抗菌藥物合理運(yùn)用 (講稿)

抗菌藥物合理運(yùn)用(講稿)春暖花開2湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物的發(fā)展史及應(yīng)用現(xiàn)狀抗菌藥物的濫用及耐藥問題抗菌藥物應(yīng)用的基本原則抗菌藥物的分級管理常用抗菌藥物臨床運(yùn)用點(diǎn)評延緩耐藥與優(yōu)化用藥策略主講內(nèi)容3湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時(shí)代4湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院1935年，磺胺類藥問世1941年青霉素問世1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物呈“爆發(fā)式發(fā)展”。目前投入市場超過200種?？咕幬锏陌l(fā)展之路5湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物為人類的健康事業(yè)

作出了巨大的貢獻(xiàn)6湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院7湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物：萬用靈藥？8湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀高應(yīng)用率高不合理率高耐藥發(fā)生率高失敗率高經(jīng)費(fèi)開支9湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院我國住院病人的抗生素使用率三級醫(yī)院70％二級醫(yī)院80％一級醫(yī)院90％WHO同期數(shù)據(jù)

30％美國同期數(shù)據(jù)

20％10湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物的濫用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出。

銷售額前10位藥物我國：有4種抗生素（多為頭孢類抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：沒有抗菌藥11湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院衛(wèi)生部的控制要求住院患者抗菌藥物使用率不超過60%門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%住院患者外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間控制在術(shù)前30分鐘至2小時(shí)I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間不超過24小時(shí)住院患者微生物檢驗(yàn)樣本送檢率不低于30%12湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院13湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院耐藥性Result濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。14湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）

耐萬古霉素腸球菌（VRE）

耐萬古霉素葡萄球菌（VRSA）

耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（包括NDM-1）

多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）

泛耐藥不動(dòng)桿菌（PDR-AB）

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌(ESBLs)

多重耐藥結(jié)核桿菌（XTB）不斷涌現(xiàn)的耐藥性問題15湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院16湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院2012年及以后：可能重新開始無抗生素時(shí)代17湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）的全球地理分布NordmannP,NaasT,PoirelL.EmergInfectDis.2011.17(10):1791-818湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌株在南亞和英國分布KumarasamyKK,etal.LancetInfectDis2010;10:597-60219湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院產(chǎn)生細(xì)菌耐藥的原因是什么？主要原因是不合理使用抗菌藥物20湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）抗菌藥物銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌株數(shù)R(%)S(%)株數(shù)R(%)S(%)哌酮/舒巴坦464416.665.5464527.446.9替卡/克拉維酸227443.456.6187253.037.2哌拉/他唑巴坦714020.879.2717858.336.1頭孢他啶742920.670.7752558.035.5頭孢吡肟747619.570.5754960.434.9氨曲南634929.551.0442676.22.9亞胺培南746024.271.8740552.744.8美羅培南560420.675.3479254.244.1阿米卡星673312.084.9675040.457.7慶大霉素637518.474.3667758.839.3妥布霉素291913.784.5279751.046.3環(huán)丙沙星649121.571.0630561.437.3左氧氟沙星612624.667.8536848.742.0多粘菌素B9922.697.47470.999.121湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院2012年武漢協(xié)和醫(yī)院幾種非發(fā)酵G(-)菌耐藥率22湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院05-10年CHINET不動(dòng)桿菌耐亞胺培南趨勢23湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院不合理使用抗菌藥物的原因？1、社會方面:缺乏立法，監(jiān)督、處罰力度不夠2、醫(yī)院方面:以藥養(yǎng)醫(yī)現(xiàn)象，害怕影響醫(yī)院的經(jīng)濟(jì)效益3、醫(yī)師方面①經(jīng)驗(yàn)用藥②預(yù)防用藥指征不明顯③外科手術(shù)過多使用抗菌藥物④臨床用藥選藥標(biāo)準(zhǔn)過高，直接選用第3代頭胞菌素或第3代哇諾酮類藥物，⑤病原微生物培養(yǎng)比例較小，不參照藥敏結(jié)果盲目使用抗菌藥物。⑥醫(yī)療糾紛的增多，為求保險(xiǎn)，迫使醫(yī)師過多的使用抗菌藥物。⑦為了追求個(gè)人利益4、護(hù)師方面5、藥師方面6、患者方面：一是亂購藥，二是要求醫(yī)師用某藥，三是不按規(guī)定用藥。24湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院

不合理使用抗生素的主要表現(xiàn)

1、無指征應(yīng)用2、超標(biāo)準(zhǔn)用藥3、超劑量用藥4、用藥時(shí)間不合理5、重復(fù)用藥6、藥理性拮抗7、不良反應(yīng)相加8、溶媒不當(dāng)。25湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院細(xì)菌耐藥基本原因就是廣泛、長期、不合理應(yīng)用抗菌藥物，遏制耐藥性已成為需要全球共同采取緊急行動(dòng)的重要問題。任何一個(gè)國家或地區(qū)，任何一所醫(yī)院，任何一位醫(yī)生都不可能獨(dú)自解決好這一問題。只有共同行動(dòng)，方能遏制耐藥性蔓延。任何人（醫(yī)務(wù)人員、病人）都不能回避這一問題，任何人也不能對這一問題置之不理。遏制細(xì)菌耐藥的最重要、最關(guān)鍵的辦法是抗菌藥物的合理運(yùn)用遏制細(xì)菌耐藥，需要全社會的共同行動(dòng)26湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院何謂抗菌藥物的合理應(yīng)用？抗菌藥物應(yīng)用合理與否的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有明顯療效安全風(fēng)險(xiǎn)低－毒副作用少能減少或減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生費(fèi)用經(jīng)濟(jì)27湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院選擇抗菌藥物前十三問選擇抗菌藥物是臨床最困難的用藥決策之一要不要進(jìn)行抗感染治療？（是感染性疾病嗎）用那一類抗感染藥物？（是細(xì)菌、真菌或其他病原體感染）用哪一種抗菌藥物？（是什么細(xì)菌引起的感染）細(xì)菌對所選藥物敏感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測結(jié)果如何）用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度）藥物能達(dá)到感染部位如肺膿腫內(nèi)部嗎？（藥物的組織濃度）藥物作用夠強(qiáng)大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)合用藥嗎）病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用）沒有更便宜但效果仍良好的藥物？（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析）用1周就停藥感染會復(fù)發(fā)嗎？（用藥療程問題）會引起二重感染嗎？（對正常菌群的影響）會出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細(xì)菌耐藥突變濃度）28湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物危重患者先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療：

推斷最可能的病原菌：發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病

結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果：調(diào)整給藥方案29湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物的特點(diǎn)制訂30湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則

制訂治療方案時(shí)應(yīng)遵循下列原則：品種選擇：根據(jù)病原菌種類、藥敏結(jié)果選用給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥給藥途徑：輕癥感染：口服給藥重癥感染、全身性感染：初始靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)及早轉(zhuǎn)口服給藥

31湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則給藥次數(shù)：根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥32湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論●藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetic，PK）簡稱藥動(dòng)學(xué)●藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamic,PD）簡稱藥效學(xué)。PK/PD理論是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分?！馪K/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。主要參數(shù)：MIC（最小抑菌濃度）、MBC（最小殺菌濃度）、PAE（抗生素后效應(yīng)）、MPC（防突變濃度）等33湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗生素PK/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究

過去十多年通過動(dòng)物、人體的試驗(yàn)與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗(yàn)已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式：1.時(shí)間－依賴性(Time-dependent)。如-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等

2.濃度－依賴性(Concentration-dependent)。如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等。34湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無PAE，濃度降至<MIC細(xì)菌恢復(fù)生長。T>MIC時(shí)間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄稀⒚懒_培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長給藥時(shí)間間隔，采取1-2次/日的給藥方案35湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥。克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。36湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對低，但維持時(shí)間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒37湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長。毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用仍有爭議。FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。38湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則療程：抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)，但敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)39湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物的療程因不同感染而異一般宜用至體溫達(dá)正常、癥狀消退后72～96h。敗血癥（血流感染）宜至癥狀消退和遷移性病灶消除后1～2w感染性心內(nèi)膜炎宜4～6w傷寒在熱退后7～10d（總療程2w）溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎青霉素的療程不得少于10d布魯菌病6w或6w以上急性骨髓炎6w，慢性骨髓炎直至血沉恢復(fù)正常。深部真菌感染一般6～12w或更長療程40湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則腎功能減退患者抗菌藥物應(yīng)用的基本原則肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用老年患者抗菌藥物的應(yīng)用新生兒、小兒患者抗菌藥物的應(yīng)用妊娠期、哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用41湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院非限制使用：經(jīng)臨床長期應(yīng)用證明安全有效，對病原菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對較低的抗菌藥物限制使用：經(jīng)過長期臨床運(yùn)用，在安全性、療效、對細(xì)菌耐藥性影響和藥物價(jià)格等方面存在局限性的抗菌藥物。特殊使用：具有明顯或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不宜隨意使用的抗菌藥物；需要嚴(yán)格控制使用避免病原菌過快產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物；療效或安全性方面的資料較少，不優(yōu)于現(xiàn)用藥物的抗菌藥物價(jià)格昂貴的抗菌藥物抗菌藥物分級管理42湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院43湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院44湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院45湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院46湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院47湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院48湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院49湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院分級使用權(quán)限特殊使用抗菌藥物的應(yīng)用，應(yīng)具有嚴(yán)格的用藥指征或診斷依據(jù)，且須經(jīng)抗感染或有關(guān)專家會診同意后，由具有副高以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開具處方或醫(yī)囑緊急情況下臨床醫(yī)師可以越級使用高于權(quán)限的抗菌藥物，但僅限于1天用量，且事后必須報(bào)告具有相應(yīng)使用權(quán)限的醫(yī)師并由其補(bǔ)簽字同意50湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院可靠、準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷

WHO要求：50％使用抗菌藥物的患者在用藥前須進(jìn)行標(biāo)本（合格標(biāo)本）的細(xì)菌培養(yǎng)，而我國此比例低于30％。51湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院臨床標(biāo)本的正確采集

（1）部位準(zhǔn)確：痰——清潔口腔，咳深部痰（2）時(shí)間恰當(dāng)：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)前（3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml（4）即采即送；如果不能，血培養(yǎng)標(biāo)本放于室溫，痰、其他體液標(biāo)本放于4℃冰箱。(5）應(yīng)急方法：涂片G（Gram）染色—染色蘭色（+）紅色G-抗酸染色—紅色檢出結(jié)核桿菌及分支桿菌。如懷疑隱球菌感染應(yīng)行墨汁染色

52湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院關(guān)于咳痰標(biāo)本在抗生素應(yīng)用前采集痰標(biāo)本;標(biāo)本采集后1～2h內(nèi)必須立即進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室處理；咳痰標(biāo)本應(yīng)用最早且廣泛，但也是最受爭議的標(biāo)本;取標(biāo)本前應(yīng)摘去牙托，清潔口腔如刷牙和漱口;深咳，采集標(biāo)本過程中要有專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo);無痰可用3％～5％NaCl5ml霧吸約5min導(dǎo)痰；也可用物理療法、體位引流、鼻導(dǎo)管抽吸等法取痰；對于細(xì)菌性肺炎，痰標(biāo)本送檢每天1次，連續(xù)2～3天。不建議24h內(nèi)多次采集，除非痰液外觀性狀出現(xiàn)改變；懷疑分枝桿菌感染者，應(yīng)連續(xù)收集3天清晨痰液送檢53湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院體外藥物敏感試驗(yàn)

—解釋性分類報(bào)告S：表示用所試藥物進(jìn)行治療，有效的可能性很大R：表示用所試藥物進(jìn)行治療，失敗的可能性很大I：表示需要用高于正常劑量藥物才會有效，或藥物在生理濃集部位才具臨床效力54湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院臨床常用抗菌藥物點(diǎn)評第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類第二節(jié)喹諾酮類第三節(jié)氨基糖苷類第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類、林可類、磷霉素第五節(jié)硝基咪唑類第六節(jié)四環(huán)素類及氯霉素類第七類多肽類、噁唑烷酮類55湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)中具有β—內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β—內(nèi)酰胺類β—內(nèi)酰胺酶抑制劑β—內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑窄譜青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗銅綠甲單胞菌廣譜青霉素革蘭陰性菌青霉素56湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院57湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院★青霉素類抗菌機(jī)制（1）與細(xì)菌胞漿膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制其活性→（一）粘肽合成→細(xì)胞壁缺損→菌體膨脹裂解。（2）激活細(xì)菌的自溶酶→細(xì)菌死亡優(yōu)點(diǎn)殺菌活性強(qiáng)、抗菌范圍廣、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好等58湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院一、窄譜青霉素青霉素G（芐青霉素或芐基青霉素）

青霉菌培養(yǎng)液中提取，溶于水后極不穩(wěn)定優(yōu)點(diǎn)：作用強(qiáng)、快、療效高、毒性低。是一個(gè)強(qiáng)大的殺菌劑。缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應(yīng)甚至過敏性休克。[體內(nèi)過程]1、口服無效，被胃酸分解破壞，常肌內(nèi)注射。2、主要分布在細(xì)胞外液，腦脊液中濃度低，但炎癥時(shí)可進(jìn)入。3、以原型從腎臟排泄。59湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院[抗菌作用]

細(xì)菌繁殖期，低濃度抑菌，高濃度殺菌1、抗菌譜：較窄，G+、G-球菌，螺旋體，放線菌。G+球菌：如鏈球菌、肺炎球菌、不耐藥的金葡菌G+桿菌：如炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌G-球菌：如腦膜炎球菌、淋球菌螺旋體：如鉤端螺旋體、梅毒對大多數(shù)G-桿菌作用弱，對腸球菌不敏感，對真菌、病毒、原蟲等無效，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等極易耐藥。60湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院[不良反應(yīng)]

（1）過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）（最為常見）①一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等②過敏性休克（最嚴(yán)重）：其表現(xiàn)為立即出現(xiàn)低血壓，支氣管痙攣性哮喘、腹痛、惡心、嘔吐及紫癜樣皮疹等，搶救不及時(shí)可迅速死亡。

過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。過敏原:青霉噻唑酸、青霉烯酸61湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院廣譜青霉素氨芐西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等特點(diǎn)：耐酸——可口服，

不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；

療效與青霉素G相當(dāng)

廣譜：對G-桿菌有效——可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃腸道感染、傷寒等。62湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗綠膿桿菌青霉素類

羧芐西林（Carbenicillin）、派拉西林（piperscilin）、美洛西林（Mezlocillin）替卡西林（ticarcillin）、呋芐西林（sulbenicillin）、阿洛西林（azlocillin）等。

特點(diǎn)：不耐酸不耐酶—口服無效，對耐藥金葡菌無效；

對大多數(shù)G-桿菌有效—可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

對綠膿桿菌作用強(qiáng)——可用于綠膿桿菌所致的感染如燒傷、創(chuàng)面感染

63湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗G-桿菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等為抑菌藥主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染）與其他藥合用以提高療效64湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院★頭孢菌素類抗生素是一類半合成抗生素，以7—氨基頭孢烷酸為母核。[特點(diǎn)]廣譜、殺菌力強(qiáng)、耐酶、過敏少[機(jī)制]

與青霉素G相似，含β-內(nèi)酰胺環(huán)活性基因，與

PBPs結(jié)合，影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。[體內(nèi)過程]1、大多數(shù)注射給藥，少數(shù)可口服

2、分布：良好，能透入各種組織

3、排泄：腎排泄，多數(shù)藥t1/2短(0.5-2.0h)

頭孢曲松t1/2最長，為8h65湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院[抗菌作用]

對G+菌的作用：第一代＞第二代＞第三代腎毒性：第一代＞第二代＞第三代對G－菌的作用：第三代＞第二代＞第一代對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：第三代＞第二代＞第一代第四代頭孢菌素對G+菌、G-菌均有高效，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)穩(wěn)定66湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較分代臨床常用品種抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性G+菌G—菌第一代頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒++++耐青霉素酶第二代頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特++++耐青霉素酶+頭孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑++++第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs67湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院表第一代頭孢菌素的特點(diǎn)比較品種別名抗陽性菌抗陰性菌耐青霉素酶血藥濃度蛋白結(jié)合率腎毒性其它頭孢噻吩(Cefalotin)頭孢Ⅰ++++中中中單用低體內(nèi)代謝頭孢噻啶(Cefalordin)頭孢Ⅱ++++++不耐高低明顯入CSF，毒性大，已不用頭孢氨芐(Cefalexin)頭孢Ⅳ+~+++耐低低低頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢Ⅴ+++++耐高高輕度含鈉頭孢拉定(cefredin)頭孢Ⅵ+++耐低低低無鈉頭孢硫脒(cefathiamidine)++++耐高低用于抗腸球菌68湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉第一代頭孢為廣。對耐藥葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用稍次于第一代，但對革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)，不僅對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用良好；對細(xì)菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定；幾無腎毒性，能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但對頭孢菌素酶不穩(wěn)定，主要作用于G—桿菌。頭孢替胺酯為其口服制劑。69湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素的主要特點(diǎn)是對各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的作用突出、毒性低、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。第三代頭孢菌素特點(diǎn)見表2-6。頭孢噻肟（cefotaxime）對腸桿菌科細(xì)菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。嚴(yán)重感染時(shí)用藥劑量需增加。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對不動(dòng)桿菌屬、葡萄糖不發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用，對免疫功能不全者感染具良好療效。頭孢曲松（頭孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌作用僅次于頭孢他啶。除頭孢哌酮（cefoperazone）外，多數(shù)都能透入腦脊液，血藥濃度均高。70湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢三嗪CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ靜注1g后血藥高峰濃度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇影響菌群+++++++出血傾向±+±+對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐71湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院頭孢唑肟（ceftizoxime）類似頭孢噻肟，頭孢地嗪（cefodizime）類似頭孢三嗪，但具有促進(jìn)人體免疫功能作用。頭孢匹胺（cefpiramide）類似頭孢哌酮，對銅綠假單胞菌作用更強(qiáng)，半衰期達(dá)4.5小時(shí)。72湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第四代頭孢菌素與第三代頭孢比較，以上藥物對廣譜β-內(nèi)酰胺酶和部分超廣譜酶穩(wěn)定，與酶親和力低（尤以AmpC酶），對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力強(qiáng)，并對青霉素結(jié)合蛋白親和力更強(qiáng)，作用快。與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥，毒副反應(yīng)少。

73湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院表3各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代藥第二代第三代第四代頭孢氨芐頭孢唑林頭孢克羅頭孢呋新頭孢西丁頭孢他定頭孢噻肟頭孢吡肟金葡萄++++++++++++++化膿鏈球菌+++++++++++++++肺炎鏈球菌+++++++++++++糞腸球菌－－－－－－－－大腸埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌屬++++++++++++++++腸桿菌屬－－－－－+++++粘質(zhì)沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血桿菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不動(dòng)桿菌屬－－－－－+-+銅綠假單胞菌－－－－－++-+++嗜麥芽窄食單胞菌－－－－－+-+類桿菌－－－－++-+－74湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋75湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院各代口服頭孢菌素用法與劑量藥名用法（g）第一代頭孢氨芐（Cefalexin）0.25～0.5每日4次頭孢拉定（Cefradine）0.25～0.5每日3-4次頭孢羥氨芐（Cefadroxil）0.5～1每12h1次頭孢曲嗪（Cefatrizine）0.25～0.5每日2-4次第二代頭孢克羅（Cephaclor）0.25～0.5每日2-3次頭孢丙烯（Cefprozil）0.25～0.5每12h1次頭孢呋辛酯（Cefuroximeaxetil）0.25～0.5每12h1次頭孢替安酯（Cefotiamhexetil）0.2～0.4每日3次氯碳頭孢（Loracarbef）0.2～0.4每12h1次第三代頭孢克肟（cefixime）0.2每12h1次頭孢特侖酶（Cefterampivoxil）0.1～0.2每日3次頭孢他美酯（Cefetametpivoxil）0.5～1.0每12h1次頭孢噻騰（Ceftibuten）0.4每12h1次頭孢地尼（Cefdinir）0.1～0.2每日3次頭孢泊肟酯（Cefpodoximeproxetil）0.2～0.4每12h1次頭孢地妥侖酯（Cefditorenpivoxil）0.1～0.2每日3次76湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院頭霉素和氧頭孢烯類抗生素分代分代分類中文名外文名第一代頭霉素類頭霉素CCephamycinC第二代頭孢西丁Cefoxitin頭孢美唑Cefmetazole頭孢替坦Cefotetan第三代頭霉素類頭孢拉宗Cefbuperazone頭孢米諾Cefminox氧頭孢烯類拉氧頭孢Latamoxef氟氧頭孢Flomoxef77湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西丁（cefoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等的抗菌譜與第二代頭孢相似，頭孢米諾為頭霉素衍生物，抗菌譜類似第三代頭孢，但都對包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對ESBLs也較穩(wěn)定，對AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢西丁(cefoxitin美福仙)的抗菌譜=二代頭孢＋抗厭氧菌，頭孢美唑與頭孢西丁與相似，但二者相比，頭孢美唑的抗菌作用稍強(qiáng)，血藥濃度稍高。頭孢替坦（cefotetam）和頭孢拉宗（ceftuperazone）應(yīng)用較少，前者的半衰期較長，每日給藥僅需2次，后者對需氧革蘭陰性桿菌的作用優(yōu)于頭孢西丁。78湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院表頭孢西丁與頭孢美唑的比較頭孢西丁頭孢美唑?qū)π柩蹙?++++對脆弱類桿菌+++++~+++對其他厭氧菌+++++對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定肌注1g22.5mg/l90.1mg/l靜推1g124.8mg/l354.5mg/l入CSF+±79湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）氨曲南（Aztreonan,Azactam）抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌、赫夫尼亞及普羅威登菌等）有很強(qiáng)的抗菌活性。與其它抗生素比較，對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌的作用與第三代頭孢菌素相似或略優(yōu)，與拉氧頭孢相似，次于亞胺培南。對銅綠假單胞菌作用與頭孢哌酮、哌拉西林相似，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。80湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與

含酶抑制劑的復(fù)合抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強(qiáng)，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。本身僅有很弱的抗菌作用,所以一般不單獨(dú)運(yùn)用與青霉素、頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類藥物不被酶破壞（水解），起了擴(kuò)大抗菌譜和增強(qiáng)抗菌活性的作用注意：使用此類復(fù)方制劑仍要作皮試。81湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院含酶抑制劑的復(fù)合抗生素最常用的有：頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦阿莫西林-克拉維酸另外，亞胺培南/西司他丁也可看作是含酶抑制劑的復(fù)合抗生素。82湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院本類藥物適用于因產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶而對β內(nèi)酰胺類藥物耐藥的細(xì)菌感染，但不推薦用于對復(fù)方制劑中抗生素敏感的細(xì)菌感染和非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的耐藥菌感染臨床常用的藥物有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-三唑巴坦

本類藥物不推薦用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/三唑巴坦也不推薦在兒童患者中應(yīng)用含酶抑制劑的復(fù)合抗生素83湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院碳青霉烯類抗生素進(jìn)入臨床應(yīng)用的有亞胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特點(diǎn)：①抗菌譜極廣，抗菌活性極強(qiáng)。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、需氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌作用。②亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時(shí)也影響其腎毒性。美洛培南可單獨(dú)應(yīng)用于臨床。③較易引起二重感染。④適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌株感染療效最佳的品種。84湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院特別注意：碳青霉烯最突出的優(yōu)勢是具有更耐酶的特點(diǎn)，對AmpC酶和ESBL很穩(wěn)定，且與一般典型β-內(nèi)酰胺抗生素之間很少有交叉耐藥性本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥

亞胺培南/西司他丁易引起癲癇，美羅培南、帕尼培南-倍他米隆適合用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染碳青霉烯類抗生素85湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院碳青霉烯類藥物比較亞胺培南Imipenem(IP)美羅培南Meropenem(MP)（美平）帕尼培南PaniPenem(PP)腎脫氫肽酶不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定聯(lián)合用藥加抑酶劑西司他丁（泰能）無須用為減輕腎小管毒性配合使用倍他米?。吮秾帲┛笹+菌+++～++++～+++抗腸桿菌科++++++++++抗銅綠假單胞菌++～++++++++抗厭氧菌+++++++++腎毒、神經(jīng)毒＜4g每天則毒性降低小小酶誘導(dǎo)強(qiáng)弱86湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院雙硫侖反應(yīng)（醉酒樣反應(yīng)）定義：某些頭孢菌素類藥物在病人使用后如飲酒或與含乙醇的藥物配伍使用可引起雙硫侖樣反應(yīng)(又稱戒酒硫樣反應(yīng))。癥狀為飲酒后15-30分鐘或靜脈輸入含乙醇的溶液時(shí),出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣急、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺,甚至休克等癥狀。程度與用藥劑量和飲酒的多少成正比,并有持續(xù)性。容易被忽視的不良反應(yīng)87湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院已證實(shí)可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物有:頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢曲松等。頭孢哌酮引起雙硫侖樣反應(yīng)有的伴心前區(qū)疼痛,心電圖顯示ST段下移,T波低平。其原因是頭孢哌酮分子結(jié)構(gòu)中的甲硫四氮唑基可引起交感神經(jīng)興奮性增高,造成心率加快,心肌耗氧量增加,冠狀動(dòng)脈灌注壓減低,導(dǎo)致灌流量減少所致。對于一般的雙硫侖樣反應(yīng)不需治療,可自行消失;嚴(yán)重反應(yīng)者可給予相應(yīng)的搶救措施,對癥治療。建議在使用上述藥物期間甚至停藥后1周,病人不能飲酒(包括含酒精飲料)、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。88湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院出血傾向：如頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢咪唑等引起維生素K缺乏。二重感染：又稱重復(fù)感染，是指長期使用廣譜抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機(jī)生長繁殖，產(chǎn)生新的感染的現(xiàn)象?？咕幬锏氖褂每芍戮焊淖儯鼓驮摲N抗菌藥物的微生物引發(fā)新的感染。引起新感染的細(xì)菌可以是在正常情況下對身體無害的寄生菌，由于菌群改變，其他能抑制該菌生長的無害菌為藥物所抑殺后轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏⌒跃蛘咭部梢允窃l(fā)感染菌的耐藥菌株。使用廣譜抗生素時(shí)較易發(fā)生的二重感染有：難辨梭狀芽胞桿菌腸炎、霉菌性腸炎、口腔霉菌感染、白色念珠菌陰道炎等。多見于老、幼、體弱、抵抗力低的患者。89湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第二章氟喹諾酮類藥物分類及抗菌活性據(jù)1997年Andriole提出，經(jīng)Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分類，喹諾酮類藥物共分為四代。90湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院最新分類第一代萘啶酸、吡哌酸對G-桿菌作用強(qiáng)，僅適用于尿路、腸道感染第二代諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星對G-桿菌作用強(qiáng)，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低，可用于各系統(tǒng)感染

第三代左旋氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、帕珠沙星、格帕沙星在第二代基礎(chǔ)上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核桿菌的作用，安全性高，半衰期長第四代加替沙星、克林沙星、莫西沙星在第三代基礎(chǔ)上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性91湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院1.作用機(jī)理：與其他抗菌藥不同,作用靶位是細(xì)菌DNA,影響DNA的正常形態(tài)與功能,阻礙DNA正常復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)運(yùn)新與重組,對生長期或靜止期細(xì)菌均能快速殺滅。2.藥理特奌1)抗菌譜廣,環(huán)丙對革蘭陰性桿菌包括銅綠在內(nèi)的敏感菌有較強(qiáng)殺菌作用;莫西沙星(第四代)提高對肺鏈菌的抗菌活性,故稱呼吸喹酮,對產(chǎn)酶金葡菌也有良好作用。92湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院左氧介于二者之間,對陽性和陰性菌作用均衡。對非典型病原體(支原體、衣原體、軍團(tuán)菌)活性強(qiáng),有些喹酮可優(yōu)于大環(huán)類。2).口服吸收好、半衰期長多為3-7小時(shí)以上,分布廣、血漿蛋白結(jié)合率低,經(jīng)尿排泄,尿濃度高3).本類藥仍是主流抗菌一線藥物,其耐藥大致同B-類。環(huán)丙對50%大腸桿菌耐藥;但70%肺炎克雷伯菌敏感;呼吸喹包括左氧在內(nèi)對肺鏈菌為代表的G+菌仍為優(yōu)選抗菌藥,對肺部惑染優(yōu)于B-類。93湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院3.目前喹類藥,因全由腎排,老年人應(yīng)減量;莫西沙星在呼吸沙星中最強(qiáng),對肺鏈、流感桿菌、結(jié)核、非典型病菌所致腹腔感染(對厭氧菌有效)也有效。由于在肝臟代謝慎用于肝損病人;環(huán)丙對G-菌有良好活性,對肺鏈作用差,口服吸收不佳,主要靜脈給藥94湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院用藥注意事項(xiàng)不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。不宜與阿的平和H2受體阻滯劑同用。不宜與制酸劑同用。95湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院喹諾酮類與第二、三代頭孢菌素比較適應(yīng)癥輕、中、重感染中、重度感染耐藥性較易，尤以銅綠不易(銅綠除外)血藥濃度＜10mg/L數(shù)10-100mg/L以上抗生素后效應(yīng)有對G-無細(xì)胞內(nèi)殺菌易進(jìn)入不易前列腺易進(jìn)不易炎性CSF進(jìn)入少達(dá)有效水平禁忌兒、孕、神經(jīng)系疾病無給藥方式濃度依賴時(shí)間依賴96湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第三節(jié)氨基糖苷類抗生素氨基糖苷主要對G-桿菌有效，革蘭陽性只對青霉素敏感的金葡菌有效，且對所有的厭氧菌無效鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素對銅綠假單胞菌無效；其中鏈霉素、卡那霉素對結(jié)核分枝桿菌有強(qiáng)大作用慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、依替米星對銅綠假單胞菌有效97湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院作用特點(diǎn)水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對葡萄球菌屬、需氧G—桿菌有良好抗菌作用。作用機(jī)制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑。有明顯的抗生素后效作用（PAE)，屬劑量（濃度）依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。同類藥物間有交叉耐藥性?？诜詹?，肌注吸收好，大部分以原形由腎臟排泄。主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉結(jié)頭阻滯作用，有腎功能不全的病人原則上不用。療程一般5-10天。98湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院鏈霉素是第一個(gè)氨基糖苷類抗生素，也是第一個(gè)用于治療結(jié)核病的藥物。鏈霉素口服吸收極少，肌內(nèi)注射吸收快。容易滲入胸腔、腹腔、結(jié)核性膿腔和干酪化膿腔，并達(dá)有效濃度。對銅綠假單孢菌和其他G-桿菌的抗菌活性最低，對土拉菌病和鼠疫有特效，常為首選，特別是與四環(huán)素聯(lián)合用藥已成為目前治療鼠疫的最有效手段。也用于治療多重耐藥的結(jié)核病。與青霉素合用可治療溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。99湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院阿米卡星阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素)是卡那霉素的半合成衍生物。肌內(nèi)注射，主要分布于細(xì)胞外液，不易透過血腦屏障。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。其突出優(yōu)點(diǎn)是對腸道G-桿菌和銅綠假單孢菌所產(chǎn)生的多種氨基糖苷類滅活酶穩(wěn)定，故對耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。本品的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用。100湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院依替米星（悉能）為新一代半合成氨基糖苷類抗生素，為我國自行研發(fā)，優(yōu)點(diǎn)是抗菌活性強(qiáng)，抗交叉耐藥性好，且耳、腎毒性較遠(yuǎn)同類產(chǎn)品低。對已形成慶大霉素、頭孢唑啉等耐藥的部分金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌仍然有效，對部分低度耐甲氧西的金黃色葡萄球菌也有效。適用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、生殖道及皮膚組織感染101湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院應(yīng)避免與氨基糖苷類聯(lián)合使用的藥物強(qiáng)效利尿劑：如呋噻米、布美他尼、依他尼酸等。（用強(qiáng)效利尿劑就不要用氨基糖苷類抗生素，反之，用氨基糖苷抗生素，就不要用強(qiáng)效利尿劑。特殊情也只能短暫使用。)主要經(jīng)腎臟排泄的頭孢菌素（主要是第一代頭孢菌素如頭孢噻啶、頭孢拉定等）。紅霉素（及其酯化物）、林可霉素類、糖肽類抗生素（如萬古霉素、替拉寧）、兩性霉素B、多粘菌素B。抗腫瘤藥（化療）如順鉑、環(huán)磷酰胺等。鎮(zhèn)靜催眠藥堿性藥102湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院

第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、

磷霉素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素羅紅霉素阿奇霉素地紅霉素羅他霉素大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有14、15、16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素103湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院抗菌作用及機(jī)制

抗菌譜（相對較窄）：對大多數(shù)G+菌、G-球菌及少數(shù)G-桿菌有強(qiáng)大抗菌活性，對支原體、衣原體、弓形蟲等有作用，對耐藥金葡菌有效。多抑菌，高濃度時(shí)殺菌104湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院大環(huán)內(nèi)酯類在抗感染方面

亦有獨(dú)特的優(yōu)勢用于首選：衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、彎曲菌、幽門螺旋桿菌感染。還可用于弓形蟲感染與非結(jié)核分枝桿菌感染。新一代大環(huán)內(nèi)酯類對細(xì)菌生物膜有抑制與破壞作用。以克拉霉素、羅紅霉素與阿奇霉素等尤佳105湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

以紅霉素為代表抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌等

G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等

G-球菌：腦膜炎球菌、淋球菌等螺旋體放線菌某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團(tuán)菌支原體、衣原體、立克次體厭氧菌106湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[特點(diǎn)]與第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相比1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；2.血藥濃度及組織濃度高；3.半衰期延長；4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)；5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7.不良反應(yīng)較少，但克拉霉素和阿奇霉素極少數(shù)情況下可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、噩夢或意識模糊。停藥后癥狀逐漸減輕至消失。107湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院林可霉素類抗生素林可霉素(潔霉素)、克林霉素(氯潔霉素)（常用）1.抗菌譜：較窄作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌敏感：G+桿菌、無效：G-桿菌、腸球菌、肺炎支原體

2.抗菌機(jī)理：（與紅霉素相同）不可逆與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+紅霉素→相互競爭

3.主要用于厭氧菌、G+球菌引起的口腔、腹腔感染、呼吸道、膽道、骨及軟組織感染，金葡菌引起的骨髓炎——首選

4.由于克林霉素是林可的衍生物，抗菌完全相同，但作用比林可強(qiáng)4-8倍，為臨床所常用。5.主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、剝脫性皮炎等108湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院磷霉素磷霉素抗菌譜廣，對多數(shù)G+、G－均具有殺菌作用,以G－菌為主（包括銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等），對G+菌（如金黃色葡萄球菌、尿腸球菌、肺炎鏈球菌等）及部分厭氧菌也有效。主要用于敏感菌所致的尿路、膽道、皮膚軟組織、生殖道、呼吸道感染。磷霉素對MRSA有效，對MRSA所致的嚴(yán)重感染，可采用萬古霉素或去甲萬古霉素聯(lián)合磷霉素治療磷霉素與?內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類聯(lián)合時(shí)多呈協(xié)同抗菌作用109湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院磷霉素用法用量磷霉素用法用量成人：磷霉素鈉：4-12g/日，嚴(yán)重感染可增至16g/日，分2-3次滴注磷霉素氨丁三醇(口服劑型）：3g/次，每日一次口服兒童：磷霉素鈉：0.1-0.3g/kg/日，分2-3次滴注。磷霉素鈣：50-100mg/kg/日，分3-4次服用110湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院磷霉素類藥物特點(diǎn)?廣譜抗菌藥物?對MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌有良好抗菌活性?磷霉素氨丁三醇口服可用于尿路感染治療?磷霉素鈉與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可治療嚴(yán)重感染111湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院磷霉素不良反應(yīng)

主要為輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心、胃納減退、中上腹不適、稀便或輕度腹瀉等。一般不影響繼續(xù)用藥，偶可發(fā)生皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等，未見腎、血液系統(tǒng)等的毒性反應(yīng)。112湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第五節(jié)硝基咪唑類抗厭氧菌藥物本類藥物對厭氧菌、滴蟲、阿米巴和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲具強(qiáng)大抗微生物活性臨床常用的藥物有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、左奧硝唑等臨床常用于各種需氧菌與厭氧菌的混合感染；口服可用于艱難梭菌所致的假膜性腸炎臨床常用于婦科、牙科、胃腸、膽道、呼吸（如吸入性肺炎）等113湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院

第六節(jié)四環(huán)素類及氯霉素

四環(huán)素類目前常用有四環(huán)素（Tetacycline）、土霉素、多西環(huán)素（Doxycyoline）、米諾環(huán)素（Minocycline）、甘氨四環(huán)素（Glycylcycline）。屬快效抑菌劑，高濃度也有殺菌作用。抗菌譜極廣，除革蘭陽性、陰性菌和厭氧菌外，對立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、螺旋體均有作用，各品種中以米諾環(huán)素最強(qiáng)，多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素）次之，四環(huán)素最差。近來報(bào)導(dǎo)新的甘氨四環(huán)素具有高效低毒特點(diǎn)，尤其適用于G+球菌。另外有個(gè)替加環(huán)素是米諾環(huán)素的衍生物，國內(nèi)2012上市的，對G+、G－均有作用，臨床主要用于復(fù)雜性皮膚和皮下軟組織感染、復(fù)雜性腹部感染。對于新的適應(yīng)癥“社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎”正在審批中。四環(huán)素不良反應(yīng)除有肝、腎毒性外，學(xué)齡前兒童服藥過多引起牙齒黃染；可影響胎兒、早產(chǎn)兒、新生兒骨骼發(fā)育；偶爾引起顱內(nèi)高壓反應(yīng)（停藥可恢復(fù)）；可引起二重感染。米諾環(huán)素可引起耳前庭功能紊亂。多西環(huán)素毒性較低，可安全用于腎功能不全者，口服方便，常用于門診一般性感染。由于四環(huán)素的耐藥普遍和不良反應(yīng)多，目前只用于霍亂、布魯菌病、衣原體感染、立克次體病的首選藥。其次用于支原體肺炎。114湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院氯霉素（Chloramphenicol）

屬快效抑菌劑，由于其對造血系統(tǒng)有肯定抑制作用，目前僅作為沙門氏菌感染、化膿性腦膜炎、厭氧菌感染的第二線藥物。因其前房濃度較高，常用于眼科局部給藥。115湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院第七節(jié)糖肽類、噁唑烷酮類糖肽類第一代糖肽類抗生素包括萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧；第二代包括達(dá)巴萬星、奧利萬星、替拉萬星萬古霉素及去甲萬古霉素適用于耐藥G+球菌所致的嚴(yán)重感染，特別是MRSA、PRSP及腸球菌屬所致感染去甲萬古霉素或萬古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者本類藥物具一定腎、耳毒性，應(yīng)避免與各種腎、耳毒性藥物合用116湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）萬古霉素和去甲萬古霉素對各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強(qiáng)大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對本藥非常敏感。近年國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報(bào)導(dǎo)?？诜灰孜铡Ｖ饕赡I臟以原形排泄，腎功能不全者半衰期明顯延長，易致毒性反應(yīng)。組織體液分布好，能進(jìn)入胎兒體內(nèi)，不易進(jìn)入房水與CSF中。腦膜有炎癥時(shí)藥物滲透增加，可達(dá)1.2～4.8mg/L。117湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院萬古霉素用法用量成人：7.5mg

/kg

Q6h

或者15mg/kg

Q12h4周以上兒童：

10mg/kg，Q6h4周以下兒童：初始劑量15mg/kg，此后<

1周者：10mg/kg

Q12h1-4周者：10mg/kg

Q8h118湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院去甲萬古霉素用法用量?成人：0.8-1.6g/日，分2-3次靜脈滴注。?小兒：16-24mg/kg/日，分2-3次靜脈滴注。119湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院不良反應(yīng):①耳毒性（耳鳴至耳聾）；②腎毒性（損傷腎小管）；③變態(tài)反應(yīng)如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；④其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細(xì)胞減少等。預(yù)防：①臨床密切觀察；②監(jiān)測血藥濃度以控制其峰濃度；③靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內(nèi)，滴注1小時(shí)以上；④藥物療程不超過10～14天。120湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院替考拉寧（Teicoplanin）替考拉寧結(jié)構(gòu)類似萬古霉素，但半衰期長（47小時(shí)），可以每天給藥1次。與萬古霉素區(qū)別在于萬古霉素對葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉寧對某些腸球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉寧的不良反應(yīng)比萬古霉素小，可肌肉給藥，尚未有紅人綜合征報(bào)導(dǎo)，但與萬古霉素有交叉過敏反應(yīng)。121湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院替考拉寧用法用量成人：靜脈點(diǎn)滴中度感染負(fù)荷劑量400mg，此后200mg

QD重度感染負(fù)荷劑量400mg

Q12h，給藥3次維持量為400mg

QD肌肉注射用于中、重度感染的維持治療，劑量同靜脈點(diǎn)滴兒童：靜脈點(diǎn)滴負(fù)荷劑量10mg/kg，Q12h

，給藥3次維持劑量中度感染6mg/kg

QD;

重度感染10mg/kg

QD肌肉注射用于中、重度感染的維持治療(>

2月），劑量同靜脈點(diǎn)滴122湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院利奈唑胺：新一代合成藥，能抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，為葡萄球菌、屎腸球