糖適平科室會(huì)-安全之選-持久安全、健康降糖

持久安全健康降糖糖適平-適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑老年糖尿病防治策略糖適平安全性綜述糖適平安全性機(jī)制探討糖適平：持久安全，健康降糖

適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑老年糖尿病的流行病學(xué)什么是老年糖尿病？老年糖尿病是指年齡在60歲以上的糖尿病患者（國(guó)外為65歲）流行病學(xué)老年糖尿病的患病率怎樣？美國(guó)老年人群的糖尿病患病率高達(dá)20％我國(guó)也已達(dá)10％以上中國(guó)不同年齡和性別的DM患病率(>20y)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2007－2008糖尿病調(diào)查1肝腎功能下降，降糖藥物在體內(nèi)不易清除2合并癥和并發(fā)癥多，一些病癥可能促進(jìn)低血糖發(fā)生或掩蓋低血糖癥狀3老年患者用藥多，部分藥物可能增強(qiáng)降糖藥效果；老年患者生活自理能力下降，飲食、用藥經(jīng)常不規(guī)律老年糖尿病：低血糖易感性高，危害嚴(yán)重低血糖老年人對(duì)低血糖反應(yīng)、敏感性減弱，更容易增加心、腦血管意外事件的發(fā)生，尤其是夜間發(fā)生低血糖，治療不及時(shí)，甚至?xí)＜吧磸?fù)低血糖，會(huì)導(dǎo)致記憶力差、智力減退、精神異常，以致飲食及藥物治療難以實(shí)施，明顯影響對(duì)糖尿病血糖的控制低血糖可誘發(fā)房顫、心率失常低血糖后反應(yīng)性高血糖低血糖對(duì)老年患者的危害低血糖低血糖是糖尿病治療過(guò)程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)，常見(jiàn)于老年、腎功能減退以及有嚴(yán)重微血管和大血管并發(fā)癥的患者，是血糖控制達(dá)標(biāo)過(guò)程中應(yīng)該特別注意的問(wèn)題。老年糖尿病防治策略糖適平安全性綜述糖適平安全性機(jī)制探討糖適平：持久安全，健康降糖

適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑1.張靜等中華中西醫(yī)雜志2005.第6卷第9期2.Heller&CryerDiabetes1991;40:223-26.

3.Fanellietal.Diabetes1993;42:1683-89.4.MarkCasteeleetal.ProlongedandBiophysicalResearchCommunica-tions，2003，312:937-944.5.VincentMcAulay,BrianM.Frier愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害1反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能2糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機(jī)體調(diào)節(jié)反應(yīng)3低血糖可導(dǎo)致胰島功能衰竭4低血糖導(dǎo)致心臟方面的可能后果5：QT間期延長(zhǎng)、房顫、頻繁的室性和房性異位心律、靜息性心肌缺血、心絞痛、心肌梗死低血糖甚至比高血糖的危害更大最新發(fā)表于JAMA的一篇文章指出——

低血糖顯著增加老年糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)美國(guó)WhitmerRA及其同事對(duì)1980~2007年間的16667

例，>65歲的2型糖尿病患者進(jìn)行的縱向隊(duì)列研究結(jié)果顯示：至少發(fā)生過(guò)1次低血糖的老年患者中約8.8%（1465/16667）診斷為癡呆WhitmerRA博士WhitmerRA,KarterAJ,etal.JAMA.2009Apr15;301(15):1565-72.“

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處”——PhilpECryer

DCCT和UKPDS研究表明：強(qiáng)化血糖控制與嚴(yán)重的低血糖發(fā)生增加相關(guān)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT(1型糖尿病)研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組糖適平：持久安全健康降糖上市20年，無(wú)一例嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)一例患者無(wú)法耐受，打造“持久安全”的品牌形象低血糖發(fā)生率低于其他磺脲類藥物嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低于其他磺脲類藥物北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床證實(shí)：糖適平長(zhǎng)期應(yīng)用低血糖發(fā)生率僅為0.6%用藥方式N人數(shù)人次發(fā)生頻率年發(fā)生頻率單藥87230.0000210.00766/年聯(lián)合二甲雙胍1578360.0001400.05095/年聯(lián)合阿卡波糖1566240.0000940.03418/年聯(lián)合胰島素8111460.0003460.1262/年537例回顧性分析：平均4.5年僅有32例發(fā)生輕中度低血糖反應(yīng),無(wú)低血糖昏迷；發(fā)生頻率,在糖適平單藥治療組為0.000021,相當(dāng)于單個(gè)患者平均治療1萬(wàn)天才出現(xiàn)0.21次低血糖，以上結(jié)果是在平均年齡60歲的老年人群中獲得,顯示了糖適平極低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)性糖適平：低血糖發(fā)生率低，更適合老年患者發(fā)生率=低血糖患者/各組患者;發(fā)生頻率=低血糖發(fā)生人次/各組患者×365×4.51.王楊天，趙明，王燕燕等.糖適平治療537例2型糖尿病的臨床分析.實(shí)用糖尿病雜志.2007.3（1）：35-37糖適平：控制體重降低風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)針對(duì)5種磺酰脲類藥物進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)中，初始糖適平治療1年后體重?zé)o顯著變化，在所有的磺脲類藥物中糖適平對(duì)體重的影響是最小的格列喹酮與格列吡嗪的對(duì)照研究也顯示：相對(duì)于格列吡嗪顯著增加患者BMI，格列喹酮可有效控制并降低患者BMI單位：KgChineseGeneralPractice，November2003，Vol.6No.11繼發(fā)失效是磺脲類藥物面臨的重要課題SU繼發(fā)失效是指2型糖尿病患者曾有效地使用某種磺脲類降糖藥l個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間,雖劑量充足,療程1個(gè)月以上,仍無(wú)效或效果很差繼發(fā)性失效的主要原因?yàn)棣录?xì)胞功能逐漸惡化和外周組織對(duì)胰島素抵抗不能緩解糖適平是一種短效降糖藥，能適度刺激胰島素分泌，不易使胰島β細(xì)胞功能減退和受體數(shù)目減少，也就能有效地維持胰島β細(xì)胞分泌胰島素的量，因此，繼發(fā)失效率低繼發(fā)失效率：糖適平：1.1%；

格列齊特：1.4%；格列本脲：3.8%格列吡嗪：5.6%LimmerJ.KlahreH.Experienceswithglurenormfromaworldwideclinicalinvestigation.DiabCroat,1976:5:481.常用磺脲類降糖藥5年繼發(fā)失效率研究：對(duì)3443名2型糖尿病患者隨機(jī)分組，平均年齡59歲，平均患病時(shí)間3.5年，評(píng)價(jià)5年繼發(fā)失效率糖適平：繼發(fā)失效最低長(zhǎng)期穩(wěn)定有效降糖100%5%50%60~70%65~75%氯磺丙脲格列吡嗪格列齊特格列本脲格列喹酮糖適平?——腎功能不全2型糖尿病患者首選糖適平?——95%經(jīng)肝臟代謝代謝產(chǎn)物無(wú)活性對(duì)肝臟不造成損傷代謝產(chǎn)物僅有5%經(jīng)腎臟排泄糖適平：腎臟排泄率低，不損傷腎功能二甲雙胍：90%格列酮類：64%瑞格列奈：8%那格列奈：83%格列美脲：60%格列喹酮安全用于輕度腎功能不全患者張子文，吳長(zhǎng)富等.糖適平對(duì)2型糖尿病患者腎臟保護(hù)作用研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志2004.Feb,13(4)一項(xiàng)針對(duì)糖尿病腎病患者的研究提示，62例糖尿病患者長(zhǎng)期使用達(dá)美康、消渴丸后尿微量白蛋白排泄率（UAE）明顯增高，在改用糖適平治療3個(gè)月后，UAE明顯降低，證實(shí)糖適平有改善及保護(hù)腎功能的作用糖適平可有效改善糖尿病腎病患者腎功能A組：24小時(shí)尿白蛋白30~300mg，n=220；B組：24小時(shí)尿白蛋白＞300mg，n=101；C組：腎功能不全，血肌酐130μmol/L～450μmol/L，n=8824h尿白蛋白（mg/24h）糖適平治療前后，不同腎功能水平患者24h尿白蛋白水平均呈顯著性下降趨勢(shì)，證實(shí)糖適平可顯著性改善腎功能障礙患者癥狀同時(shí)，糖適平治療前后不同腎功能水平患者血肌酐水平并無(wú)顯著性改變，證實(shí)糖適平并不加重腎臟負(fù)擔(dān)、不影響腎臟正常代謝功能王楊天，趙明，王燕燕等.糖適平治療537例2型糖尿病的臨床分析.實(shí)用糖尿病雜志.2004年第3卷第1期，35-37糖適平可顯著改善腎功能障礙患者癥狀WHO推薦——糖適平?為輕到中度腎功能不全患者首選磺脲類降糖藥Asian-PacificType2DiabetesPolicyGroup.Type2diabetespracticaltargetsandtreatments—WorldHealthOrganization.CollabrativeCentreforEpidemiologyofDiabetesMellitusandHealthPromotionforNCDcontrol,Melbourne.Sydney:HealthCommunicationsAustraliaPtyLtd.1999:14.糖適平?可有效阻止：糖尿病引起的血清堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙酰胺轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升高RefiyeYanardag,OzlemOzsoy-Sacan,HaciOrak,YaseminOzgey.ProtectiveEffectsofGlurenorm(Gliquidone)TreatmentontheLiverInjuryofExperimentalDiabetes.DrugandChemicalToxicology,28:483–497,2005.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：糖尿病大鼠模型，隨機(jī)分組：糖適平治療組和對(duì)照組糖適平：對(duì)抗過(guò)氧化改善肝功能促進(jìn)谷胱甘肽（GSH）水平升高，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜中蛋白的氧化還原狀態(tài)，從而保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化損傷；顯著降低肝臟非酶糖基化作用（NEG）和脂質(zhì)過(guò)氧化作用（LPO）RefiyeYanardag,OzlemOzsoy-Sacan,HaciOrak,YaseminOzgey.ProtectiveEffectsofGlurenorm(Gliquidone)TreatmentontheLiverInjuryofExperimentalDiabetes.DrugandChemicalToxicology,28:483–497,2005動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：糖尿病大鼠模型，隨機(jī)分組：糖適平治療組和對(duì)照組糖適平：改善由高血糖癥引起的氧化應(yīng)激口服30mg糖適平后，血藥濃度峰值為500～700ng/ml體外研究表明:格列喹酮治療濃度為300.23ng/mL結(jié)合胰島細(xì)胞的

IC50–158.82ng/mL結(jié)合心肌細(xì)胞的

IC50–6304.77ng/mL結(jié)合平滑肌細(xì)胞的

IC50–27806.63ng/mL糖適平高親和性抑制SUR1糖適平對(duì)SUR1有高度選擇性，而對(duì)SUR-2A親和力較低，而SUR1主要分布于β細(xì)胞，SUR-2A主要分布于心肌和血管平滑肌細(xì)胞，這決定了糖適平在良好的促胰島素分泌同時(shí)不會(huì)對(duì)心血管造成影響劉述益、李秀鈞等；格列喹酮對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞KATP通道的影響糖適平對(duì)β細(xì)胞SUR1受體具有高度選擇性糖適平其它安全性

基于對(duì)3443例病人的觀察，血液系統(tǒng)的改變罕見(jiàn)，皮膚過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率＜0.2%。胃腸道反應(yīng)也很少發(fā)生，并能在繼續(xù)治療中自行消失；在3443例病人中，只有一名患者發(fā)生格列喹酮po后幾乎全部迅速吸收,該藥主要分布在肝、脾、血液和胃腸道,它不能通過(guò)血腦屏障〔1〕胚胎學(xué)研究結(jié)果,大鼠即便是iv3000mg/kg高劑量組也沒(méi)有引起胚胎學(xué)的改變。毒理學(xué)研究表明,本品毒性極小,ig給小鼠LD50>15g/kg14C示蹤研究表明其80%以上代謝產(chǎn)物為脫甲基物,所有的代謝產(chǎn)物幾乎無(wú)降血糖活性,并由膽汁排出肝臟內(nèi)催化分解格列喹酮的酶分布很廣且活力很強(qiáng),因此在慢性肝病如肝硬化患者體內(nèi),此藥代謝分解未見(jiàn)減慢。對(duì)膽汁阻塞的病人其血漿格列喹酮水平與正常志愿者相同〔2〕,此時(shí)腎臟對(duì)格列喹酮代謝產(chǎn)物的排泄產(chǎn)生代償性地增多。在一項(xiàng)24個(gè)月的研究中,20名患有不同程度肝硬化的糖尿病人使用格列喹酮治療,證明該藥仍然是安全和有效的酒精對(duì)本品控制血糖的作用無(wú)影響1.VonZKopitar.Pharmacokineticsandmetabolismof14C-la-belledAR-DF26inman.Arzincim-Forsch,1975,25(9)∶14552.劉大廷,池芝盛.糖腎平和D860治療非胰島素依賴型糖尿病人的隨機(jī)雙盲對(duì)照觀察.中華內(nèi)分泌代謝雜志,1990,6(1)∶17低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，尤其適合老年患者繼發(fā)失效率低，長(zhǎng)期使用安全有效體重影響小，避免加重胰島素抵抗腎排率最低，不損傷腎功能不影響肝功能，適合更多患者受體選擇性高，對(duì)心血管無(wú)不良影響糖適平：適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑老年糖尿病防治策略糖適平安全性綜述糖適平安全性機(jī)制探討糖適平：持久安全，健康降糖

適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑糖適平?：平均血漿藥物濃度-時(shí)間曲線HubertusvonNicolai,RolfBrickl,HansEschey.DurationofActionandPharmacokineticsoftheOralAntidiabeticDrugGliquidoneinPatientswithNon-insulin-dependent(Type2)Diabetesmellitus.ArzneimForsch/DrugRes47(1).Nr.3(1997).單劑量糖適平?治療2型糖尿?。?jiǎn)蚊?、交叉設(shè)計(jì)，安慰劑對(duì)照，早餐前15分鐘口服30mg糖適平?口服吸收完全快速起效：血藥濃度2~3

小時(shí)達(dá)峰值半衰期短：平均半衰期1.5小時(shí)降糖持續(xù)時(shí)間：5~8小時(shí)短效是糖適平低血糖風(fēng)險(xiǎn)低和體重影響小的根本原因研究顯示：血漿胰島素的水平，糖適平治療組比安慰劑組高40%，但是兩餐之間兩組的血漿胰島素水平大致相同，不引起高胰島素血癥；從與格列吡嗪的對(duì)照可以發(fā)現(xiàn)，糖適平對(duì)胰島素的促泌主要發(fā)生在服藥后的1小時(shí)內(nèi)，之后胰島素水平顯著降低，這是糖適平有效降低餐后血糖、避免高胰島素血癥的主要依據(jù)研究結(jié)論：糖適平適度刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，且有效增加周圍組織對(duì)胰島素的利用，避免發(fā)生高胰島素血癥，