28.93%)27(24.32%)P=0.4603有86(71.07%)84(75.68%)藥物過(guò)敏史無(wú)119(98.35%)108(97.30%)P=0.6722有2(1.65%)3(2.70%)既往惡性腫瘤史無(wú)118(97.52%)111(100.00%)P=0.2482有3(2.48%)0(0.00%)是否患有基礎(chǔ)疾病無(wú)84(69.42%)74(66.67%)P=0.6744有37(30.58%)37(33.33%)研究結(jié)果第二十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日PFSELEPPMedian5.2mon5.8mon0.189295%CI2.80–7.602.80–8.77第二十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日OS生存時(shí)間觀察截止到ELEPPMedian12.52mon11.24mon0.346895%CI9.2–18.98.3-17.6第二十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日近期療效組別療效評(píng)定RR(%)PDCR(%)PCRPRSDPDNE合計(jì)EL組0633714712152.070.083682.641.0000EP組2692012811163.96.81.98.第二十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日不良事件與不良反應(yīng)組別有無(wú)合計(jì)發(fā)生率(%)P不良事件發(fā)生數(shù)A組546712144.630.0002B組773411169.37III、IV不良事件發(fā)生數(shù)A組71141215.790.0188B組179411115.32不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)A組477412138.840.0006B組694211162.16III、IV不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)A組41171213.310.0070B組159611113.51第二十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)P均<0.05第二十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日生活質(zhì)量QLQ-C30評(píng)分第二十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日生活質(zhì)量LC13評(píng)分脫發(fā)氣促治療2周期后組間各時(shí)點(diǎn)比較P<0.05治療后組間部分時(shí)點(diǎn)比較P<0.05第二十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日研究結(jié)論第三十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)論-1EL方案一線治療廣泛期SCLC的療效與EP方案相當(dāng)。mPFS:EL組vsEP組，5.2monvs.

5.8mon；mOS：EL組vsEP組，12.52monvs.

11.24mon；ORR：EL組vsEP組，52.07%

vs.63.96%；DCR：EL組vsEP組，82.64%

vs.81.98%；以上指標(biāo)兩組間比較P均>0.05。第三十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)論-2EL方案安全性較EP方案更好。不良反應(yīng)總發(fā)生率：EL組vsEP組，38.84%vs62.16%；腎毒性：EL組vsEP組，2.48%vs11.71%；惡心：EL組vsEP組，22.31%vs42.34%；嘔吐：EL組vsEP組，14.05%vs34.15%；III\IV度不良反應(yīng)發(fā)生率：EL組vsEP組，3.31%vs13.51%；嘔吐：EL組vsEP組，0.83%vs11.71%；血小板減少：EL組vsEP組，28.93%vs10.81%；以上指標(biāo)組間比較P均<0.05。第三十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)論-3EL方案患者生活質(zhì)量獲益較EP方案更顯著。EL方案惡心嘔吐、食欲減退、乏力癥狀更輕，組間比較P均<0.001；EL方案氣促、脫發(fā)更輕，組間比較P均<0.05。血漿CTCs負(fù)荷水平與OS密切相關(guān)，可作為SCLC新的血清標(biāo)記物。EL方案與EP方案對(duì)血清腫瘤標(biāo)記物NSE、CA125、CEA的影響無(wú)顯著性差異，組間比較P均>0.05。第三十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日洛鉑+依托泊苷廣泛期SCLC一線治療新選擇或可成為國(guó)人SCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案第三十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日35紫杉醇聯(lián)合洛鉑或順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌48例比較劉魯平1，張玉星2MODERNONCOLOGY,Jan.2011,VOI.19,NO.01T1n=24紫杉醇135mg/m2,d1,LBP30mg/m2,d1;q3wT2n=24紫杉醇135mg/m2,d1,DDP30mg/m2,d1-3q3w48例晚期NSCLC患者

男32例,女16例初治22例，復(fù)治26例

中位年齡59歲IIIb47例,IV17例腺癌25例,鱗癌20例,大細(xì)胞癌3例

Karnofsky評(píng)分≥60

R第三十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日36GroupRR中位緩解期中位生存期WBC(Ⅲ/Ⅳ)Nause/Vomiting紫杉醇+LBP41.6%20周37周42.85%16.67%紫杉醇+DDP37.5%18周35周83.3%45.83%P＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05第三十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)論本研究洛鉑聯(lián)合紫杉醇與順鉑聯(lián)合紫杉醇兩組近期療效及遠(yuǎn)期療效均無(wú)顯著差異,表明兩種方案均對(duì)晚期NSCLC有效；不良反應(yīng)方面,兩組均以骨髓抑制和消化道反應(yīng)為主,不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(可能與樣本數(shù)太少有關(guān)),且均可耐受；洛鉑方案值得臨床進(jìn)一步推廣及應(yīng)用。第三十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日38 解放軍八一醫(yī)院全軍腫瘤中心 863國(guó)家重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目 海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司 申辦者

PI：秦叔逵教授COPI：程穎教授 主要研究者臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位 2008L09400 臨床研究批件號(hào)洛鉑聯(lián)合紫杉醇與卡鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC有效性及安全性的多中心、動(dòng)態(tài)隨機(jī)、平行對(duì)照的Ⅲ期臨床研究第三十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日3939中心編碼研究中心負(fù)責(zé)人1解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授（PI)2吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授（COPI）3復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授4第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院王杰軍教授5中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院林桐榆教授6第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院劉文超教授7青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院梁軍教授8安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院陳振東教授9山東省腫瘤醫(yī)院郭其森教授10福建省腫瘤醫(yī)院黃誠(chéng)教授11河北省腫瘤醫(yī)院劉巍教授12山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院石建華13同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院伍鋼教授14第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院張賀龍教授15南京軍區(qū)福州總醫(yī)院歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)教授第三十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日三、洛鉑腔內(nèi)灌注化療的研究進(jìn)展第四十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日胸(腹)腔灌注化療優(yōu)勢(shì)是一種有效的局部化療措施可使抗腫瘤藥物直接與腔內(nèi)臟器和腔內(nèi)膜直接接觸較全身靜脈化療有局部藥物濃度高、藥物在腔內(nèi)代謝緩慢及全身毒副作用小的特點(diǎn)在預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及控制癌性腔內(nèi)積液方面作用顯著與熱療具有明顯協(xié)同作用第四十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日理想藥物對(duì)腫瘤敏感分子量大--胸腹膜穿透性差，在胸腹腔內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，胸腹腔清除速度慢；

腫瘤細(xì)胞膜穿透力強(qiáng)，抗腫瘤活性強(qiáng)離子型PH值接近人體PH值，化學(xué)刺激性小溶解度好，胸腹膜物理刺激性小在生理鹽水中穩(wěn)定與熱療協(xié)同

--洛鉑優(yōu)選?。?！第四十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日洛鉑聯(lián)合恩度腔內(nèi)灌注治療頑固性惡性胸

(腹)腔積液的臨床觀察臨床資料35例合并惡性胸腹腔積液

晚期腫瘤患者男性5例，女性20例中位年齡52（32-70）歲多次放化療和腔內(nèi)灌注化療肺癌13例，乳腺癌11例

卵巢癌6例，胃癌3例，

宮頸癌2例翟立廣,苗振靜,馬旭輝等.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(4):413-415.

治療方法B超定位穿刺，胸水引流干凈恩度30mg+LBP40mg/m2+NS20ml(腹腔灌注為1500ml)15min翻轉(zhuǎn)體位，2h1-2次/周連續(xù)4周第四十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日療效和不良反應(yīng)CR8例，PR16例，NC8例，PD3例，ORR68.6%QOL改善者26例(74.3%)，穩(wěn)定者6例(17.1%)，降低者3例(8.6)%翟立廣,苗振靜,馬旭輝等.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(4):413-415.

表.不良反應(yīng)[例(%)]不良反應(yīng)I+IIIII+IV白細(xì)胞減少6