運(yùn)動(dòng)障礙疾病科內(nèi)上課

帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙疾病湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張海南第一頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)障礙疾病運(yùn)動(dòng)障礙疾病〔MovementDisorders〕：是指發(fā)生在意識清醒病人的以隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病第二頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)障礙疾病的特點(diǎn)通常與基底節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)〔如多巴胺等〕功能紊亂有關(guān)臨床表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為主，一般不影響運(yùn)動(dòng)才能本身；肌力一般不受影響分類：肌張力降低-運(yùn)動(dòng)過多所致異常不自主運(yùn)動(dòng)肌張力增高-運(yùn)動(dòng)減少所致運(yùn)動(dòng)貧乏第三頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)障礙疾病分類—運(yùn)動(dòng)增多類肌張力障礙〔Dystonia〕舞蹈癥〔Chorea〕抽動(dòng)癥〔Tics〕手足徐動(dòng)癥〔Athetosis〕偏側(cè)面肌痙攣〔Hemifacialspasm〕不寧腿綜合癥〔Restlesslegssyndrome〕震顫〔Tremor〕肌陣攣〔Myoclonus〕辨距不良〔Dysmetria〕……第四頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)障礙疾病分類—運(yùn)動(dòng)減少類運(yùn)動(dòng)不能/運(yùn)動(dòng)緩慢〔Akinesia/Bredykinesia,Parkinsonism〕僵人綜合征〔Stiff-personsyndrome〕失用〔Apraxia〕阻滯性抽動(dòng)癥〔Blockingtics〕緊張癥/精神運(yùn)動(dòng)性抑郁和強(qiáng)迫癥性緩慢〔Catatonia,Psychomotordepression,Obsessionalslowness〕凍結(jié)現(xiàn)象〔Freezingphenomenon〕甲狀腺功能低下性緩慢〔Hypothyroidslowness〕第五頁，共155頁。ThePrevalenceOfMDsEncounteredInMDClinicsMOVEMENTDISORDERNUMBEROFPATIENTSPERCENTParkinsonism756432.9Parkinson’sdisease5410Progressivesupranuclearpalsy381Multiplesystematrophy349Cortical-basalganglionicdegeneration143Vascular265Drug-induced227Hemiparkinsonism-hemiatrophy81Gaitdisorder187Other521第六頁，共155頁。MOVEMENTDISORDERNUMBEROFPATIENTSPERCENTDystonia679831.3Primarydystonia5247Focal61%Segmental30%Generalized9%Secondarydystonia1551Hemidystonia191Tardivedystonia472Other888ThePrevalenceOfMDsEncounteredInMDClinics第七頁，共155頁。MOVEMENTDISORDERNUMBEROFPATIENTSPERCENTTremor301313.9Essentialtremor2082Cerebellar151Midbrain(rubral)86Primarywriting59Orthostatic16Other619Tics(Tourette’ssyndrome)10224.7Chorea6583.1Huntington’sdisease282Hemiballism62Other314ThePrevalenceOfMDsEncounteredInMDClinics第八頁，共155頁。MOVEMENTDISORDERNUMBEROFPATIENTSPERCENTTardivesyndromes5832.7Myoclonus5472.5Hemifacialspasm3591.7Ataxia3161.5Paroxysmaldyskinesias1690.8Stereotypies(otherthanTD)1630.7Restlesslegssyndrome1080.5Stiff-personsyndrome320.1Psychogenicmovementdisorder4342.0GRANDTOTAL21766100ThePrevalenceOfMDsEncounteredInMDClinics第九頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)障礙疾病的診斷臨床診斷功能顯像基因診斷第十頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療對癥治療：運(yùn)動(dòng)增多---氟哌啶醇等運(yùn)動(dòng)減少---苯海索，左旋多巴等肉毒毒素在運(yùn)動(dòng)障礙疾病治療中的應(yīng)用：痙攣性斜頸、面肌痙攣、眼瞼痙攣、顳下頜肌張力障礙、書寫痙攣和其它局灶性肌張力障礙等DBS(Deep-brainstimulation,DBS)在運(yùn)動(dòng)障礙疾病治療中的應(yīng)用：PD、改變痙攣等第十一頁，共155頁。肌張力障礙第十二頁，共155頁。概述肌張力障礙是以持續(xù)性肌肉收縮導(dǎo)致的反復(fù)扭曲運(yùn)動(dòng)或姿勢異常為特征的一組疾病原發(fā)性肌張力障礙是以改變性肌張力障礙為唯一或最主要的臨床特征的一組疾病肌張力障礙是種動(dòng)態(tài)的狀態(tài)，程度受到姿勢及受累區(qū)自主活動(dòng)的影響。這種動(dòng)態(tài)變化狀態(tài)使得制定反映臨床特性的評定量表較為困難第十三頁，共155頁。肌張力障礙常用量表全身型肌張力障礙的常用臨床評定量表：Fahn-Marsden分級量表、統(tǒng)一肌張力障礙分級量表、全面肌張力障礙分級量表頸肌張力障礙的常用評定量表：多倫多西部痙攣性斜頸評定量表、Tsui量表、頸肌張力障礙嚴(yán)重程度量表等第十四頁，共155頁。肌張力障礙〔根據(jù)病因分類〕原發(fā)性肌張力障礙原發(fā)性單純肌張力障礙〔PPD〕:改變性肌張力障礙是僅有的臨床體征(除外震顫病癥)，無明確的外源性病因或其他遺傳或變性性疾病;如DYT1和DYT6肌張力障礙原發(fā)性肌張力障礙疊加綜合征:改變性肌張力障礙是主要體征，但伴肌陣攣或帕金森綜合征等其他運(yùn)動(dòng)障礙;無神經(jīng)變性的證據(jù);如多巴反響性肌張力障礙(DYT5)和肌陣攣-肌張力障礙(DYT11)原發(fā)性陣發(fā)性肌張力障礙:改變性肌張力障礙呈短暫發(fā)作，間歇期正常;可分為特發(fā)性(常為家族性、偶為散發(fā)性)和病癥性(繼發(fā)于多種原因);按照觸發(fā)因素不同分為3種主要類型:發(fā)作性運(yùn)動(dòng)源性運(yùn)動(dòng)不良(PKD,DYT9)：由突然運(yùn)動(dòng)誘發(fā);發(fā)作性鍛煉誘發(fā)的肌張力障礙(PED)：由行走或游泳誘發(fā);非運(yùn)動(dòng)源性(PNKD,DYT8)：由飲酒、咖啡、茶誘發(fā);還有復(fù)雜家族型PNKD伴痙攣的報(bào)道(DYT10)遺傳變性性肌張力障礙：肌張力障礙是遺傳變性性疾患的多種病癥之一，如Wilson病繼發(fā)性肌張力障礙：肌張力障礙是病因明確的疾病(如腦部局灶病變、接觸藥物或化學(xué)物質(zhì))的病癥之一，如繼發(fā)于腦部腫瘤的肌張力障礙、PD的“關(guān)〞期肌張力障礙第十五頁，共155頁。肌張力障礙〔根據(jù)起病年齡分類〕早發(fā)型〔定義為≤20~30歲〕：常起始于一側(cè)下肢或上肢，并進(jìn)展至對側(cè)肢體和軀干晚發(fā)型：常起始于頸部〔包括喉〕、面部肌肉或一側(cè)上肢，病變有局限且僅累及臨近肌肉的傾向第十六頁，共155頁。肌張力障礙〔根據(jù)病變部位分類〕局灶型：單個(gè)身體區(qū)域〔如書寫痙攣、眼瞼痙攣〕節(jié)段型：連續(xù)的身體區(qū)域〔如顱和頸、頸和上肢〕多灶型：非連續(xù)的身體區(qū)域〔如上肢和下肢、顱和上肢〕全身型：雙下肢和身體任一部位受累〔常為一側(cè)或雙側(cè)上肢〕偏身型：偏身〔常繼發(fā)于對側(cè)基底節(jié)的構(gòu)造性病灶〕第十七頁，共155頁。遺傳檢測與咨詢DYT1和DYT6基因與PPD發(fā)病相關(guān)DYT4、DYT7和DYT13與常染色體顯性遺傳性PPD相關(guān)DYT2和DYT17與常染色體隱性遺傳性PPD相關(guān)不同基因型患者可以有相似的表型，可表現(xiàn)為頭至全身的肌張力障礙第十八頁，共155頁。DYT1臨床表現(xiàn)：典型的早發(fā)型DYT1肌張力障礙在兒童期發(fā)病，常自一側(cè)上肢開場，逐漸進(jìn)展，多數(shù)快速進(jìn)展為全身型。但也有例外，尤其見于成年期以局灶或節(jié)段性肌張力障礙為起病的DYT1家族中的突變攜帶者；家系研究顯示DYT1型的外顯率約為30%DYT1基因突變位點(diǎn)多位于TorsinA基因的5號外顯子第十九頁，共155頁。DYT1突變是全球范圍早發(fā)型PDD的最重要的遺傳原因；在Ashkenazi猶太人，近100%的26歲以前發(fā)病且以上肢為首發(fā)病癥者的DYT1陽性非DYT1基因突變的早發(fā)型肌張力障礙者與DYT1基因突變的PPD患者相比，發(fā)病年齡較大、上肢首發(fā)較少、頸部受累較多、病情進(jìn)展慢對于顱-頸首發(fā)的全身性肌張力障礙者應(yīng)考慮DYT6突變。早發(fā)性全身性PPD患者伴痙攣性發(fā)音障礙是DYT6突變造成的特征性表型第二十頁，共155頁。肌張力障礙疊加綜合征根據(jù)遺傳特征，肌張力障礙疊加綜合征分為4種類型多巴胺反響性肌張力障礙〔DRD，DYT5〕肌陣攣-肌張力障礙〔M-D，DYT11〕快速起病的肌張力障礙-帕金森綜合征〔RDP，DYT12〕常染色隱性遺傳的肌張力障礙-帕金森綜合征〔DYT16〕第二十一頁，共155頁。多巴胺反響性肌張力障礙〔DRD，DYT5〕DRD為肌張力障礙疊加綜合征最常見類型DRD發(fā)病與GTP環(huán)化水解酶1〔GCH1〕基因相關(guān)典型表現(xiàn)：20歲前出現(xiàn)行走困難，逐漸進(jìn)展為節(jié)段性或全身性肌張力障礙，有時(shí)可伴有帕金森綜合征，對左旋多巴有持續(xù)的反響建議：對每例無其他診斷的早發(fā)型肌張力障礙患者應(yīng)試驗(yàn)用左旋多巴治療第二十二頁，共155頁。肌張力障礙診斷肌張力障礙的診斷主要基于臨床，核心是異常姿勢〔有或無震顫〕和發(fā)現(xiàn)特異表現(xiàn)，如異常姿勢、過多運(yùn)動(dòng)及鏡像活動(dòng)對肌張力障礙的分類很重要，它有助于提供正確處理、預(yù)后信息、基因咨詢和治療由于缺乏特殊的診斷性試驗(yàn)，推薦由專家檢視患者。使用診斷流程可進(jìn)步診斷的準(zhǔn)確率假如早期表現(xiàn)或病程提示為遺傳變性性或繼發(fā)性〔病癥性〕肌張力障礙，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)臋z查應(yīng)使用經(jīng)過驗(yàn)證的分級量表評估肌張力障礙第二十三頁，共155頁。遺傳學(xué)檢測應(yīng)在臨床確診后進(jìn)展，假如沒有臨床相關(guān)特征，僅有基因檢測結(jié)果尚不能診斷為肌張力障礙。推薦進(jìn)展遺傳咨詢對于30歲之前肢體首發(fā)的原發(fā)性肌張力障礙推薦進(jìn)展DYT1基因檢測；對30歲后發(fā)病且有早發(fā)性肌張力障礙親屬的患者也推薦進(jìn)展檢測；在肌張力障礙患者家族中，對無病癥成員不推薦進(jìn)展DYT1基因檢測DYT6基因檢測推薦用于早發(fā)性肌張力障礙、顱頸部病癥突出的家族性肌張力障礙及已除外DYT1基因病變的患者對每例排除其他診斷的早發(fā)性肌張力障礙患者，推薦進(jìn)展左旋多巴治療對于累及上肢或頸部的早發(fā)性肌陣攣，尤其是常染色體顯性遺傳且可被運(yùn)動(dòng)誘發(fā)，應(yīng)檢測DYT11基因；假如直接的SGCE基因測序結(jié)果陰性，那么基因劑量研究可增加突變陽性檢出率對于具有PNKD癥候群的患者，推薦進(jìn)展PNKD基因(DYT8)的診斷性檢測對于發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)不良癥，尤其是伴降低的CSF/血漿葡萄糖比例、癲癇發(fā)作或溶血性貧血等提示與GLUT1病變相關(guān)的患者，均應(yīng)進(jìn)展GLUT1基因突變的相關(guān)檢測第二十四頁，共155頁。神經(jīng)生理學(xué)檢查有助于確定肌張力障礙的功能異常的特征；但所有的神經(jīng)生理學(xué)研究都是4級證據(jù)，不能提供循證醫(yī)學(xué)根據(jù)不推薦神經(jīng)生理學(xué)檢查作為肌張力障礙診斷和分類的常規(guī)；但肌電圖對肌張力障礙特征的臨床評估有幫助第二十五頁，共155頁。肌張力障礙治療肉毒毒素〔BoNT〕治療照舊是大多數(shù)局灶性肌張力障礙的首選治療方法藥物治療：EFNS指南沒有口服藥物有效的A或B級證據(jù)手術(shù)治療DBS前臂屈肌的經(jīng)皮電神經(jīng)刺激對書寫痙攣很可能有效第二十六頁，共155頁。肉毒毒素治療局灶性肌張力障礙BoNT/A〔假設(shè)對之有抵抗那么選BoNT/B〕是治療原發(fā)性顱和頸部肌張力障礙〔除外下頜肌張力障礙〕的一線治療BoNT/A對書寫痙攣有效；對其他類型的上肢肌張力障礙可能有效；但因易有肌肉無力而需控制和調(diào)整劑量BoNT/A對于內(nèi)收型-喉肌張力障礙很可能有效；但還缺乏充分的證據(jù)顯示其對外展型-喉肌肌張力障礙和肌肉緊張性發(fā)音困難的療效反復(fù)重復(fù)BoNT治療是平安和有效的BoNT可以直接注射，肌電圖和超聲輔助定位可能改善臨床結(jié)局BoNT不應(yīng)用于部分注射部位存在感染及有神經(jīng)肌肉接頭病變的患者,不能超過推薦的劑量第二十七頁，共155頁。肉毒毒素肉毒毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的。肉毒桿菌屬革蘭氏陽性菌，是存在于土壤中的產(chǎn)孢的厭氧菌肉毒毒素存在A,B,C1,D,E,F,G七種血清型。應(yīng)用于臨床的肉毒毒素即A型〔保妥適，Allergan公司消費(fèi)；衡力，蘭州生物制品研究所〕和B型〔Myobloc，SolsticNeurosciences公司消費(fèi)〕第二十八頁，共155頁。肉毒毒素作用機(jī)制作用機(jī)制：肉毒毒素通過阻滯外周膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜乙酰膽堿的釋放而發(fā)揮作用。A型作用于突觸前膜內(nèi)面的25kD突觸體相關(guān)蛋白〔SNAP-25〕；B型作用于突觸小泡外，通過裂解小泡相關(guān)膜蛋白〔VAMP，小突觸小泡蛋白〕而發(fā)揮作用。除抑制乙酰膽堿外，肉毒毒素也抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如去甲腎上腺素、多巴胺、GABA、氨基乙酸、甲硫氨酸-腦啡肽及疼痛傷害感受器P物質(zhì)第二十九頁，共155頁。第三十頁，共155頁。第三十一頁，共155頁。肉毒毒素注射劑量及頻率肉毒毒素的劑量：劑量應(yīng)隨病人體型大小，肌肉是否肥大，肌電圖記錄的肌肉活潑程度，運(yùn)動(dòng)障礙的類型，是否存在肌無力，副作用大小，喪失功能的風(fēng)險(xiǎn)，總劑量，診斷和對以往注射的反響來綜合衡量注射頻率：藥效持續(xù)3-6個(gè)月?？贵w形成的幾率與注射劑量和頻率有關(guān)。因此，延長注射間隔時(shí)間，應(yīng)用有效的最小注射劑量是最可取的。但病癥復(fù)發(fā)可能是決定注射頻率的最終決定因素第三十二頁，共155頁。副作用及本卷須知全身副作用：眼內(nèi)外肌麻木、吞咽困難、發(fā)音困難、虛弱無力、呼吸困難或呼吸窘迫副作用發(fā)生在注射后一天或幾周不等如發(fā)生吞咽困難、說話費(fèi)力、呼吸困難、肌肉無力等應(yīng)馬上到醫(yī)院承受治療出現(xiàn)副作用兒童用藥劑量：A型6.75-32U/kg；B型388-625U/kg。兒童不良反響在治療腦癱所致肢體痙攣時(shí)最常見。出現(xiàn)副作用成人用藥劑量：Botox100U-700U；Myobloc10000U-20000U治療：肉毒抗毒素，促排出，對癥治療：新斯的明、鈣劑、輔助呼吸第三十三頁，共155頁。DBS治療肌張力障礙DBS治療肌張力障礙主要是用于那些無法從保守治療中獲得充分緩解的原發(fā)性全身性或節(jié)段性肌張力障礙、復(fù)雜性頸肌張力障礙和遲發(fā)性肌張力障礙的患者蒼白球〔GPi〕DBS被認(rèn)為是一種好的選擇方案，特別合適使用藥物或肉毒毒素治療無效的原發(fā)性全身性或節(jié)段性肌張力障礙在使用藥物或肉毒毒素治療后不能獲得足夠改善的頸肌張力障礙患者，蒼白球DBS是一種好的治療選擇通常，除遲發(fā)性肌張力障礙外，蒼白球DBS對繼發(fā)性肌張力障礙的療效欠佳第三十四頁，共155頁。帕金森病第三十五頁，共155頁。帕金森病的診斷第三十六頁，共155頁。帕金森綜合征的分類PrimaryParkinsonism=Parkinson’sDisease〔PD〕原發(fā)性帕金森綜合征(帕金森病)、少年型帕金森病SecondaryParkinsonism繼發(fā)性帕金森綜合征感染性、藥物性、中毒性、血管源性、外傷性、腫瘤性和其他繼發(fā)病因Parkinson-Plussyndromes帕金森疊加綜合征進(jìn)展性核上性麻木、Shy-Drager綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性、皮質(zhì)基底節(jié)變性HeredodegenerativeDisease遺傳變性性帕金森綜合征肝豆?fàn)詈俗冃?、家族性橄欖橋小腦萎縮和脊髓小腦變性等第三十七頁，共155頁。病理特征性病理改變：黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性喪失，殘存的神經(jīng)元胞漿中Lewy小體形成ABC

A：正常黑質(zhì)B：PD患者黑質(zhì)C：免疫組化alpha-synuclein染色陽性的Lewy小體第三十八頁，共155頁。生化病理ClassicalDAbiosynthesisTyrosine

TH〔tyrosinehydroxylase〕L-DOPA(levodopa)DDC(dopadecarboxylase)

DA(dopamine)COMT〔catechol-O-methyltransferase〕MAO〔monoamineoxidase〕HVA〔homovanillicacid〕↓↓↓BiochemicalchangesinPDTH(tyrosinehydroxylase)↓DDC(dopadecarboxylase)↓

DA(dopamine)↓第三十九頁，共155頁。MeiserJ,WeindlD,HillerK.Complexityofdopaminemetabolism.CellCommunSignal.May17;11(1):34PD的生化病理的主要改變是基底節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)減少生化病理是PD多巴胺替代治療的根底生化病理第四十頁，共155頁。MeiserJ,WeindlD,HillerK.Complexityofdopaminemetabolism.CellCommunSignal.May17;11(1):34生化病理突觸突觸前膜DA神經(jīng)元突觸間隙突觸后膜DA受體DA神經(jīng)元代謝abbreviation:TH(tyrosinehydroxylase);AADC(aromaticL-amino-aciddecarboxylase);DDC(dopadecarboxylase);L-DOPA(levodopa);DA(dopamine);COMT(catechol-O-methyltransferase);MAO(monoamineoxidase);HVA(homovanillicacid)第四十一頁，共155頁。帕金森病的臨床特征多在60歲后發(fā)病隱襲起病，緩慢進(jìn)展病癥多自一側(cè)上肢開場→涉及同側(cè)下肢→對側(cè)上肢及下肢(65%~70%)姿勢反射消失,凍結(jié),和屈曲姿勢為晚期病癥病因不明(除了遺傳因素)不符合其他類型的帕金森綜合癥對左旋多巴有良好反響且至少持續(xù)五年第四十二頁，共155頁。帕金森病的臨床特征〔運(yùn)動(dòng)病癥〕帕金森病早期病癥靜止性震顫運(yùn)動(dòng)緩慢/運(yùn)動(dòng)減少/運(yùn)動(dòng)不能肌強(qiáng)直帕金森病晚期病癥頸部、軀干和肢體的屈曲姿勢姿勢反射消失凍結(jié)現(xiàn)象第四十三頁，共155頁。靜止性震顫拇指與食指“搓丸樣〞動(dòng)作，節(jié)律4~6Hz，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)減輕或停頓，緊張時(shí)加劇，入睡后消失常為首發(fā)病癥(60%~70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開場，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢性震顫第四十四頁，共155頁。肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時(shí)受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直，lead-piperigidity)假設(shè)伴震顫，檢查時(shí)感覺均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直，cogwheelrigidity)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致第四十五頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)緩慢因肌強(qiáng)直、姿勢反射障礙，使隨意動(dòng)作啟動(dòng)困難、緩慢及減少1.表情肌活動(dòng)少：雙眼凝視，瞬目減少，面具臉2.球部活動(dòng)困難：流涎，說話猶豫、語調(diào)低平及構(gòu)音障礙3.手指精細(xì)動(dòng)作(系扣紐、鞋帶等)困難、僵住，小寫癥4.做序列性動(dòng)作困難，不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作：起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)緩慢第四十六頁，共155頁。姿勢平衡障礙站—屈曲體姿行—早期下肢拖曳；之后啟動(dòng)困難、小碎步、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失呈慌張步態(tài)

轉(zhuǎn)彎—平衡障礙；轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)晚期自臥位/坐位起立困難，站立不穩(wěn)/不能，翻身不能第四十七頁，共155頁。帕金森病的臨床特征〔非運(yùn)動(dòng)病癥〕精神病癥：抑郁，焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，癡呆睡眠障礙：失眠、快速眼動(dòng)期睡眠行為異常〔RBD〕、白天過度嗜睡〔EDS〕自主神經(jīng)病癥：便秘，體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙第四十八頁，共155頁。帕金森病的非運(yùn)動(dòng)病癥發(fā)生率高60%的PD患者具有一項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)病癥25%的患者具有四項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)病癥21%的PD患者以非運(yùn)動(dòng)病癥起病識別率低62%的非運(yùn)動(dòng)病癥沒有報(bào)告影響生活質(zhì)量非運(yùn)動(dòng)病癥對生活質(zhì)量的影響可能超過運(yùn)動(dòng)病癥治療困難目前應(yīng)用的抗PD藥物僅對部分非運(yùn)動(dòng)病癥有效，并能誘發(fā)或加重某些非運(yùn)動(dòng)病癥第四十九頁，共155頁。英國PD協(xié)會(huì)腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫原發(fā)性帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)第五十頁，共155頁。步驟Ⅰ：符合帕金森病的診斷運(yùn)動(dòng)減少：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢疾病進(jìn)展后重復(fù)性動(dòng)作的速度及幅度均低至少具備下述一項(xiàng)：B.靜止性震顫〔4－6Hz〕C.姿勢障礙〔非原發(fā)性視覺/前庭功能/小腦功能本體感受功能障礙造成〕第五十一頁，共155頁。步驟Ⅱ：帕金森病排除標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，伴PD特征的階梯狀進(jìn)展反復(fù)的腦損傷史確切的腦炎病史非藥物所致的動(dòng)眼危象在病癥出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用精神抑制藥物1個(gè)以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解或快速進(jìn)展〔3年內(nèi)Hoehn-Yahr分級到達(dá)Ⅲ期〕第五十二頁，共155頁。步驟Ⅱ：帕金森病排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù))發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累核上性麻木小腦征早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴(yán)重癡呆，伴有記憶力，語言和執(zhí)行功能障礙錐體束征陽性〔Babinski征陽性〕CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效〔除外吸收障礙〕接觸過MPTP第五十三頁，共155頁。步驟Ⅲ：帕金森病支持標(biāo)準(zhǔn)確診帕金森病需至少符合以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上：單側(cè)起病靜止性震顫逐漸進(jìn)展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反響良好〔70-100％〕左旋多巴導(dǎo)致的明顯異動(dòng)癥左旋多巴的療效持續(xù)5年或5年以上臨床病程10年或10年以上第五十四頁，共155頁。我國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組制定的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫原發(fā)性帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：〔一〕符合帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)；〔二〕支持診斷帕金森病必須具備以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上的特征；〔三〕必須排除非帕金森??；〔四〕診斷帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn)第五十五頁，共155頁。帕金森病嚴(yán)重程度評定及臨床分期統(tǒng)一帕金森病評定量表〔UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale,UPDRS〕：包括四部分共42項(xiàng)：精神、行為和情緒〔1-4〕；日?；顒?dòng)〔5-17〕；運(yùn)動(dòng)功能〔18-31〕；治療的并發(fā)癥〔32-42〕。每項(xiàng)0-4分或0/1分；分?jǐn)?shù)越高病癥越嚴(yán)重Hoehn-Yahr分期：根據(jù)單雙側(cè)受累程度及運(yùn)動(dòng)功能分級。包括0、1、2、3、4、5級第五十六頁，共155頁。修訂的帕金森病Hoehn-Yahr分級分級臨床表現(xiàn)0級無癥狀1級單側(cè)疾病1.5級單側(cè)+軀干受累2級雙側(cè)疾病，無平衡障礙2.5級輕微雙側(cè)疾病，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)3級輕至中度雙側(cè)疾病，某種姿勢不穩(wěn)，獨(dú)立生活4級嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走或站立5級無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床第五十七頁，共155頁。早期PD與中晚期PD的界定根據(jù)臨床病癥嚴(yán)重程度的不同，可以將PD的病程分為早期和中晚期:早期PD：Hoehn-Yahr1~2.5級的PD中晚期PD:Hoehn-Yahr3~5級的PD第五十八頁，共155頁。輔助檢查頭部MRI：主要用于鑒別診斷功能顯像：PET、SPECT、MIBG第五十九頁，共155頁。PD的功能顯像多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)成像黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)突觸前病變成像：2.多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體〔DAT〕顯像3.Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體〔VMATⅡ〕黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)突觸后病變成像：非多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)成像：2.5-羥色胺能系統(tǒng)顯像4.心肌間碘苯甲胍〔MIBG〕顯像第六十頁，共155頁。PD的功能顯像DAT顯像是目前最敏感的技術(shù)VMATⅡ顯像是目前成像最穩(wěn)定的技術(shù)葡萄糖代謝顯像可鑒別PD與不典型帕金森綜合征MIBG顯像可鑒別PD與MSA多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)成像不同示蹤劑作用部位第六十一頁，共155頁。99mTc-TRODAT-1SPECT顯像示隨H-Y分級增加DAT逐漸下降〔A為正常對照，B-F為H-Y的1-5級〕第六十二頁，共155頁。1個(gè)PARK7(DJ-1基因T29C純合突變)家系11C-CFTPET顯像A:父親;B:母親;C:先證者;D:弟弟〔患者〕;E:原發(fā)性PD;F:正常對照第六十三頁，共155頁。[F]dopaPETand-CITSPECT(A).PET上顯示帕金森病患者殼核[F]多巴攝取與正常對照相比下降(B).SPECT上顯示殼核對CIT的攝取率與帕金森病的嚴(yán)重程度相關(guān)Fromwebsite“Parkinson’sdiseaseCME〞第六十四頁，共155頁。PD的臨床診斷〔總結(jié)〕嚴(yán)格按照以上標(biāo)準(zhǔn)CSF中HVA〔高香草酸〕程度減低〔臨床可操作性差〕腦CT、MRI構(gòu)造影像學(xué)檢查無特征性改變，主要排除其他診斷功能影像學(xué)檢查對診斷有一定幫助基因診斷對家族性PD診斷有一定幫助長期的隨訪觀察第六十五頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷1.繼發(fā)性帕金森綜合征：1.1藥物性帕金森綜合征：臨床表現(xiàn)難以區(qū)別病癥多為兩側(cè)對稱病史中有服用抗精神病藥物史可伴有異動(dòng)癥，但常先于一側(cè)肢體出現(xiàn)暫?？咕癫∷幬锖?，數(shù)周至六月病癥消失藥物：吩噻嗪類〔奮乃靜、氯丙嗪〕、丁酰苯類〔氟哌啶醇〕、利血平、鋰劑、α-甲基多巴、甲氧氯普胺〔胃復(fù)安〕、氟桂利嗪、黛力新等第六十六頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷1.2血管性帕金森綜合征：由紋狀體中微血管堵塞引起臨床上步態(tài)障礙明顯、震顫較少見常伴局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征〔如錐體束征、假性球麻木、情緒不穩(wěn)、癡呆等〕起病突然，病程呈階梯樣進(jìn)展或者進(jìn)展不大。左旋多巴制劑一般無效第六十七頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷1.3腦炎后帕金森綜合征：可發(fā)生于任何年齡，常見于40歲前人群起病前有發(fā)熱、嗜睡、眼肌麻木或流感病史震顫等病癥的開展快于一般的帕金森病常見動(dòng)眼危象，流涎等1.4外傷性帕金森綜合征：有無外傷〔如拳擊運(yùn)發(fā)動(dòng)〕等病史可加以鑒別第六十八頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷2.帕金森疊加綜合征：較少或不出現(xiàn)震顫步態(tài)異常出現(xiàn)較早對左旋多巴治療不敏感第六十九頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷2.1進(jìn)展性核上性麻木〔PSP〕臨床多為動(dòng)作減少，軸性、對稱性帕金森征震顫〔10-15%〕早期出現(xiàn)平衡障礙，發(fā)病時(shí)或發(fā)病一年內(nèi)出現(xiàn)向后倒頸部強(qiáng)直并稍后仰、假性球麻木，認(rèn)知障礙眼動(dòng)慢、瞬目速度慢、向下凝視不能，垂直凝視麻木必有的特征但見于晚期L-dopa治療反差應(yīng)，但是早期有效,10%無心血管自主神經(jīng)功能不良無肌張力障礙，無肌陣攣頭部MRI：中腦及腦橋萎縮可出現(xiàn)典型的“蜂鳥征〞第七十頁，共155頁。PSP病例患者，男，59歲，因反響遲鈍、四肢活動(dòng)不靈、姿勢不穩(wěn)3年入院患者于2006年開場無明顯誘因逐漸出現(xiàn)記憶力下降、經(jīng)常算錯(cuò)錢；并漸感雙下肢活動(dòng)不靈，頸項(xiàng)部發(fā)緊、頸部后仰，行走緩慢，常無故向后跌倒。近半年來出現(xiàn)視物成雙、言語模糊、吞咽困難等；三次出現(xiàn)無外力作用下向后跌倒，隨即呼之不應(yīng)，二便失禁，2-3分鐘后神志轉(zhuǎn)清。病程中偶有幻覺，睡眠欠佳，反復(fù)出現(xiàn)陣發(fā)性夜間驚醒第七十一頁，共155頁。既往體健，無腦血管病、顱腦外傷及顱內(nèi)感染史否認(rèn)遺傳病史，家族成員中無類似患者體查：血壓130/100mmHg〔立位〕，115/90mmHg〔臥位〕，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，周身皮膚及鞏膜無黃染、皮疹及潰爛，淺表淋巴結(jié)無腫大。心、肺、腹無陽性體征，四肢無水腫第七十二頁，共155頁。?？魄闆r：神清，構(gòu)音不良，理解力、定向力正常，計(jì)算力稍差〔86-7=?〕。面部表情減少，雙瞳孔等大等圓，光發(fā)射靈敏，雙眼凝視前方，眼球各方向活動(dòng)受限，上、下視不能,咽反射遲鈍,余顱神經(jīng)〔-〕。四肢肌力V級，頸、軀干肌張力增高明顯，四肢肌張力輕度增高，坐位時(shí)頭后仰,四肢腱反射正常，全身深淺感覺無異常，指鼻試驗(yàn)可，閉目難立睜閉眼均不穩(wěn)，雙側(cè)掌頦反射、吸吮反射、強(qiáng)握反射〔+〕，雙側(cè)病理征(+)，行走時(shí)向后傾倒第七十三頁，共155頁。輔助檢查三大常規(guī)，血糖血脂、肝腎功能、電解質(zhì)均正常甲功全套：TSH12.5mmol/L〔↑〕T3、T4正常腦脊液常規(guī)、生化、病毒學(xué)全套：正常頸椎X線片：頸椎退行性變24小時(shí)動(dòng)態(tài)EEG：輕度異常，主要表現(xiàn)為不規(guī)整慢波增多成人韋氏智力測驗(yàn)：正常第七十四頁，共155頁。頭部MRI：顳葉皮質(zhì)萎縮，第三腦室和中腦環(huán)池?cái)U(kuò)大第七十五頁，共155頁。頭部MRI：顳葉皮質(zhì)萎縮第七十六頁，共155頁。頭部MRI：正中矢狀位可見中腦被蓋部萎縮明顯

頭部MRI：正常對照

第七十七頁，共155頁。臨床診斷：進(jìn)展性核上性眼肌麻木第七十八頁，共155頁。進(jìn)展性核上性麻木(progressivesupranuclear-palsy，PSP)，是以腦橋及中腦神經(jīng)元變性及出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)〔NFT〕為主要病理改變的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。由于本病有頭部過伸的肌張力障礙姿勢及眼球運(yùn)動(dòng)障礙，也稱為眼頸肌張力障礙。以姿勢不穩(wěn)、運(yùn)動(dòng)障礙、垂直性核上性眼肌麻木、假性球麻木和輕度癡呆為主要臨床特征。臨床表現(xiàn)變異較大，且無特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，極易被誤診第七十九頁，共155頁。臨床表現(xiàn)患者多在45～75〔50〕歲發(fā)病，起病隱襲，男性稍多55歲到99歲的發(fā)病率為5.3/100,000早期表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能受損軀干肌強(qiáng)直導(dǎo)致頭及頸過伸行走呈大步態(tài)，轉(zhuǎn)身時(shí)雙下肢穿插，容易跌倒〔尤其向后倒〕姿勢異常：主要是軀體過伸，典型的表現(xiàn)為頸后傾第八十頁，共155頁。晚期最典型表現(xiàn)是凝視麻木發(fā)病后的3～4年出現(xiàn)首先出現(xiàn)緩慢的垂直掃視運(yùn)動(dòng)，向下注視障礙，繼那么發(fā)生上視運(yùn)動(dòng)困難，最后程度運(yùn)動(dòng)不能，眼球固定于正中位。輻輳反射障礙；眼肌完全麻木，而眼－前庭反射保存假性球麻木：表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，吞咽困難，下頜反射增強(qiáng)，腱反射增強(qiáng)，可出現(xiàn)病理反射?？捎懈鞣N非恒定的小腦和錐體束病癥和體征精神病癥：逐漸出現(xiàn)性格改變，記憶力減退，智能衰退，很少至嚴(yán)重癡呆第八十一頁，共155頁。輔助檢查腦脊液：1/3患者蛋白含量增高腦電圖：1/2患者出現(xiàn)非特異性彌漫性異常頭部MRI：中腦及腦橋萎縮，第Ⅲ腦室后部擴(kuò)大，顳葉前部萎縮，由于中腦被蓋部萎縮，可出現(xiàn)典型的“蜂鳥征〞第八十二頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷2.2多系統(tǒng)萎縮〔MSA〕臨床表現(xiàn)：帕金森病癥，但對L-dopa反響不佳；有體位性低血壓；自主神經(jīng)病癥，大小便失禁；小腦、錐體束征三種類型：紋狀體黑質(zhì)變性〔SND〕；橄欖腦橋小腦萎縮〔OPCA〕；原發(fā)性體位性低血壓〔Shy-Drager綜合征〕分類：MSA-P：ParkinsonianvariantMSA-C：Cerebellartype影像改變：MSA-P可表現(xiàn)為殼核萎縮，MRI見雙側(cè)殼核后外側(cè)裂隙狀的T2WI低信號〔相對于蒼白球〕；MSA-C可表現(xiàn)為腦橋、小腦、橄欖萎縮；腦干出現(xiàn)“十〞字征MSA第八十三頁，共155頁。MSA-PParkinson

variant

of

multiple

system

atrophy.

Bilateral

putaminal

atrophy,slit

likehyperintensityintheposterolateralmarginoftheputamenandputaminalsignalhypointensityrelativetotheglobuspallidumonT2-weightedimages

第八十四頁，共155頁。MSA-COPCA患者M(jìn)RI表現(xiàn)為腦橋、小腦、橄欖萎縮；腦干出現(xiàn)“十〞字征第八十五頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷2.3皮質(zhì)基底節(jié)變性不對稱(經(jīng)典)強(qiáng)直-運(yùn)動(dòng)不能，L-dopa無效肌張力障礙，jerk粗大震顫，肌陣攣肢體忽略，失用，皮層感覺障礙認(rèn)知障礙上視麻木無自主神經(jīng)功能紊亂第八十六頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷2.4彌漫性Lewy體病〔DLB〕癡呆發(fā)病在先(較重)，或者在PD發(fā)病后一年內(nèi)發(fā)生癡呆早期出現(xiàn)幻覺(視)、妄想、譫妄波動(dòng)性認(rèn)知障礙，覺悟和注意力變化對稱性帕金森征，多為動(dòng)作減少，震顫輕，無異動(dòng)癥，無肌張力障礙第八十七頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷3.遺傳變性性帕金森綜合征3.1家族性橄欖橋腦小腦萎縮除帕金森病癥外多同時(shí)有共濟(jì)失調(diào)等小腦和腦橋病癥影像學(xué)檢查多有特征性改變血谷氨酸脫氫酶活性降低3.2其他 肝豆?fàn)詈俗冃?、亨廷頓病、蒼白球黑質(zhì)色素變性等，需詳細(xì)詢問家族史以鑒別第八十八頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷4.其他特發(fā)性震顫腦血管病頸椎病緊張癥抑郁所致的精神運(yùn)動(dòng)性遲滯強(qiáng)迫癥性緩慢甲狀腺功能低下性緩慢步態(tài)遲滯綜合癥第八十九頁，共155頁。帕金森病的鑒別診斷臨床表現(xiàn)ETPD發(fā)病年齡小，中青年多見大，老年多見家族史50-70%10-15%遺傳方式ADAD/AR致病基因FET1α-synuclein、Parkin、LRRK-2等病理無特殊黑質(zhì)神經(jīng)元脫失、Lewy小體起病方式多對稱不對稱受累部位手、頭、發(fā)聲部位、腿手、腿、軀干、面、發(fā)聲部位震顫姿勢性、意向性靜止性震顫頻率4-8Hz4-6Hz肌強(qiáng)直無有少動(dòng)無有姿勢反射障礙無或出現(xiàn)時(shí)間晚有，出現(xiàn)時(shí)間較ET早酒精、鎮(zhèn)靜藥震顫減輕無效治療普萘洛爾、阿羅洛爾、撲米酮等L-dopa、多巴胺受體激動(dòng)劑等第九十頁，共155頁。帕金森病治療第九十一頁，共155頁。1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)原發(fā)性PD治療的建議〔1998年〕中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組中國帕金森病治療指南〔第二版〕中華神經(jīng)科雜志，，42：352-3554.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組中國帕金森病治療指南〔第三版〕中華神經(jīng)科雜志，，47：428-433第九十二頁，共155頁。帕金森病治療原那么一、綜合治療

藥物治療：首選。是整個(gè)治療過程中的主要治療手段手術(shù)治療：是藥物治療的有效補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)療法心理疏導(dǎo)與治療照料護(hù)理第九十三頁，共155頁。帕金森病治療目的有效改善病癥，進(jìn)步生活質(zhì)量立足當(dāng)前，長期管理，已到達(dá)長期獲益第九十四頁，共155頁。帕金森病用藥原那么早期診斷早期治療劑量滴定：以防止產(chǎn)生藥物的急性副作用盡可能以小劑量到達(dá)滿意臨床效果：防止或降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥尤其是異動(dòng)癥的發(fā)生率個(gè)體化原那么：綜合考慮疾病特點(diǎn)〔震顫為主還是運(yùn)動(dòng)緩慢為主〕、疾病嚴(yán)重程度、有無認(rèn)知障礙、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無共病、藥物可能副作用、患者意愿、經(jīng)濟(jì)承受才能等防止突然撤藥：特別是使用左旋多巴時(shí)不能突然停藥，以免出現(xiàn)撤藥惡性綜合征第九十五頁，共155頁。藥物治療第九十六頁，共155頁。藥物治療目的：維持紋狀體內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿兩種神經(jīng)遞質(zhì)的平衡降低乙酰膽堿的作用：抗膽堿能藥物增強(qiáng)多巴胺的作用：復(fù)方左旋多巴、多巴胺受體沖動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑藥物治療包括病癥性治療和疾病修飾治療。疾病修飾治療藥物除可能的疾病修飾作用外，也具有改善病癥的作用；病癥性治療除能明顯改善疾病病癥外，部分兼有一定的疾病修飾作用

第九十七頁，共155頁?？鼓憠A能藥苯海索(安坦)作用機(jī)制：降低乙酰膽堿的作用用法1～2mg,3次/d主要適用于65歲以下有震顫的患者，而對無震顫的患者一般不用,尤其老年患者慎用，閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用第九十八頁，共155頁。金剛烷胺金剛烷胺〔Amantadine〕作用機(jī)制：促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺和減少多巴胺再攝取用法：50-100mg，2-3次/d，末次下午4時(shí)前對少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫有作用，對異動(dòng)可能有幫助腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用副作用：意識模糊、幻覺、失眠、網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫等第九十九頁，共155頁。復(fù)方左旋多巴制劑復(fù)方左旋多巴制劑：左旋多巴+外周脫羧酶抑制劑作用機(jī)制：左旋多巴為多巴胺的前體，經(jīng)腸道吸收后約1%通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)脫羧酶作用轉(zhuǎn)化成多巴胺而發(fā)揮作用。外周脫羧酶抑制劑，可抑制腦外左旋多巴脫羧酶，降低左旋多巴的外周代謝美多巴〔芐絲肼左旋多巴50/200〕標(biāo)準(zhǔn)片息寧〔卡比多巴左旋多巴50/200〕控釋片活動(dòng)性消化道潰瘍慎用、狹角型青光眼、精神病患者禁用第一百頁，共155頁。多巴胺受體沖動(dòng)劑DA受體沖動(dòng)劑作用機(jī)制：直接刺激突觸后膜多巴胺D1、D2受體；對多巴胺能神經(jīng)元可能有保護(hù)作用DR受體沖動(dòng)劑可作為首選藥物，尤其對于早期年輕患者理由：長半衰期制劑能防止對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖〞樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生應(yīng)用原那么：沖動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開場，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反響為止副作用與復(fù)方左旋多巴相似。病癥波動(dòng)與異動(dòng)癥發(fā)生率低；體位性低血壓與精神病癥發(fā)生率高；麥角類：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化第一百零一頁，共155頁。多巴胺受體沖動(dòng)劑麥角類溴隱亭(bromocriptine)α-二氫麥角隱亭(Cripar)麥角乙脲(lisuride)卡麥角林(cabergoline)非麥角類吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達(dá)〕普拉克索(pramipexole，森福羅〕羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑第一百零二頁，共155頁。多巴胺受體沖動(dòng)劑非麥角類吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達(dá)〕用法：50mgQd→50mgBid→50mgTid，最大劑量250mg/d普拉克索(pramipexole，森福羅〕羅匹尼羅〔ropinirole〕用法：0.25mgTid→0.5mgTid每周增加0.75mg至每日3mg，有效劑量3-9mg/d分3次服；最大日劑量24mg麥角類溴隱亭用法：0.625mgQd開場，每5天增加0.625mg，有效劑量3.75-15mg/d，分3次口服α-二氫麥角隱亭用法：2.5mgBid開場，每5天增加2.5mg，有效劑量30-50mg/d，分3次口服第一百零三頁，共155頁。單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑作用機(jī)制：可抑制神經(jīng)元內(nèi)多巴胺分解代謝，增加腦內(nèi)多巴胺含量，與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用；對多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用司來吉蘭用法：2.5～5mg，2次/d，早、午服用防止黃昏服用引起失眠；可與VitE2000IU合用〔DATATOP研究〕雷沙吉蘭國內(nèi)未上市用法：1mg，1次/早Zydis司來吉蘭(口腔黏膜崩解劑)國內(nèi)未上市用法：1.25～2.5mg/d；吸收、作用、平安性優(yōu)于司來吉蘭副作用：胃潰瘍慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑〔SSRI〕合用第一百零四頁，共155頁。兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑作用機(jī)制：通過抑制左旋多巴在外周代謝、維持左旋多巴血漿濃度穩(wěn)定、加速通過血腦屏障以增加腦內(nèi)多巴胺含量。與復(fù)方左旋多巴制劑合用可增加后者療效，減少病癥波動(dòng)反響副作用：腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等托卡朋可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能第一百零五頁，共155頁。兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑恩托卡朋(entacapone)每次100～200mg與復(fù)方左旋多巴制劑同時(shí)服用，單用無效可少于復(fù)方左旋多巴制劑服用次數(shù)托卡朋(tolcapone)每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d每天第1次與復(fù)方左旋多巴制劑同時(shí)服用，之后間隔6h服用，可單獨(dú)服用第一百零六頁，共155頁。左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋復(fù)方制劑Stalevo：左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋復(fù)方制劑可能為最接近生理狀態(tài)—持續(xù)多巴胺受體刺激的左旋多巴給藥形式可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生第一百零七頁，共155頁。疾病修飾治療目的：延緩疾病的進(jìn)展原那么：PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)展疾病修飾治療藥物：單胺氧化酶B型〔MAO-B〕抑制劑多巴胺受體(DR)沖動(dòng)劑尿酸大劑量輔酶Q10〔1200mg〕尿酸神經(jīng)保護(hù)作用需進(jìn)一步證實(shí)第一百零八頁，共155頁。疾病修飾治療DATATOP試驗(yàn)：司來吉蘭〔deprenyl〕+維生素ETEMPO試驗(yàn)及TEMPO試驗(yàn)擴(kuò)展：雷沙吉蘭ADAGIO臨床試驗(yàn)：雷沙吉蘭CALM-PD研究：普拉克索REAL-ET研究：羅匹尼羅大劑量〔1200mg〕輔酶Q10的臨床試驗(yàn)SURE-PD(TheSafetyofUrateElevationinPD)：尿酸第一百零九頁，共155頁。病癥性治療〔一〕早期PD治療(Hoehn-Yahr級)傳統(tǒng)觀點(diǎn)：疾病早期，假設(shè)病情未影響患者的生活和工作才能，應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作，參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療，暫緩病癥性治療；假設(shè)疾病影響患者的生活和工作才能，那么應(yīng)開場病癥性治療第三版治療指南：一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開場治療，爭取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)，對今后帕金森病的整個(gè)治療成敗起關(guān)鍵性作用第一百一十頁，共155頁。早期PD的治療策略第一百一十一頁，共155頁。早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇非麥角類DR沖動(dòng)劑MAO-抑制劑金剛烷胺復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著病癥的加重，療效減退時(shí)可添加DR沖動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者第一百一十二頁，共155頁。病癥性治療〔二〕中晚期PD治療〔Hoehn－Yahr3-5級〕原那么：力求改善患者的運(yùn)動(dòng)病癥；妥善處理運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)病癥治療策略早期階段首選DR沖動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者，開展至中期階段，那么病癥改善已不明顯，應(yīng)加用復(fù)方左旋多巴治療早期階段首選低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加復(fù)方左旋多巴劑量或加用DR沖動(dòng)劑、司來吉蘭、金剛烷胺、COMT抑制劑第一百一十三頁，共155頁。PD晚期主要運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥病癥波動(dòng)：劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)〞現(xiàn)象異動(dòng)癥〔運(yùn)動(dòng)障礙〕：劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥、肌張力障礙第一百一十四頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的可能發(fā)活力制多巴胺受體非生理性“脈沖樣〞刺激“脈沖樣〞的連續(xù)給藥形式—短半衰期制劑L-dopa制劑疾病的進(jìn)展加重：①黑質(zhì)神經(jīng)元減少，對L-dopa緩沖才能減低，血漿濃度波動(dòng)，加重多巴胺受體“脈沖樣〞刺激②多巴胺受體非生理性“脈沖樣〞刺激，致突觸可塑性改變、基因和蛋白表達(dá)失調(diào)、基底核輸出神經(jīng)元放電形式改變第一百一十五頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的預(yù)防和治療原那么：防止對多巴胺受體的脈沖性刺激持續(xù)的多巴胺能刺激〔CDS〕概念首選DR沖動(dòng)劑，尤其初期年輕患者：長半衰期制劑能防止對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖樣〞刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生第一百一十六頁，共155頁。STRIDE-PD研究〔LD+恩他卡朋〕：LD劑量大、體重輕，異動(dòng)癥和劑末現(xiàn)象發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加；LD劑量<400mg/d可降低異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)，>600mg/d可增加風(fēng)險(xiǎn)。建議：如臨床允許，盡量防止>400mg/d劑量；主張結(jié)合用藥：LD+DR沖動(dòng)劑或MAO-B抑制劑；LD可按照mg/kg體重給藥〔尤其是對女性〕CALM-PD研究〔普拉克索〕：普拉克索可顯著降低劑末現(xiàn)象及異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)第一百一十七頁，共155頁。常用藥物半衰期比較藥物T1/2（hrs)溴隱亭3-8甲基多巴肼/左旋多巴1-1.5普拉克索8-12羅匹尼羅6-8吡貝地爾21第一百一十八頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療劑末現(xiàn)象的處理：增加服藥次數(shù)每次服藥劑量減少，每日總劑量不變〔病癥改善〕每次服藥劑量不變，每日總劑量增加〔原劑量不大〕標(biāo)準(zhǔn)片改控釋片，劑量增加20-30％：延長L-dopa作用時(shí)間；早期、夜間加用半衰期較長的多巴胺受體沖動(dòng)：泰舒達(dá)、普拉克索加用COMTI類藥物：恩他卡朋、托卡朋加用MAO-B抑制劑：雷沙吉蘭、司來吉蘭飯前1h或飯后1.5h服用L-dopa制劑，防止飲食中蛋白影響其吸收與通過BBBDBS：STN第一百一十九頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療“開-關(guān)〞現(xiàn)象的處理：困難口服多巴胺受體沖動(dòng)劑微泵持續(xù)輸注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受體沖動(dòng)劑第一百二十頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療異動(dòng)癥的處理：劑峰異動(dòng)癥---在左旋多巴劑峰效應(yīng)期出現(xiàn)減少每次復(fù)方左旋多巴劑量減少左旋多巴劑量〔單藥治療時(shí)〕，加用DR沖動(dòng)劑或COMT抑制劑加用金剛烷胺改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片，防止控釋片的累積作用第一百二十一頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療異動(dòng)癥的處理：雙相異動(dòng)癥---在左旋多巴劑初和劑末出現(xiàn)改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片或水溶劑，緩解劑初異動(dòng)癥加用長半衰期DR沖動(dòng)劑或延長L-dopa血漿去除半衰期COMT抑制劑，緩解劑末異動(dòng)癥，也可能緩解劑初異動(dòng)癥微泵持續(xù)輸注DR沖動(dòng)劑或L-dopa甲酯、乙酯，改善異動(dòng)癥和病癥波動(dòng)腺苷A2A受體拮抗劑，臨床試驗(yàn)中第一百二十二頁，共155頁。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療異動(dòng)癥的處理：肌張力不全---早晨出現(xiàn)的痛性痙攣性足肌張力不全睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效多巴胺受體沖動(dòng)劑起床前服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片肌張力不全---“開〞期處理同劑峰異動(dòng)癥第一百二十三頁，共155頁。第一百二十四頁，共155頁。姿勢平衡障礙的治療姿勢平衡障礙PD患者摔跤最常見原因，易在變換體位〔轉(zhuǎn)身、起身、彎腰等〕時(shí)發(fā)生缺乏有效治療，可嘗試：①調(diào)整藥物—偶爾有效②主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、聽口令、聽音樂、打節(jié)拍、跨越物體〔真實(shí)、假想〕可能有益③助行器、輪椅；做好防護(hù)第一百二十五頁，共155頁。非運(yùn)動(dòng)病癥的治療主要包括以下四方面的治療：精神障礙自主神經(jīng)功能紊亂睡眠障礙感覺障礙第一百二十六頁，共155頁。精神障礙的治療首先排除藥物原因，依次逐減或停用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR沖動(dòng)劑〔按引起精神可能性由大到小〕病癥仍存在，在不明顯加重運(yùn)動(dòng)病癥的前提下逐減L-dopa劑量藥物調(diào)整效果不理想，或減藥PD病癥加重時(shí)，應(yīng)對癥處理①認(rèn)知障礙與癡呆：膽堿酯酶抑制劑：利伐斯明〔rivastigmine〕、多奈哌齊〔donepezil〕、美金剛〔menemtine〕②幻覺和譫妄：氯氮平、喹硫平③抑郁：SSRI類藥、DR沖動(dòng)劑④易激惹狀態(tài)：勞拉西泮、地西泮第一百二十七頁，共155頁。自主神經(jīng)功能障礙的治療最常見的自主神經(jīng)功能障礙：便秘泌尿障礙直立性低血壓

第一百二十八頁，共155頁。自主神經(jīng)功能障礙的治療便秘：增加飲水量、水果、蔬菜、纖維素等停用抗膽堿能藥藥物：乳果糖〔10-20g/d〕及其它溫和的導(dǎo)瀉藥物；加用胃腸動(dòng)力藥物：多潘立酮、莫沙比利等第一百二十九頁，共155頁。自主神經(jīng)功能障礙的治療泌尿障礙：尿頻、尿急、急迫性尿失禁：奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定、莨菪堿等外周抗膽堿能藥逼尿肌無反射：膽堿能制劑〔加重PD病癥，慎用〕尿潴留：間歇性清潔導(dǎo)尿前列腺增生：藥物、手術(shù)第一百三十頁，共155頁。自主神經(jīng)功能障礙的治療直立性低血壓：增加鹽、水?dāng)z入睡眠時(shí)抬高頭位穿彈力襪不要從臥位快速起來α-受體沖動(dòng)劑：鹽酸米多君〔Midodrine，管通〕防止食物、高溫、用力等降血壓因素第一百三十一頁，共155頁。睡眠障礙的治療睡眠障礙主要包括：失眠不寧腿綜合征(RLS)周期性肢體運(yùn)動(dòng)病(PLMS)

第一百三十二頁，共155頁。不寧腿綜合征(RLS)發(fā)生率：PD患者約為正常人的兩倍臨床特點(diǎn)：強(qiáng)烈的活動(dòng)下肢的沖動(dòng)、下肢不適感休息或靜止?fàn)顟B(tài)下病癥加重活動(dòng)后病癥緩解夜間病癥加重治療首選多巴胺受體沖動(dòng)劑或左旋多巴次選加巴噴丁、鴉片類藥物、氯硝西泮第一百三十三頁，共155頁。睡眠障礙的治療失眠假如與夜間的PD病癥相關(guān)，加用左旋多巴控釋片、DR沖動(dòng)劑或COMT抑制劑異動(dòng)癥引起，需將睡前服用的抗PD藥物減量服用司來吉蘭或金剛烷胺時(shí)：①正確服藥時(shí)間②假設(shè)無改善，減量或用短效鎮(zhèn)靜安眠藥③仍無改善，停藥RLS、PLMS：睡前2h內(nèi)服用DR沖動(dòng)劑治療或復(fù)方左旋多巴第一百三十四頁，共155頁。感覺障礙的治療80%-90%的PD患者存在嗅覺障礙嗅覺障礙可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)病癥出現(xiàn)之前，具有早期診斷價(jià)值2006年美國ANN“新發(fā)PD診斷和預(yù)后指南〞：嗅覺功能檢測可能有助于鑒別PD和帕金森綜合征，明顯的嗅覺功能障礙提示為PD，而非帕金森綜合征無特殊治療第一百三十五頁，共155頁。感覺障礙的治療發(fā)生率：60%-70%臨床特點(diǎn)：多位于頸部、脊柱旁、腓腸肌、關(guān)節(jié)痛、全身痛繼發(fā)性疼痛：骨關(guān)節(jié)病變與病癥波動(dòng)相關(guān)的疼痛：劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥、痛性肌張力障礙疼痛的處理：抗PD藥物治療較單純鎮(zhèn)痛處理更有效第一百三十六頁，共155頁。美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)公布

——關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)病癥治療指南白天過度嗜睡：①使用莫達(dá)非尼治療PD患者EDS的主觀病癥〔A級推薦〕②尚無足夠證據(jù)支持或否認(rèn)患者從事某些睡眠會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的活動(dòng)〔如開車〕時(shí)采用莫達(dá)非尼治療能否進(jìn)步平安性〔U級推薦〕③服用莫達(dá)芬尼可能改善患者對睡眠的主觀感覺，但對客觀睡眠指標(biāo)并無改善作用勃起功能障礙：使用枸櫞酸西地那非〔偉哥〕治療PD患者的勃起功能障礙〔C級推薦〕便秘：①可以考慮使用等滲性聚乙二醇治療PD患者的便秘〔C級推薦〕②尚無足夠證據(jù)支持或否認(rèn)使用肉毒桿菌毒素治療PD患者伴發(fā)的便秘〔U級推薦〕Neurology；74；924-931第一百三十七頁，共155頁。美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)公布

——關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)病癥治療指南體位性低血壓：尚無足夠證據(jù)支持或否認(rèn)PD患者體位性低血壓的治療方案〔U級推薦〕尿失禁：尚無足夠證據(jù)支持或否認(rèn)PD患者尿失禁的治療方案〔U級推薦〕失眠：①尚無足夠證據(jù)支持或否認(rèn)左旋多巴對不受運(yùn)動(dòng)病癥影響的客觀睡眠指標(biāo)的作用〔U級推薦〕②尚無足夠證據(jù)支持或否認(rèn)褪黑素對睡眠質(zhì)量的作用〔U級推薦〕焦慮：尚無足夠證據(jù)支持或否認(rèn)PD患者伴發(fā)焦慮的治療方案〔U級推薦〕