EASL乙肝診治指南

EASL乙肝診治指南1.治療前評估2.治療目的3.治療終點4.治療適應(yīng)證5.治療策略：如何治療6.如何監(jiān)測治療和終止治療7.嚴重肝病的治療慢性乙肝的發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復(fù)制和疾病進展為肝硬化或肝癌密切相關(guān)。慢性乙肝患者確診后，肝硬化累積5年發(fā)生率為8%～20%，肝臟失代償5年累積發(fā)生率約為20%。代償性肝硬化患者5年生存率約為80％～86%。失代償性肝硬化患者，5年生存率為14％～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相關(guān)肝細胞癌的發(fā)生率較高，在已經(jīng)確定的肝硬化患者中其發(fā)生率為2%～5%。1.治療前評估

應(yīng)確定肝病與HBV感染的因果關(guān)系并評價肝病的嚴重性。（1）對肝病嚴重性進行評估的生化指標包括：AST、ALT、GGT、ALP、PT、血清白蛋白、血細胞計數(shù)。還采用肝臟超聲進行評估。（2）檢測HBVDNA水平對于疾病的診斷、治療的決定和后期監(jiān)測是必要的。（3）應(yīng)全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病。（4）肝臟的形態(tài)學(xué)檢測結(jié)果有助于決定是否開始治療，因此對于ALT升高或者HBVDNA大于2000IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應(yīng)和纖維化程度。對于具有纖維化臨床證據(jù)的患者，或具有治療指征無須考慮炎癥活動度或纖維化分期的患者，通常不需要進行肝穿。應(yīng)用無創(chuàng)方法包括血清學(xué)指標、瞬時彈性成像法，評估肝纖維化越來越受到關(guān)注，這些方法是對肝活檢的補充，可以避免肝活檢。2.治療目的

阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。3.治療終點

通過治療必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，理想的是低于PCR檢測低限。干擾素和核苷類似物治療使HBVDNA降至低水平與疾病緩解有關(guān)。持續(xù)保持HBVDNA低至檢測不到水平，是降低病毒對核苷類似物發(fā)生耐藥危險的關(guān)鍵。持續(xù)保持HBVDNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者HBsAg轉(zhuǎn)陰的可能性。（1）對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動性完全并明確的緩解和長期轉(zhuǎn)歸的改善。（2）在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點，因為已經(jīng)證實其與預(yù)后改善相關(guān)。（3）未達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBVDNA在檢測不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBVDNA持續(xù)檢測不到，是另一個最滿意的治療終點。4.治療適應(yīng)證

主要基于三個標準：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和組織學(xué)分級分期。當患者HBVDNA水平高于2000IU/ml（大約10000copies/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），肝活檢（或已在HBV感染患者中經(jīng)過證實的無創(chuàng)標志物）顯示中度至重度活動性壞死炎癥和（或）纖維化（采用標準評分系統(tǒng)，應(yīng)考慮治療。5.治療策略：如何治療

1.普通干擾素2.聚乙二醇干擾素3.核苷類似物（1）L-核苷類：拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱（2）脫氧鳥苷類似物：恩替卡韋（3）開環(huán)磷酸核苷類似物：阿德福韋、替諾福韋干擾素α（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優(yōu)點：不存在耐藥，有潛在的免疫介導(dǎo)的抗HBV作用，從而使治療結(jié)束時HBVDNA保持陰性的患者有機會得到持久的病毒學(xué)應(yīng)答以及HBsAg消失。主要缺點：頻發(fā)的副作用和需要皮下注射。副作用：流感樣癥候群；一過性骨髓抑制；精神異常；可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病。少見不良反應(yīng)：包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎。禁忌癥：禁用于失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴重抑郁癥或精神病患者。恩替卡韋和替諾福韋能強效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作一線單藥治療。如果長期治療中發(fā)生明顯耐藥，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。阿德福韋療效差于替諾福韋，耐藥發(fā)生率高，價格更貴。替比夫定能強效抑制HBVDNA，但是其對病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測到病毒的患者中，病毒耐藥發(fā)生率高。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高。HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用兩種不同的治療策略：（1）有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療（2）核苷類似物長期治療有限療程的聚乙二醇干擾素α治療

對于最有機會獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用于治療結(jié)束后最有機會獲得持續(xù)應(yīng)答的HBeAg陰性患者。特點：基線高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10IU/ml。有限療程的核苷類似物治療

HBeAg陽性患者采用核苷類似物治療期間達到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，療程有可能有期限。但治療前無法預(yù)測治療期限，治療期限取決于何時發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。HBeAg血清轉(zhuǎn)換常出現(xiàn)于基線高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10IU/ml的患者。采用核苷類似物治療要想達到有限療程，需要采用最強效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測不出水平，從而避免HBV耐藥引起的反跳。替比夫定可應(yīng)用于具有較好的應(yīng)答預(yù)測指標（基線HBVDNA小于2×106IU/ml，約107copies/ml或6.3log10IU/ml）以及治療24周時實時PCR檢測法證實HBVDNA低于檢測下限的患者。接受核苷類似物治療的患者一旦發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，治療須延長6～12個月，此類患者中80%有望達到持久應(yīng)答（治療結(jié)束時抗HBe抗體持續(xù)存在）。核苷類似物長期治療

治療結(jié)束后未達到持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者和需要長期治療的患者（未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）肝硬化患者采用核苷類似物長期治療，無論其HBeAg陽性還是陰性，無論治療期間是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。耐藥率最低、最強效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，應(yīng)作為單藥治療的首選。恩替卡韋和替諾福韋的遠期（5～10年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。沒有數(shù)據(jù)證實接受恩替卡韋或替諾福韋治療的初治患者，一開始采用聯(lián)合治療有益處。治療性試驗正在進行中。對于耐藥發(fā)生可能性大的患者（基線高HBVDNA水平），或一旦發(fā)生病毒耐藥就會危及生命（如肝硬化）的患者，一開始就應(yīng)采用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥的發(fā)生。然而，核苷類似物聯(lián)合治療的遠期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合治療的安全性尚不為人知，而且這種聯(lián)合價格昂貴。可考慮采用替諾福韋加拉米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的復(fù)合片劑用于這些患者的初始治療。6.如何監(jiān)測治療和終止治療

聚乙二醇干擾素α的有限期治療HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療核苷類似物長期治療

聚乙二醇干擾素α的有限期治療

1.接受聚乙二醇干擾素α治療的患者，應(yīng)每月監(jiān)測全血細胞計數(shù)和血清ΑLT水平。12周和24周時評估血清HBVDNΑ水平以驗證初始應(yīng)答。2.對于HBeAg陽性患者，需監(jiān)測治療24周、48周和治療后24周時HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清ΑLT正常和血清HBVDNΑ低于2000IU/m（大約10000copies/ml），是最想得到的轉(zhuǎn)歸。隨訪期間采用實時PCR法檢測不到血清HBVDNΑ是最理想的轉(zhuǎn)歸，因為其與HBsΑg消失的概率高相關(guān)。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，需要接受長期隨訪，因為有發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBVDNΑ檢測不到，在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個月須監(jiān)測HBsAg。一旦出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答，即12周時HBVDNA較基線下降不到1log10，應(yīng)停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。3.對于HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要監(jiān)測藥物的安全性和有效性。出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答[HBVDNΑ<2000IU/ml（大約10000copies/ml），與肝病得到緩解相關(guān)。實時PCR法檢測不到HBVDNΑ是最理想的，因為持續(xù)應(yīng)答與HBsAg消失有關(guān)。如果HBVDNΑ檢測不到，6個月后應(yīng)檢測HBsΑg。對于所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應(yīng)監(jiān)測干擾素相關(guān)副作用。HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療每12周監(jiān)測1次HBVDNA。實時PCR檢測不到HBVDNΑ以及隨后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，與發(fā)生生化和組織學(xué)應(yīng)答相關(guān)。研究提示，采用核苷類似物治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后24～48周可停藥。發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個月應(yīng)檢測HBsAg，核苷類似物治療后很少發(fā)生HBsAg消失。核苷類似物長期治療

治療12周時應(yīng)監(jiān)測HBVDNΑ水平以確定發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答，然后每12周至24周監(jiān)測1次。HBVDNΑ降低至實時PCR法檢測不到水平（即低于10～15IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。HBeAg陽性患者一旦發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰，應(yīng)每隔6～12個月檢測HBeAg和抗HBe抗體。NUC經(jīng)腎代謝，推薦對于肌酐清除率降低的患者調(diào)整劑量。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當，但這一點沒有進行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能惡化，需要加強監(jiān)測(頭三個月每月1次)。這些患者發(fā)生并發(fā)癥須緊急處理。（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發(fā)生腎損傷的報告少見，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10mg的患者，適當監(jiān)測腎毒性和調(diào)整藥物劑量是必須的。HIV陽性患者服用替諾福韋發(fā)生骨礦物質(zhì)密度下降的報告很少，須進行長期研究。恩替卡韋致癌作用的長期研究正在進行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發(fā)生肌病的報告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，應(yīng)避免這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。7.嚴重肝病的治療（1）肝硬化患者的治療（2）失代償肝硬化的治療（3）肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)肝硬化患者的治療

治療肝硬化患者不依據(jù)ΑLT水平，因為ALT在疾病進展時也可能正常。干擾素α增加進展期肝硬化患者膿毒癥和失代償?shù)陌l(fā)生危險，不過干擾素可用于代償良好的肝硬化患者。此類人群尤其適合應(yīng)用強效低耐藥的核苷類似物，如替諾福韋或恩替卡韋。如果在治療48周時檢測到HBVDNΑ，必須通過加用第二種沒有交叉耐藥的藥物預(yù)防耐藥。如果要給予拉米夫定，應(yīng)該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋。疾病惡化發(fā)生肝臟失代償時，需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥。肝硬化患者需要長期治療，應(yīng)仔細監(jiān)測耐藥和復(fù)發(fā)。臨床研究表明，長期充分抑制HBVDNΑ可使患者病情穩(wěn)定，從而延后甚至避免肝移植。有報告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉(zhuǎn)。失代償肝硬化的治療

失代償肝硬化患者應(yīng)在專業(yè)肝病科接受治療，因為抗病毒藥物的應(yīng)用很復(fù)雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對終末期肝病患者應(yīng)立即開始治療。即使HBVDNΑ水平低，為了預(yù)防復(fù)發(fā)，也應(yīng)開始治療。應(yīng)采用強效、耐藥性小的核苷類似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性數(shù)據(jù)還很少。經(jīng)過3～6個月的治療，患者可能出現(xiàn)緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh評分或終末期肝病模型（MELD）評分高的晚期肝病患者，可能病情仍然進展，核苷類似物治療沒有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類似物治療可減低移植肝HBV復(fù)發(fā)的危險性。肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)

對HBsAg陽性的HBV相關(guān)性終末期肝病或肝癌患者，應(yīng)在移植前應(yīng)用