流行性感冒精品課件

流感病毒

Influenzavirus流感Influenza流行性感冒（簡(jiǎn)稱(chēng)流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病1933年，人類(lèi)首次分離到流感病毒感冒：CommonColdviruses流感：Seasonalinfluenzavirus(FluA&B)禽流感：Avianinfluenzavirus(BirdFlu)豬流感：Swineinfluenzavirus(SwineFlu)全球大流行流感：Pandemicinfluenza流感病毒的宿主宿主廣泛宿主改變后病毒加速變異進(jìn)化流感病毒永不消失，是永恒的研究課題！流感病毒InfluenzaVirus80–120nm正粘病毒科(Orthomyxoviridae)單鏈負(fù)義分節(jié)段的RNA病毒（-SSRNA）多為球形、有包膜、核衣殼螺旋對(duì)稱(chēng)3types：A,B,C;16Hsubtype;9Nsubtypes流感病毒的命名法則A/Fujian/411/2002(H3N2)NeuraminidaseHemagglutininTypeofnuclearmaterialVirustypeGeographicoriginStrainnumberYearofisolationVirussubtype型別/(宿主)/分離地/毒株編號(hào)/分離年份(H、N)甲型流感：可感染人類(lèi)和許多動(dòng)物

引發(fā)季節(jié)性流行，大流行

發(fā)病程度中度、重度乙型流感：只感染人類(lèi)（兒童居多）

引發(fā)局部流行

發(fā)病程度輕微丙型流感：人類(lèi)罕見(jiàn)感染，不發(fā)生流行流感的發(fā)病機(jī)制Pathogenesis流感病毒經(jīng)呼吸道傳播氣溶膠AEROSOL（10萬(wàn)–100萬(wàn)個(gè)病毒粒/液滴）感染呼吸道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞死亡及組織損傷罕見(jiàn)病毒血癥（Viremia）排毒SHEDDING：約7天呼吸道分泌物流感的臨床特點(diǎn)ClinicalFeatures潛伏期INCUBATION：約2天發(fā)病程度決定于既往相似流感病毒暴露史產(chǎn)生炎癥及并發(fā)癥：發(fā)燒FEVER頭痛HEADACHE咳嗽COUGH鼻炎R(shí)HINITIS肌肉疼痛MYALGIA眼部癥狀OCULARSYMPTOMS病毒性肺炎細(xì)菌性肺炎心力衰竭死亡率0.5-1/1000cases季節(jié)性流感流行的危害性1972-1994(19influenzaseasons)>20,000USdeathsin11seasons>40,000USdeathsin6ofthesemanymorehospitalizations(~110,000peryear)全球每年約50萬(wàn)人因感染流感死亡超過(guò)90%的死亡病例的年齡>65歲全球流感大流行的危害性1580年，發(fā)生第一次人類(lèi)全球流感大流行20世紀(jì)，發(fā)生4次人類(lèi)全球流感大流行1997年~，禽流感H5N1持續(xù)流行2009年~，甲型H1N1全球流感大流行Death！H5N1亞型禽流感構(gòu)成新的公共衛(wèi)生問(wèn)題2003年至今,禽流感疫情流行區(qū)域圖15個(gè)國(guó)家，人感染病例498例，其中294例死亡高致死率(>60%),缺乏特效藥和有效疫苗,容易引發(fā)恐慌流感的診斷早診斷、早隔離、早治療，避免抗生素濫用流感病毒與普通感冒癥狀類(lèi)似，不易鑒別根據(jù)臨床和流行病學(xué)特征診斷從臨床標(biāo)本中分離流感病毒流感病毒核酸或抗原診斷試劑盒血清學(xué)檢測(cè)（IgG四倍升高）標(biāo)本類(lèi)型及采集咽拭子鼻咽抽取液鼻咽拭子實(shí)驗(yàn)室診斷方法病毒分離：雞胚、MDCK細(xì)胞、紅細(xì)胞凝集病毒核酸測(cè)定：PCR抗原快速檢測(cè)：直接免疫熒光法、ELISA、膠體金血清學(xué)診斷：血凝抑制試驗(yàn)、中和試驗(yàn)流感病毒的基因變異、監(jiān)測(cè)及疫苗流感病毒的基因組和編碼蛋白8條分節(jié)段基因片段10個(gè)編碼蛋白血凝素(HA,hemagglutinin)主要功能：A：粘附和膜融合，即能與宿主細(xì)胞膜上的唾液酸受體結(jié)合并介導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜融合后使病毒感染進(jìn)入宿主細(xì)胞B：血凝活性，即能與人、雞、豚鼠等多種紅細(xì)胞表面受體結(jié)合引起紅細(xì)胞凝集C：免疫原性，誘生抗體能抑制血凝現(xiàn)象、中和病毒感染由三條糖蛋白肽鏈以非共價(jià)鍵連接的三聚體HA=HA1-S-S-HA2

神經(jīng)氨酸(NA,neuraminidase)由四條糖基化多肽組成的四聚體具有酶活性，能水解細(xì)胞膜上的病毒受體，使成熟病毒從細(xì)胞膜上解離并釋放大型變異：H、N均大變異，約30-40年發(fā)生一次，可致大流行或暴發(fā)流行亞型變異：H大變異，N不變或小變異，約10年發(fā)生一次，可致大流行變種變異：H、N均小變異，經(jīng)常發(fā)生，可導(dǎo)致小流行乙型流感病毒只有變種變異丙型流感病毒相對(duì)穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)變異甲型流感病毒變異流感病毒的抗原性變異流感病毒的變異機(jī)制RNA病毒，基因組復(fù)制依賴(lài)的RNA聚合酶缺乏校正功能，出現(xiàn)點(diǎn)突變的頻率較高兩種主要的抗原性變異機(jī)制：（1）抗原性漂移（antigenicdrift）

HA和NA基因的點(diǎn)突變，導(dǎo)致抗原表位發(fā)生改變，免疫應(yīng)答不能完全保護(hù)，可導(dǎo)致局部流行（2）抗原性轉(zhuǎn)變（antigenicshift）基因重排，形成新的HA和NA蛋白，新病毒的抗原性徹底改變，人體中既有的抗體無(wú)法保護(hù)新病毒的感染，可導(dǎo)致全球流感大流行流感病毒的基因重排16HA9NAReassortantviruses(28)Whereandhowdo“new”HAandNAcomefrom?Pandemic！候鳥(niǎo)遷移在病毒傳播中的作用禽流感可能的傳播模式MigratoryBirdsDomesticPoultryHumans全球侯鳥(niǎo)遷移路線(xiàn)圖2005年中國(guó)“青海湖”事件后，H5N1進(jìn)一步傳播到中亞、歐洲、非洲地區(qū)H1-H162,3&2,62,32,6Mixingvessel?

基因重排（Reassortment）宿主適應(yīng)（Adaptation）古老病毒的再現(xiàn)（re-emergence）：H1N1,H2N2全球大流行流感病毒的產(chǎn)生機(jī)制歷史上四次流感大流行的病毒形成溯源基因組測(cè)序比對(duì)進(jìn)化樹(shù)分析2009甲型H1N1病毒基因溯源流感病毒的基因突變還可影響病毒毒力HA連接肽的堿性氨基酸PB2氨基酸的突變（PB2Lys627）NS1基因的突變或缺失PB1-F2因此，系統(tǒng)開(kāi)展流感病毒的變異監(jiān)測(cè)（Surveillance）非常重要，通過(guò)分離病毒，發(fā)現(xiàn)新的變異株，對(duì)疫苗進(jìn)行及時(shí)調(diào)整。31H7N9疫情分布情況關(guān)于甲型流感病毒8基因節(jié)段

；亞型: HA：H1-H17； NA：N1-N10；人流感病毒：

H1N1；

H2N2；

H3N2；水禽是所有亞型流感病毒的天然宿主；NatureReviewsImmunology7,267-278(April2007)AnnuRevImmunol.2013Mar21;31:705-42威脅人類(lèi)的禽流感病毒H7N9病毒溯源--HA病毒HA與禽源H7N3病毒的HA最接近；HA與H7的同源性達(dá)94.8%；NEnglJMed.2013Apr11H7N9病毒溯源—NA病毒NA與禽源H7N9病毒的HA最接近；NA與N9的同源性達(dá)94.2%；NEnglJMed.2013Apr11H7N9病毒溯源—其他基因病毒MP,NP,PA,PB1,PB2及NS與禽源H9N2病毒的相應(yīng)基因最接近；同源性達(dá)97%–99%；病毒在禽類(lèi)中也已流行；EuroSurveill.2013Apr11;18(15).PB2PB1HANPNAMPNSPA本次流行的H7N9---H7N9禽流感病毒8個(gè)基因節(jié)段都是禽源的HA-A/duck/Zhejiang/12/2011(H7N3）NA-A/wildbird/Korea/A14/2011(H7N9)6個(gè)內(nèi)部片段來(lái)源于H9N2可能的重組方式病毒可能是禽源的H7N3、H7N9及H9N2通過(guò)一個(gè)未知的中間宿主進(jìn)行三元重組而產(chǎn)生；NEnglJMed.2013Apr11病毒毒力及人傳人能力HA切割位點(diǎn)的分子特征仍屬低毒性的（單一的堿性氨基酸）病毒已獲得了哺乳類(lèi)動(dòng)物（包括人）流感病毒的諸多特征，可能對(duì)病毒有效人傳人及大流行潛能有所貢獻(xiàn)。EuroSurveill.2013Apr11;18(15).當(dāng)前的流感疫苗三價(jià)流感疫苗typeA-H1N1typeA-H3N2typeB流感疫苗的類(lèi)型減毒疫苗滅活疫苗裂解疫苗重組亞單位疫苗反向遺傳學(xué)病毒重組疫苗流感疫苗面臨的問(wèn)題流感病毒不斷變異，需要不斷更新疫苗株如果不能及時(shí)更新，將導(dǎo)致更多人感染死亡疫苗株的變更，導(dǎo)致供應(yīng)不足兩類(lèi)主要的抗流感病毒藥物(1)M2inhibitors(typeAonly)

AMANTADINE（金剛烷）RIMANTADINE

（金剛烷胺）(2)NAinhibitors(typeAandB)

OSELTAMIVIR（達(dá)菲）ZANAMIVIR（樂(lè)感清）流感的抗病毒治療

流感病毒生活史與抗病毒治療機(jī)制吸附內(nèi)吞進(jìn)入酸化、脫殼復(fù)制、轉(zhuǎn)錄成熟、裝配發(fā)芽釋放抗流感病毒藥物的作用機(jī)制抗流感病毒藥物的潛在問(wèn)題1.離子通道抑制劑2005-2006seasonH3N2virus-92%isolatesresistanttorimantadineandamantadineinUS,sothesedrugsnotrecommendeduntil%resistanceinmajorcirculatingtype(s)drops2.神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥性治療窗口期耐藥！藥效！？是否有其他更好的治療方式？

PassiveimmunotherapyBroadlycross-protectiveanti-HAMabs廣譜性