難治性腎病綜合征

難治性腎病綜合征治療應(yīng)注意的問題內(nèi)容概述什么是難治性腎病綜合征造成“難治”的原因難治性腎病綜合征治療進(jìn)展腎病綜合征的分類和常見病因分類兒童青少年中老年原發(fā)性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD繼發(fā)性過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎先天性腎病綜合征SLE腎炎過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎糖尿病腎病腎淀粉樣變性骨髓瘤性腎病淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病MCD和MsPGN對激素的治療反應(yīng)激素敏感型激素依賴型激素抵抗型激素敏感型單次發(fā)病---迅速緩解如6周仍效果差，應(yīng)腎活檢復(fù)發(fā)不常復(fù)發(fā)頭6個月內(nèi)1次，1年內(nèi)＜3次經(jīng)常復(fù)發(fā)6個月內(nèi)≥2次，1年內(nèi)≥3次激素依賴

Steroiddependent激素有效減量中復(fù)發(fā)停用激素2周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗型激素治療無效兒童：8周成人：12周FSGS：16周?根據(jù)病理類型決定進(jìn)一步治療原發(fā)性腎病綜合征(臨床診斷)兒童及青少年中、老年單純性腎病綜合征腎病綜合征伴腎炎綜合征(P)規(guī)范化治療有效8~12周后按規(guī)范撤藥激素?zé)o效抵抗激素依賴穩(wěn)定除外可逆因素腎活檢定期復(fù)查UP,BP,RF腎活檢、臨床-病理確診MCD輕系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制劑“難治”的可逆性誘因有合并癥感染血栓栓塞合并癥蛋白質(zhì)代謝紊亂?急性腎衰竭治療方案糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中的問題感染痤瘡局部治療為主：碘酒和酒精隱性感染口腔、肛周膿腫等：切開引流特發(fā)性腹膜炎壓痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑去除感染合并癥及其治療1蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良機(jī)體抵抗力差蛋白結(jié)合物質(zhì)的丟失：如激素類甲狀腺激素：影響對激素的敏感性生長激素：長期缺乏可影響生長合并癥及其治療2急性腎衰竭腎病綜合征合并特發(fā)性ARF腎前性氮質(zhì)血癥嚴(yán)重水腫血容量相對不足實際GFR小于50ml/min應(yīng)用利尿劑應(yīng)用ACEI和/或NSAID合并癥及其治療3利尿劑噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪可降低腎小球濾過率（GFR）袢利尿劑不影響腎小球濾過率進(jìn)一步降低有效血容量有效擴(kuò)容前提下使用滲透性利尿劑一過性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分腎小管內(nèi)液高滲，減少水、鈉重吸收常用不含鈉的低分子右旋糖酐和706代血漿分子量為2.5～4.5萬Da隨后加用袢利尿劑可增強(qiáng)利尿效果少尿患者慎用可與腎小管TH蛋白形成管型，阻塞腎小管，誘發(fā)“滲透性腎病”，導(dǎo)致急性腎衰竭使用血漿制品注意事項輸入的蛋白多于24～48小時內(nèi)由尿中排出腎小球高濾過 腎小管高代謝腎病綜合征應(yīng)慎用有心臟病者慎用 心力衰竭傳染疾病影響激素療效損害腎功能只用于頑固性水腫，其

它利尿措施無效時使用減少尿蛋白的藥物持續(xù)大量蛋白尿影響腎功能腎小球高濾過加重腎小管-間質(zhì)損傷促進(jìn)腎小球硬化腎病綜合征不推薦首選ACEI降低腎小球內(nèi)壓可降低腎小球濾過率（特別是血容量不足、應(yīng)用利尿劑和NSAID時）NSAID收縮入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓腎小球包曼氏囊入球小動脈出球小動脈“難治”的可逆性誘因有合并癥感染血栓栓塞合并癥蛋白質(zhì)代謝紊亂?急性腎衰竭治療方案糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中的問題糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項有效后撤藥過快療程不足足療程后撤藥過快嚴(yán)重水腫糖皮質(zhì)激素片劑不能有效吸收靜脈制劑：MP--40mg/d肝功能差強(qiáng)的松龍臨床常用各種糖皮質(zhì)激素的特點劑型半效期*抗炎能力水鈉潴留等效劑量考的松8-12h0.81.025mg氫可的考8-12h1.01.020mg潑尼松12-36h3.50.85mg潑尼松龍12-36h40.85mg甲潑尼龍12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同時應(yīng)用其它藥物而發(fā)生變化聯(lián)合用藥對糖皮質(zhì)激素藥物代謝的影響GC增加清除%減少清除%MP卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050強(qiáng)的松龍利福平抗酸藥（減少生物利用度）卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750其他經(jīng)常使用的藥物?!腎病綜合征，大量蛋白尿狀態(tài)下，聯(lián)合應(yīng)用ACEI、利尿劑和/或NSAID可引起腎前性氮質(zhì)血癥，對激素不敏感去除誘因繼續(xù)腎病綜合征的免疫抑制治療有效難治難治性腎病綜合征的治療

（MCD和MsPGN）糖皮質(zhì)激素細(xì)胞毒藥物環(huán)磷酰胺環(huán)孢素AFK506嗎替麥考酚酯來氟咪特應(yīng)用強(qiáng)的松治療的方案起始足量1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d慢減足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更慢長期以最小有效劑量（10mg/d）維持半年左右細(xì)胞毒及免疫抑制劑作用機(jī)理

烷化劑

B淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞

MMF環(huán)孢素AFK506DNA和RNA從頭合成LEF體細(xì)胞calcineurin環(huán)磷酰胺（CTX）原理腎臟排泄（95%）用法：用于原發(fā)和繼發(fā)性腎臟病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,ivCcr<30ml/min，0.5g/m2BSA肝臟羥化酶CTX丙烯醛結(jié)合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性轉(zhuǎn)錄和翻譯瘤可寧（苯丁酸氮芥）原理國外治療難治性腎病綜合征有效本科用于治療MN效果差可維持用藥劑量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可寧(苯乙酸氮芥)結(jié)合DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯CTX和瘤可寧臨床應(yīng)用的注意事項胃腸道癥狀較常見性腺抑制與累計劑量和年齡相關(guān)骨髓抑植，血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率↑監(jiān)測血常規(guī)肝損害監(jiān)測肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱腫瘤充分水化2-巰基乙烷硫酸鹽（MESNA）:中和丙烯醛，劑量為CTX的20%終生監(jiān)測尿常規(guī)環(huán)孢素二線藥物用于難治性腎病綜合征用法5mg/kg·d，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個月后緩慢減量共服半年左右副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生價格昂貴CyA的腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）血管收縮（腎素產(chǎn)生、釋放增多）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮

腎臟低灌注、低濾過慢性CsA腎病PTC間質(zhì)成纖維細(xì)胞CyA++↑TGFβTubulotoxicity間質(zhì)纖維化↑CollagenSynthesis↑MMPActivityACEI-

↑IGF-I-FK506已經(jīng)應(yīng)用于器官移植系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎國內(nèi)多家臨床觀察難治性腎病綜合征FK506治療狼瘡腎炎的初步觀察5例彌漫增殖性狼瘡腎炎FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強(qiáng)的松初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量，6個月減至10mg/d-15mg/d觀察6個月劉玉春等。中國實用內(nèi)科2004嗎替麥考酚酯（MMF）免疫抑制劑，二線用藥選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞近期短期治療腎病綜合征的初步經(jīng)驗對于激素依賴型、激素抵抗型有效可使激素順利撤下副作用可耐受價格昂貴嗎替麥考酚酯（MMF）高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑作用機(jī)理MMFMPAIMPDHDenovopurinesynthesis--MMF臨床應(yīng)用專家建議成人起始劑量1.5克/天，體重超大或病情嚴(yán)重者2.0克/天，分兩次口服。誘導(dǎo)期為3至6個月。維持劑量不應(yīng)小于0.5克/天，維持時間6個月以上。

MMF是一種治療原發(fā)性腎病綜合征較為安全、有效的免疫抑制劑（半年的經(jīng)驗）非首選，二線用藥來氟米特（LEF）作用機(jī)理抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA771726二氫乳清酸脫氫酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-來氟米特的臨床應(yīng)用長期應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)應(yīng)用于器官移植已經(jīng)用于原發(fā)性腎小球病已經(jīng)應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎正在進(jìn)行全國多中心對照研究原發(fā)性腎病綜合癥臨床觀察和開放、前瞻、對照研究減少尿蛋白，提高血清白蛋白水平緩解時間多數(shù)在12周內(nèi)與MMF相比療效無顯著性差異（P>0.05）不良反應(yīng)輕微，病人耐受性好病理類型混雜目前尚無