醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件 3人類單基因遺傳1

第三章單基因遺傳病第一節(jié)單基因遺傳的基本概念和研究方法單基因遺傳：某種性狀或疾病的遺傳受一對等位基因控制。這類遺傳符合孟德爾定律，又稱孟德爾遺傳一些人類的單基因遺傳性狀

遺傳方式

性狀名稱常染色體顯性

常染色體隱性

眼有蒙古褶眼無蒙古褶褐色虹膜藍(lán)色虹膜長睫毛短睫毛有耳垂無耳垂?jié)穸父啥赣幸赋魺o腋臭鉤鼻尖直鼻尖能卷舌不能卷舌頂發(fā)旋順時(shí)針方向頂發(fā)旋逆時(shí)針方向有中指毛無中指毛人類最常見的單基因表型:眼睛人類最常見的單基因表型:鼻子人類最常見的單基因表型:耳朵系譜:

指某種遺傳病患者與家庭各成員相互關(guān)系的圖解。單基因遺傳的研究方法：系譜分析法系譜常見符號系譜常見符號ⅠⅡ12123

先證者（proband）:

是家系中被醫(yī)生或研究者發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)患病個(gè)體或具有某種性狀的成員。

I12

II12345678III12345678910111213

單基因遺傳病

single-genedisorder，monogenicdisorder概念：由單基因突變所致的疾病。它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律，所以又稱為孟德爾式遺傳病。

第二節(jié)單基因遺傳病的基本遺傳方式

單基因病的遺傳方式：常染色體顯性遺傳（AD）常染色體隱性遺傳（AR）

X連鎖顯性遺傳（XD）

X連鎖隱性遺傳（XR）

Y連鎖遺傳（YL）

單基因病的類型：

AD病、AR病、XD病、XR病、YL病。

（一）定義：控制一種性狀或疾病的基因是顯性基因，位于1~22號常染色體上，其遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳。一常染色體顯性遺傳（autosomaldominantinheritanceAD）:（二）常見的性狀與病例：多指癥、短指癥、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥、并指1型、家族性高膽固醇血癥、軟骨發(fā)育不全等

患者的基因型：AAAa

正常人：aa

（三）遺傳分析（多）（四）常見婚配方式

染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解

Aa×aa1/2Aa1/2aa（五）染色體顯性遺傳（AD）病的系譜特點(diǎn)1．致病基因位于常染色體上，男女發(fā)病機(jī)會均等；2．連續(xù)傳遞，即連續(xù)幾代都有患者；3．患者的雙親中必有一方為患者，但大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2患病；4．患者子女中，約有1/2將患病，即患者婚后每生育一次，都有1/2的風(fēng)險(xiǎn)生出該病的患兒；5.雙親無病時(shí)，子女一般不患病，只有在基因突變的情況下，才能看到子女患病的病例。

（六）染色體顯性遺傳的類型：

1完全顯性雜合子(Aa)患者表現(xiàn)出與顯性純合子(AA)患者完全相同的表型，稱為完全顯性（completadominance）。

如：并指I型（syndactlytypeI）I12II123456789101112III123456789101112

短指癥家族性結(jié)腸息肉雜合體（Aa）表型介于顯性純合子（AA）與隱性純合子(aa)的表型之間。也稱半顯性（semidominant）。如:家族性高膽固醇血癥，由于LDL受體遺傳缺陷引起

aa：正常人

AA：兒童期發(fā)生冠心病，通常20-30歲死于心?；蜮馈?/p>

Aa：較早發(fā)生心血管動(dòng)脈粥樣硬化，40-60歲發(fā)生冠心病。2.不完全顯性如:人類對苯硫脲PTC嘗味能力PTC嘗味者：TT1/750000-1/50000mol/L雜合子：Tt1/50000mol/LPTC味盲者：tt1/24000mol/L軟骨發(fā)育不全12ⅠⅡⅢ1231軟骨發(fā)育不全系譜(MIM100800)

3不規(guī)則顯性在AD病中，雜合子（Aa）的顯性基因由于某種原因不表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，或即使發(fā)病，但病情程度有差異，使傳遞方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性。

外顯率：在一個(gè)群體有致病基因的個(gè)體中，表現(xiàn)出相應(yīng)病理表型人數(shù)的百分率。100%，稱為完全外顯率，低于100％的稱為不完全外顯率，

外顯率高的可達(dá)80％～90％，外顯率低的可僅為20％～30％。

鈍挫型(forme

fruste)隔代遺傳表現(xiàn)度：雜合體(Aa)因某種原因而導(dǎo)致個(gè)體間表現(xiàn)程度的差異。

多指（polydactyly

postaxial)(MIM174200)11q31-q34I1234II123III123

Marfan

綜合征(Marfansyndrome)(MIM134797)15q21.3I12II12345III12345IV123

成骨不全

4共顯性

一對等位基因，彼此間沒有顯性和隱形的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時(shí)，兩種基因的作用都能表達(dá)，分別獨(dú)立地產(chǎn)生基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)的表型，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（codominantinheritance）。如人類ABO血型和MN血型

如：ABO血型，IA、IB、和i三種基因，

基因定位于9q34

復(fù)等位基因（multiplealleles）是指群體中當(dāng)一個(gè)基因座上的等位基因數(shù)目有三個(gè)或三個(gè)以上時(shí)稱復(fù)等位基因。但對每一個(gè)個(gè)體來說只能具有其中的任何兩個(gè)。

基因型表現(xiàn)型IAIAIAiA型血IBIBIBiB型血iiO型血IAIBAB型血

雙親和子女之間血型遺傳的關(guān)系雙親的血型子女中可能出現(xiàn)的血型子女中不可能出現(xiàn)的血型A×AIAIA,

IAiA，OB，ABA×0IAIA,

IAi,iiA，OB，ABA×BIAIA,

IAiIBIB,

IBiA，B，AB，O——A×ABIAIA,

IAiIAIBA，B，ABOB×BB，OA，ABB×OB，OA，ABB×ABA，A，ABOAB×OA，BAB，OAB×ABA，B，ABOO×OOA，B，AB

指某些帶有顯性致病基因的雜合子，在生命的早期不表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，當(dāng)達(dá)到一定年齡時(shí)，致病基因的作用才表達(dá)出來。5延遲顯性(delayeddominance)

如:慢性進(jìn)行性舞蹈?。℉untington’schorea）(MIM143100)4p16.3

IV12I12

III1234567891011II12345645414442463020

該病具有遺傳印跡（記）：

遺傳印跡（記）：由于基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象。致病基因來自父親：發(fā)病年齡早、病情嚴(yán)重致病基因來自母親：發(fā)病年齡晚、病情輕來自雙親的基因或染色體存在著功能上的差異，這是由于基因在生殖細(xì)胞分化過程中受到不同修飾的結(jié)果，因而子女來自父方與來自母方的基因表達(dá)可以不同。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)I型(spinocerebellarataxiatypeI)(MIM164400)6p23I12

II123456III1234567891011121314IV1234564240352341282421Huntington舞蹈癥4p16.3動(dòng)態(tài)突變（CAG）n正常范圍：9-34異常范圍：37-100脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)I型6p23（CAG）n正常范圍：6-39異常范圍：41-81（一）定義：控制一種遺傳性狀或疾病的隱性基因位于1～22號常染色體上，這種遺傳方式稱為常染色體隱性遺傳。二常染色體隱性遺傳（autosmalrecessiveinheritance，AR）（二）常見病例：先天性聾啞、白化病、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、尿黑酸尿癥、高度近視、半乳糖血癥、鐮狀細(xì)胞貧血等（三）遺傳分析

患者的基因型：aa

正常人：AAAa(攜帶者）（四）常見婚配方式：常染色體隱性遺傳病攜帶者之間婚配圖解Aa×Aa1/4AA2/4Aa1/4aa1.生患兒的幾率多大？2.表型正常的子女是攜帶者的幾率多大？1．由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會均等；2.系譜中看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，常為散發(fā)，有時(shí)系譜中只有先證者一個(gè)患者；3．患者雙親一般表型正常，但是他們均為肯定攜帶者，患者同胞中約有1/4患病，患者的表型正常的同胞有2/3的可能為攜帶者，小家系有時(shí)看不到準(zhǔn)確的發(fā)病比例；4．近親婚配時(shí)，子女中患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配者高，而且發(fā)病率愈低，這種傾向愈明顯。（五）常染色體隱性遺傳病的系譜特點(diǎn)

肝豆?fàn)詈俗冃源贵w性株儒進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(肩帶型)

白化病（六）AR病的兩個(gè)問題1患者同胞的發(fā)病比例偏高的問題實(shí)際觀察中，AR病患者同胞的發(fā)病比例往往偏高，這主要由選樣偏倚造成的單基因遺傳常用Weinberg先證者法校正C：校正比值

a：先證者數(shù)

r：同胞中受累人數(shù)

s：同胞組人數(shù)患者同胞的發(fā)病比例偏高的問題2近親婚配時(shí)子女中AR患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配者高的問題近親（closerelative)是指3~4代內(nèi)有共同祖先的個(gè)體。

近親婚配后所生子女中患病風(fēng)險(xiǎn)常常會增高，這主要是由于屬于近親的兩個(gè)個(gè)體可能繼承了從共同祖先分2條路線傳遞的某些相同的致病基因，近親之間婚配使致病基因結(jié)合的機(jī)會明顯增加所致。

親緣系數(shù)兩個(gè)有共同祖先的個(gè)體在某一基因座位上具有相同等位基因的概率，稱之為親緣系數(shù)。它是遺傳學(xué)中衡量親緣關(guān)系遠(yuǎn)近的客觀指標(biāo)一級親屬（firstdegreerelatives）親子間或同胞間1/2；二級親屬（Seconddegreerelatives）：一個(gè)人與其叔伯姑舅姨（外）祖父母間或半同胞間1/4；三級親屬(thirddegreerelatives)表兄妹、堂兄妹間1/8若某AR病群體發(fā)病率為1/10000III1隨機(jī)婚配子女患病風(fēng)險(xiǎn)1/501/501/4=1/10000

III1III2近親婚配子女患病風(fēng)險(xiǎn)1/501/81/4=1/1600近親比非近親婚配子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高6.25倍I12

II1234III12IV1則群體中攜帶者頻率為

在一個(gè)群體中設(shè)致病基因a頻率為q，正常基因A頻率為pp+q=1基因型AA頻率p×p基因型Aa(攜帶者）頻率pq+pq=2pq基因型aa（患者）頻率q×q(群體發(fā)病率)A(p)a(q)A(p)a(q)AA(p×p)Aa(pq)Aa(pq)aa(q×q)精子卵子III12II12345I12IV1上一代先證者II2、II4為攜帶者的機(jī)率分別是2/3III1、III2為攜帶者的機(jī)率分別是2/3×1/2=1/3III1×III2婚配所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1/3×1/3×1/4=1/36

AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（家族中有患者）III123I12IV1II12345同一代先證者因?yàn)镮II1發(fā)病III2為攜帶者的機(jī)率是2/3II2為致病基因肯定攜帶者II4是II2的一級親屬攜帶者的機(jī)率1/2III3攜帶者的機(jī)率1/2×1/2=1/4III2×III32/3×1/4×1/4=1/24III1234I12IV12II1234