計算機藥物輔助設(shè)計caddcadd生物信息學(xué)與藥物設(shè)計

第十五講

生物信息學(xué)與藥物設(shè)計

WHO提出世界公認的醫(yī)學(xué)難題？疾病中的四大頑癥？惡性腫瘤艾滋病呼吸道疾?。ㄏ^敏性鼻炎，肺氣腫）糖尿病/乙肝一種治療哮喘、過敏性鼻炎的新藥孟魯司特簡介（英文名：Montelukast）孟魯司特化學(xué)分子結(jié)構(gòu)分子式C35H36ClNO3S分子量608.18功能：為選擇性白三烯D4受體拮抗劑，有阻斷過敏介質(zhì)的作用。CrystalstructureofhumanleukotrieneA(4)hydrolase,abifunctionalenzymeininflammation

新藥研發(fā)重點領(lǐng)域中國新藥創(chuàng)制路在何方？山東新華制藥股份有限公司耗費20余年心血研發(fā)出的兩個國家一類新藥乙氧苯柳胺軟膏（1997）和三苯雙脒腸溶片（2004），居然不被市場所認可。近年來，該公司每年投資約8000萬—9000萬元研發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)了七個有效化合物，但最終只有兩個做成了一類新藥。

漫長的新藥研發(fā)歷程(10-15years)

制藥業(yè)屬“

三高”產(chǎn)業(yè)(高投資、高風險、高利潤)！新藥臨床前研究主要內(nèi)容§1生物信息學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)的關(guān)系ImpactofStructuralGenomicsonDrugDiscoveryDry,S.et.al.(2000)Nat.Struc.Biol.7:976-949.Problem1:新藥發(fā)現(xiàn)如何擺脫大量數(shù)據(jù)的困擾？過去，藥物學(xué)家面臨的主要問題——如何獲取盡可能多的數(shù)據(jù)，尋找有潛在藥效生物活性的先導(dǎo)化合物（Leadingcompounds)？——依賴大量的隨機篩選（周期長、數(shù)量大、花費大）現(xiàn)在，由于生命科學(xué)進入組學(xué)時代各種生物分支學(xué)科信息的大量涌現(xiàn)，藥物學(xué)家面臨的主要問題——如何擺脫大量數(shù)據(jù)的困擾，更快更好地發(fā)現(xiàn)新化合物實體（Newchemicalentities，NCE）？——依賴生物信息學(xué)技術(shù)的虛擬篩選（Virtualscreening)(周期短、成本低、效率高）

生物信息學(xué)與新藥研制——未來的藥物研究過程將是基于生物信息學(xué)

（bioinformatics)知識挖掘的過程數(shù)據(jù)處理和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)藥物作用對象確定靶標分子???合理藥物設(shè)計

Rationaldrugdesign如何尋找藥靶?基于生物信息學(xué)的新藥設(shè)計分子生物學(xué)實驗方法結(jié)構(gòu)生物學(xué)

計算機輔助藥物設(shè)計新藥研究存在兩個技術(shù)瓶頸①與疾病相關(guān)的靶標生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸、多糖分子等，一般稱為受體）的結(jié)構(gòu)生物學(xué)三維結(jié)構(gòu)確證；②具有生物活性的小分子藥物（一般稱為配體或底物）的設(shè)計和發(fā)展。組學(xué)時代-藥物開發(fā)新技術(shù)平臺藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是20世紀90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學(xué)（functionalgenomics）與分子藥理學(xué)的一門科學(xué)。阿爾茨海默?。ˋD）的研究是藥物基因組學(xué)最好的例證。例如，膽堿酯酶抑制劑多奈派齊和塔克林藥物臨床應(yīng)用新進展。藥物蛋白質(zhì)組學(xué)通過對疾病和正常細胞中蛋白質(zhì)組進行比較，發(fā)現(xiàn)一些疾病相關(guān)蛋白質(zhì)。這些新的蛋白質(zhì)可以成為藥物篩選的作用靶點或是相關(guān)疾病的分子標志物。例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）就已被鑒定為在其活性部位含有鋅離子的一個金屬變構(gòu)酶。這導(dǎo)致了抗高血壓藥物酶抑制劑卡托普利(captopril)及其類似物的藥物設(shè)計。新藥發(fā)現(xiàn)的兩個技術(shù)平臺生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的迅猛發(fā)展為以組合化學(xué)（combinatorialchemistry)、高通量篩選（highthroughputscreening,HTS)數(shù)據(jù)庫作為基礎(chǔ)的虛擬藥物篩選——計算機輔助藥物設(shè)計提供了極其重要的條件。生物信息學(xué)在藥物研究過程中的應(yīng)用，主要體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)與計算化學(xué)（分子模擬）兩方面。

——生物信息學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)§2組合化學(xué)

(CombinatorialChemistry)

組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論、計算機輔助設(shè)計及機器人結(jié)合為一體的技術(shù)。它根據(jù)組合原理在短時間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫

(Compound-library)；然后，運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能有目標性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)。組合化學(xué)應(yīng)用——新藥物的合成與篩選

組合化學(xué)應(yīng)用最多的是在新藥設(shè)計、合成和篩選方面。將組合化學(xué)(隨機設(shè)計，合理篩選)與合理藥物設(shè)計(合理設(shè)計，隨機篩選)兩種不同的方法聯(lián)用設(shè)計合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉(zhuǎn)移和關(guān)節(jié)炎的膠原酶(Coll-agenases),有利于獲得更加有效的抑制癌細胞轉(zhuǎn)移和治療關(guān)節(jié)炎的新藥。WhatisHTS?高通量篩選（highthroughputscreening）是指應(yīng)用計算機控制操作技術(shù)，對大量化合物進行微量樣品的自動化檢測方法。檢測方法有：①放射性配體結(jié)合測定法；②以細胞為基礎(chǔ)的MTT法、MTS法；③以cAMP為基礎(chǔ)的受體測定法；④轉(zhuǎn)錄活化酶測定法；⑤以鈣離子為基礎(chǔ)的熒光測定法等。應(yīng)用舉例

高通量篩選法對苦瓜中降血糖活性成分的研究

（2007.12）應(yīng)用舉例應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄酶，溶合酶和蛋白水解復(fù)合靶篩選抗艾滋病藥物；應(yīng)用蛋白激酶或Fura-2/AM法作為靶篩選抗腫瘤藥、抗糖尿病藥和抗關(guān)節(jié)炎藥物?！?計算機輔助藥物設(shè)計

計算機輔助藥物設(shè)計大致包括活性位點分析法、數(shù)據(jù)庫搜尋、全新藥物設(shè)計。

1、活性位點分析軟件有DRID、GREEN、HSITE等。另外還有一些基于蒙特卡羅、模擬退火技術(shù)的軟件如MCSS、HINT、BUCKETS等。2、數(shù)據(jù)庫搜尋方法軟件有Catalyst和Unit。最具代表性的分子對接軟件主要有

DOCK、F1exX和GOLD。3、全新藥物設(shè)計主要軟件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大學(xué)來魯華等開發(fā)的LigBuilder等，其中LUDI最為常用。STRUCTURE-BASEDDRUGDESIGN

Compounddatabases,Microbialbroths,Plantsextracts,CombinatorialLibraries3-DligandDatabasesDockingLinkingorBindingReceptor-LigandComplexRandomscreeningsynthesisLeadmolecule3-DQSAR