計算機藥物輔助設計caddcadd生物信息學與藥物設計

第十五講

生物信息學與藥物設計

WHO提出世界公認的醫(yī)學難題？疾病中的四大頑癥？惡性腫瘤艾滋病呼吸道疾?。ㄏ?，過敏性鼻炎，肺氣腫）糖尿病/乙肝一種治療哮喘、過敏性鼻炎的新藥孟魯司特簡介（英文名：Montelukast）孟魯司特化學分子結構分子式C35H36ClNO3S分子量608.18功能：為選擇性白三烯D4受體拮抗劑，有阻斷過敏介質的作用。CrystalstructureofhumanleukotrieneA(4)hydrolase,abifunctionalenzymeininflammation

新藥研發(fā)重點領域中國新藥創(chuàng)制路在何方？山東新華制藥股份有限公司耗費20余年心血研發(fā)出的兩個國家一類新藥乙氧苯柳胺軟膏（1997）和三苯雙脒腸溶片（2004），居然不被市場所認可。近年來，該公司每年投資約8000萬—9000萬元研發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)了七個有效化合物，但最終只有兩個做成了一類新藥。

漫長的新藥研發(fā)歷程(10-15years)

制藥業(yè)屬“

三高”產業(yè)(高投資、高風險、高利潤)！新藥臨床前研究主要內容§1生物信息學與新藥發(fā)現(xiàn)的關系ImpactofStructuralGenomicsonDrugDiscoveryDry,S.et.al.(2000)Nat.Struc.Biol.7:976-949.Problem1:新藥發(fā)現(xiàn)如何擺脫大量數據的困擾？過去，藥物學家面臨的主要問題——如何獲取盡可能多的數據，尋找有潛在藥效生物活性的先導化合物（Leadingcompounds)？——依賴大量的隨機篩選（周期長、數量大、花費大）現(xiàn)在，由于生命科學進入組學時代各種生物分支學科信息的大量涌現(xiàn)，藥物學家面臨的主要問題——如何擺脫大量數據的困擾，更快更好地發(fā)現(xiàn)新化合物實體（Newchemicalentities，NCE）？——依賴生物信息學技術的虛擬篩選（Virtualscreening)(周期短、成本低、效率高）

生物信息學與新藥研制——未來的藥物研究過程將是基于生物信息學

（bioinformatics)知識挖掘的過程數據處理和關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)藥物作用對象確定靶標分子???合理藥物設計

Rationaldrugdesign如何尋找藥靶?基于生物信息學的新藥設計分子生物學實驗方法結構生物學

計算機輔助藥物設計新藥研究存在兩個技術瓶頸①與疾病相關的靶標生物大分子（蛋白質、核酸、多糖分子等，一般稱為受體）的結構生物學三維結構確證；②具有生物活性的小分子藥物（一般稱為配體或底物）的設計和發(fā)展。組學時代-藥物開發(fā)新技術平臺藥物基因組學（pharmacogenomics）是20世紀90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學（functionalgenomics）與分子藥理學的一門科學。阿爾茨海默?。ˋD）的研究是藥物基因組學最好的例證。例如，膽堿酯酶抑制劑多奈派齊和塔克林藥物臨床應用新進展。藥物蛋白質組學通過對疾病和正常細胞中蛋白質組進行比較，發(fā)現(xiàn)一些疾病相關蛋白質。這些新的蛋白質可以成為藥物篩選的作用靶點或是相關疾病的分子標志物。例如血管緊張素轉化酶（ACE）就已被鑒定為在其活性部位含有鋅離子的一個金屬變構酶。這導致了抗高血壓藥物酶抑制劑卡托普利(captopril)及其類似物的藥物設計。新藥發(fā)現(xiàn)的兩個技術平臺生物信息學和結構生物學的迅猛發(fā)展為以組合化學（combinatorialchemistry)、高通量篩選（highthroughputscreening,HTS)數據庫作為基礎的虛擬藥物篩選——計算機輔助藥物設計提供了極其重要的條件。生物信息學在藥物研究過程中的應用，主要體現(xiàn)在結構分子生物學與計算化學（分子模擬）兩方面。

——生物信息學與結構生物學§2組合化學

(CombinatorialChemistry)

組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機器人結合為一體的技術。它根據組合原理在短時間內將不同構建模塊以共價鍵系統(tǒng)地、反復地進行連接，從而產生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫

(Compound-library)；然后，運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能有目標性能的化合物結構的科學。組合化學應用——新藥物的合成與篩選

組合化學應用最多的是在新藥設計、合成和篩選方面。將組合化學(隨機設計，合理篩選)與合理藥物設計(合理設計，隨機篩選)兩種不同的方法聯(lián)用設計合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉移和關節(jié)炎的膠原酶(Coll-agenases),有利于獲得更加有效的抑制癌細胞轉移和治療關節(jié)炎的新藥。WhatisHTS?高通量篩選（highthroughputscreening）是指應用計算機控制操作技術，對大量化合物進行微量樣品的自動化檢測方法。檢測方法有：①放射性配體結合測定法；②以細胞為基礎的MTT法、MTS法；③以cAMP為基礎的受體測定法；④轉錄活化酶測定法；⑤以鈣離子為基礎的熒光測定法等。應用舉例

高通量篩選法對苦瓜中降血糖活性成分的研究

（2007.12）應用舉例應用逆轉錄酶，溶合酶和蛋白水解復合靶篩選抗艾滋病藥物；應用蛋白激酶或Fura-2/AM法作為靶篩選抗腫瘤藥、抗糖尿病藥和抗關節(jié)炎藥物?！?計算機輔助藥物設計

計算機輔助藥物設計大致包括活性位點分析法、數據庫搜尋、全新藥物設計。

1、活性位點分析軟件有DRID、GREEN、HSITE等。另外還有一些基于蒙特卡羅、模擬退火技術的軟件如MCSS、HINT、BUCKETS等。2、數據庫搜尋方法軟件有Catalyst和Unit。最具代表性的分子對接軟件主要有

DOCK、F1exX和GOLD。3、全新藥物設計主要軟件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大學來魯華等開發(fā)的LigBuilder等，其中LUDI最為常用。STRUCTURE-BASEDDRUGDESIGN

Compounddatabases,Microbialbroths,Plantsextracts,CombinatorialLibraries3-DligandDatabasesDockingLinkingorBindingReceptor-LigandComplexRandomscreeningsynthesisLeadmolecule3-DQSAR