合成抗菌藥和抗病毒藥

合成抗菌藥和抗病毒藥Δ磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)又名新諾明(SMZ)(短、中效磺胺藥)用于泌尿道和呼吸道感染及傷寒、布氏桿菌病。細菌的二氫葉酸合成酶抑制劑H2NOH SNONOCH3

4-氨基-N-(5-甲基異噁唑-3-基)-苯磺酰胺溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，幾不溶于水兩性：在酸堿溶液中易溶芳伯氨基：經(jīng)重氮化生成橙紅色沉淀磺酰胺基：鈉鹽與硫酸銅成草綠色沉淀；與硝酸銀成白色沉淀AgNO3H2NOCH3OSNONaNH2NOCH3OSNOAgN2021/4/272長效磺胺藥磺胺甲氧嘧啶(Sulfamethoxydiazine,SMD)H2NOSNOHNNOCH3腸道感染用藥柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine,SASP)OSNOHNNNNHHOHOOC局部感染用藥NH2磺胺醋酰鈉(SulfacetamidumNatrium,SA-Na)

ONaOSNCCH3O2021/4/273(N)(N)磺胺類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與制菌作用的關(guān)系1、對-氨基苯磺酰胺基是必要的結(jié)構(gòu)。2、苯環(huán)對藥物作用的專屬性比較高。3、N4為游離氨基(或潛在狀態(tài))是產(chǎn)生制菌作用的關(guān)鍵。4、N1-單取代可增強抑菌作用，而以雜環(huán)取代較好，雙取代一 般喪失活性。5、當(dāng)pKa值在6.5-7.0時，抑菌作用最強。H2N

4SO2NH2

12021/4/274磺胺類藥物制菌機制NCHHOO0.23nm0.67nmNSHHOO0.24nm0.69nmRN2021/4/275NNNHNOHH2NOOOPP OOHOHOH二氫喋啶磷酸酯H2NCOOHNNNHNOHH2NNHCOOHHOOCCHCH2CH2COOH NH2NNNHNOHH2NNHCONHR二氫葉酸H2NCONHRNNNHOHNH2NSO2NHRH2NSO2NHR

N H偽葉酸DHFRNNNNOHH2NNHCONHR葉酸NNNHHNOHH2NNHCONHR'DHFR四氫葉酸NNNHNOHH2NNCONHR'R'=CHCOOHCH2CH2COOH葉酸輔酶磺胺藥物作用部位TMP作用部位作用機理2021/4/276Δ甲氧芐啶(Trimethoprim)甲氧芐胺嘧啶(TMP)OCH3CH3OCH3ONNNH2

細菌的二氫葉酸還原酶抑制劑復(fù)方新諾明：SMZ與甲氧芐啶合用

NH2

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺溶解度：幾不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 溶于無機酸及冰醋酸。氮雜環(huán)：溫?zé)崛苡谝掖己?，與稀硫酸、碘-碘化鉀試液成 棕褐色沉淀。2021/4/2772)H+NNOCH3H2NSO

H NOCOOC2H5

+COOC2H5H3COO

1)C2H5ONaC2H5CH3OOΟCH3NH2OHHClOC2H5ON

CH3

OHOH?H2OOC2H5OCH3ONNH4OHH2NOCH3ONNaOCl NaOHOCH3H2N NNOSO2ClCH3CONHSO

H NOCH3CONH NaHCO3

NaOHCH3OCH3H2NSO

Na NOHClSMZ的合成2021/4/278CH3OCH3ONNNH2NH2OHOCH3CHOBr2OHCHOBrOCH3CuOHCHOHOOCH3NaOH

HOAc,HBrOCH3CHO OCH3CH3ONaOH OCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3OCH3OCN

(CH3)2SO4NHNH2HNO3OCH3H2NCH3ONaTMP的合成2021/4/279ONOHOCH3ONFNHNOHOCH3吡啶并嘧啶羧酸1

N N N喹啉羧酸3NONOHOCH3NONOHOCH3萘啶酸1

CH3噌啉羧酸2O O作用機理：抑制細菌DNA螺旋酶，干擾DNA合成。二、喹諾酮類抗菌藥(AntimicrobialQuinoloneAgents)

喹諾酮類抗菌藥又稱吡酮酸類抗菌藥，自62年萘啶酸問世 以來，已發(fā)展成僅次于頭孢菌素的抗菌藥物。2021/4/27105-氨基：改善吸收、分布6-氟：改善細胞通透性，增強活性7-五、六元雜環(huán)：哌嗪基最好YCOOHR1R8R6R7OANR5BX構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)：必需結(jié)構(gòu)，變化小3-羧基和4-羰基與DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV結(jié)合B環(huán)：苯、吡啶、嘧啶環(huán)等1-取代：乙基或相近的氟乙基或環(huán)丙基1與8位成環(huán)，S-對映體活性強2021/4/2711Δ吡哌酸2NNNONHNOH 3H2OOCH3敏感革蘭陰性桿菌和葡萄球菌所至尿道,腸道和耳道感染*諾氟沙星又名氟哌酸NOFNHNOHOCH3抗菌譜廣。敏感菌所至泌尿道、腸道和耳道感染。1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸2021/4/2712*環(huán)丙沙星又名環(huán)丙氟哌酸NOFNHN

OHHClH2OO1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物廣譜抗菌藥*氧氟沙星又名氟嗪酸*左氧氟沙星OFNNCH3OOHON

*CH3活性,水溶性大,毒副作用小2021/4/2713H室溫下相對穩(wěn)定。光照可分解酸性回流可脫羧NOF

NNH2HOHOH3C7-哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物NOFH2NOHOH3C7-哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物NOFNHNOHOH3C回流+NOFNHNH3C理化性質(zhì)

兩性化合物

3-羧基,4-羰基極易和金屬離子螯合2021/4/2714環(huán)丙沙星的合成FClClCOMe(MeO)2COMeONaFClClCOCH2COOMeHC(OEt)3Ac2OCOOEtFClClCHCOOMeNH2COFClCOOMeNHClCHK2CO3DMFFClNOCOOMeFClNOCOOHNH

O1)EtOCN 2)OH,HFNONCOOHHNHCl,H2OFNONHNCOOH HClH2O2021/4/2715NFNOOONHCOCH3三、噁唑烷酮類抗菌藥(AntimicrobialOxazolidinoneAgents)

利奈唑酮(Linezolid)作用于細菌蛋白質(zhì)合成的最早階段對革蘭氏陽性菌及耐藥腸球菌等有效(S)-[N-3-(3’-氯-4’-嗎啉基)苯基-2-氧代-5-

唑烷基]甲基乙酰胺2021/4/2716氟嗪酸(廣譜)小結(jié)NONOHOONFNOHONFNNCH3OCH3OHNNHNCH3吡啶并嘧啶羧酸類喹啉羧酸類Δ吡哌酸

N

N*諾氟沙星氟哌酸

OO F OH*環(huán)丙沙星環(huán)丙氟哌酸(廣譜)

HN*氧氟沙星*左氟沙星

OOHN

CH3

兩性化合物 易與金屬離子成螯合物光照，酸性回流可脫羧7-氮雜環(huán)分解Δ磺胺甲噁唑新諾明(SMZ):二氫葉酸合成酶抑制劑H2NOSNOHNOCH3Δ甲氧芐啶甲氧芐胺嘧啶:二氫葉酸還原酶抑制劑CH3OOCH3CH3ONNH2

NNH2復(fù)方新諾明：SMZ與甲氧芐啶合用。2021/4/2717第二節(jié)抗結(jié)核病藥O一、合成抗結(jié)核病藥

Δ對氨基水楊酸鈉

抑制結(jié)核桿菌對氨基苯甲酸合成

溶解度:水易溶，有機溶劑難溶NH2

OHCOOHCO2

ONa OH 2H2ONH2

NH2OH

脫羧:酸性易脫羧,中堿性較慢穩(wěn)定性:遇光或熱色漸變深NH2OH[O]HOO H2NOH

ONH2[O]HOO HOOH

OOH2021/4/2718COOH芳伯氨基：經(jīng)重氮化偶合反應(yīng)，生成腥紅色沉淀。

HO NN OH與金屬離子絡(luò)合：形成顏色反應(yīng)。HOO

紫色O Fe/3

OHNH2

OOH2NCu OOOHNH2

綠色2021/4/2719NNHONH24-吡啶甲酰肼*異煙肼(雷米封)

前藥NOHNNH2

katG催化酶-過氧化酶OH+OOHO +NH2

N異煙醛

N異煙酸

N異煙酰胺NONNHNCONOOONOOOH

?；瘎┊a(chǎn)生的具有?；钚缘奈镔|(zhì)，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用2021/4/2720CONHNH2NAgNO3溶解度：水中易溶，醇中微溶。還原性：酸性遇氧化劑生成異煙酸并放出N2。

COONH4N+N2+AgKBrO3orBr2COOHN+N2穩(wěn)定性：光、重金屬、pH、溫度，分解出肼。螯合物：銅、鐵、鋅等形成有色螯合物。NOCuNNH2NNNH2NOCuONNH22021/4/2721CH3NO2,V2O5H2OCOOHNNH2NH2CONHNH2NNOHNNH2異煙酸N-乙酰異煙肼NOHNNCH3C COOHNOHNNCH2CH2COOHC COOHOHNNHCH3OCNOOHNH2NH2+N肼H2NHN

CH3O乙酰肼NHHN

CH3O雙乙酰肼CH3OHOHNCH3OCH3O乙酰自由基異煙肼的合成異煙肼的代謝2021/4/2722*鹽酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)CH3HNHOH CH3

2HCl

H

NOHH與Mg2+結(jié)合,干擾細菌DNA合成 兩相同手性碳,三個旋光異構(gòu)體 右旋活性大于左旋體(2R,2R')-(+)2,2'-(1,2-乙二亞氨基)雙-1-丁醇二鹽酸鹽

溶解度：易溶于水。絡(luò)合物：其NaOH液與CuSO4反應(yīng),(深藍絡(luò)合物),鑒別。N O

NOCuC2H5C2H5HH2021/4/2723CH3鏈酶胍NHCH3

O HO O

O O HOOHC

NHNHCNH2

OH NHCNH2

OH NH

HO HO HON-甲基葡萄糖胺

鏈酶糖鏈酶雙糖胺二、抗生素類抗結(jié)核病藥

硫酸鏈霉素(StreptomycinSulfate)2021/4/2724*利福平(Rifampicin)CH3CH3

OHOOHOH OH O

HO CH3CH3COO CH3CH3

CH3O O O CH3NH NCH3

NNCH3又名甲哌利福霉素 大環(huán)內(nèi)酰胺類 遇光變質(zhì) 水液易氧化降低活性 遇HNO2氧化 暗紅色酮類

1,4-萘二酚易氧化成醌(堿性更甚)兩性。水溶液呈弱酸性醛縮氨酸性中易水解2021/4/2725

OHOOHOHOOOHΔ利福噴汀

CH3CH3

HOCH3

CH3CH3COO CH3CH3

CH3O ONH NCH3

NN抗結(jié)核桿菌作用比利福平強2021/4/2726異喹啉類Δ鹽酸小檗堿又名氯化小檗堿、鹽酸黃連素ClH2OCH3OOCH3NOO其他抗菌藥OCH3N季銨堿式(最穩(wěn)定)、醇式、醛式

O OCH3OOOCH3O

HN CHOOCH3OO

NOCH3OH

OHOCH3O

OOHH谷維素2021/4/27272HClCH3合成抗結(jié)核病藥Δ對氨基水楊酸鈉

ONa OH 2H2ONH2O*異煙肼雷米封

O NH2

N NH光,重金屬,pH,溫度,分解出肼與銅離子等形成有色螯合物酸性遇氧化劑成異煙酸并放N2*鹽酸乙胺丁醇CH3

OH

HH

RNCH3

NRHH

OH兩手性碳,三旋光異構(gòu)體,右旋>左旋體N

O OClH2O季銨堿式醇式醛式CH3O OCH3其他抗菌藥Δ鹽酸小檗堿

*利福平CH3CH3

HO CH3CH3COOOHO OHOH CH3CH3

CH3O O OOH O CH3NH NCH3

NN抗生素類抗結(jié)核病藥Δ利福噴汀CH3CH3

OHOOHOH OH O

HO CH3CH3COO CH3CH3

CH3O O O CH3NH NCH3NN2021/4/2728

第三節(jié)合成抗真菌藥SyntheticAntifungalAgents*氟康唑(三唑類)OHFCCH2N FNCH2NNNN2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1,2,4-三一、唑類抗真菌藥

結(jié)構(gòu)特點:中心碳原子,唑環(huán)和鹵代苯環(huán)唑-1-基)-2-丙醇廣譜抗真菌藥氮唑類非氮唑類2021/4/2729Δ克霉唑(咪唑類)CN NClNNCl

OClCl

皮膚,粘膜,陰道念珠菌感染Δ咪康唑(咪唑類)

深部真菌感染

Cl二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷Δ酮康唑(咪唑類)OONNClClONNOCH3廣譜抗真菌藥第一個口服有效的抗真菌藥

O ONN NΟNNNNOCH3ClClNCH3伊曲康唑(三唑類)2021/4/2730CH3NCH3

CH3

CH3特比萘芬(Terbinafine)(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-

炔基)-N-甲基-1-萘甲胺抑制真菌細胞麥角甾醇合成過程中的鯊烯環(huán)氧化酶廣譜

N二、非唑類抗真菌藥(NonazoleAntifungalAgents)

ONNΟNNNNOH3COHCH3FFPosaconazole SCH56592N2021/4/2731*氟康唑:廣譜OHCCH2N

FNCH2NNNN

第五節(jié)抗真菌藥二、唑類抗真菌藥(中心碳原子+唑環(huán)+鹵代苯環(huán))Δ克霉唑:念珠菌NCl

FΔ硝酸咪康唑:深部真菌ClONNClClCl

NΔ酮康唑:廣譜,降睪酮，前列腺癌ONN

ClOClONNCH3

OO特比萘芬:廣譜第一個口服有效的咪唑類抗真菌藥2021/4/2732齊多夫定(Zidovudine)逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑3’-疊氮基-2’,3’-雙脫氧胸腺嘧啶核苷FDA批準的第一個抗艾滋病藥物OHOCH2N3NHNCH3O

第四節(jié)抗病毒藥物(Anti-viralAgents)抗病毒藥通過影響病毒復(fù)制的某個環(huán)節(jié)而起抗病毒作用

NH2HCl抑制病毒進入宿主細胞抑制病毒早期復(fù)制抑制病毒基因的脫殼阻斷病毒核酸進入宿主細胞

O

一、金剛烷胺類(Amantadine)

鹽酸金剛烷胺

金剛烷-1-胺鹽酸鹽

僅用于亞洲型流感的預(yù)防二、核苷及其類似物對能引起艾滋病病毒和T細胞白血病的RNA腫瘤病毒有抑制作用2021/4/2733AcOH2C