溶出度分析方法驗(yàn)證

驗(yàn)證總體的一部分ICH

Q2(R1)規(guī)定參數(shù)USP<1092>提供額外幫助驗(yàn)證參數(shù)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)貫徹藥品生命的驗(yàn)證理念驗(yàn)證總體的一部分期望高精密度值差異總體影響因素ICHQ2(R1)提供了清晰的指南不要忘記溶出程序的其他部分：溶出測(cè)試本身取樣方法轉(zhuǎn)移，處理和保存分析結(jié)果的計(jì)算

-不需要

+需要

(1)如果做了重復(fù)性就無需做中間精密度分析程序類別

含量測(cè)定-溶出度(僅指測(cè)定)-含量/效價(jià)參數(shù)精確度+精密度重復(fù)性中間精密度++(1)

專屬性+檢測(cè)性-定量限-線形+范圍+舉例１空白：所有輔料包括包衣２三批空白混合樣品，與最大規(guī)格和最小規(guī)格比例一致３適當(dāng)時(shí)加入墨印，沉降籃，膠囊殼４轉(zhuǎn)移至裝有37℃溶出介質(zhì)的單個(gè)溶出杯中５采用該方法裝置在150rpm轉(zhuǎn)動(dòng)30至60分鐘如空白干擾超過2﹪１替代的檢測(cè)波長(zhǎng)２替代的分析方法３扣除參比波長(zhǎng)的讀數(shù)４使用掃描光譜的二階導(dǎo)數(shù)５基線扣除(校正因子)６干擾物的去活性HPLC分析和藥物在相同保留時(shí)間處出峰外來峰－注入標(biāo)準(zhǔn)溶液并比較保留時(shí)間如保留時(shí)間太接近，向藥物中加入空白溶液HPLC分析延長(zhǎng)空白，標(biāo)準(zhǔn)和樣品溶液的運(yùn)行時(shí)間獲得色譜圖來識(shí)別洗脫晚的化合物溶出介質(zhì)，過濾的空白溶液，標(biāo)準(zhǔn)溶液和過濾溶出樣品的典型色譜圖在空白圖譜中未出現(xiàn)干擾峰不超過5﹪(V/V)的有機(jī)溶劑來增強(qiáng)制備標(biāo)準(zhǔn)溶液的藥物穩(wěn)定性制備５份藥物的標(biāo)準(zhǔn)溶液，范圍覆蓋該制劑規(guī)格溶出曲線從最低期望濃度的－20﹪至最高濃度的+20﹪至少雙份最高濃度應(yīng)不超過儀器的線性范圍合適的最小平方衰退程序r2>0.98Ｙ軸截距在95﹪置信區(qū)間必須不明顯偏離0濃度水平(﹪)制劑規(guī)格的溶出度藥物濃度(ug/ml)平均吸收值（n=2）吸收單一值40﹪3.23150.126800.12680.12503.49240.137050.13780.136360﹪5.02620.200000.20220.19784.90640.193350.19490.191880﹪9.00300.356550.36000.35318.84120.352300.35610.3485100﹪13.29270.528250.53500.521512.91170.509850.51390.5058120﹪12.52590.610950.61800.603915.65530.612650.61750.6078通常為釋放過程中藥物粉末最低期望濃度的-20﹪到最大濃度的+20﹪至少３個(gè)濃度水平，每個(gè)水平測(cè)試３次合適時(shí)加入空心膠囊，混合包衣，墨印和沉降籃空白中混合量應(yīng)與制劑中一致裝置１和２－根據(jù)方法中規(guī)定的條件測(cè)試輔料和藥物粉末的混合物難溶性藥物－儲(chǔ)備液－藥物溶解在有機(jī)溶劑中(最大不超過最終體積的5﹪)儲(chǔ)備液轉(zhuǎn)移至溶出杯中回收率通常為稱樣量的95﹪-105﹪緩釋制劑的酸化階段１籃法，100rpm,HPLC

２制備對(duì)照品溶液

３溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介質(zhì)，加入一片空白片

４溶液介質(zhì)加熱到37℃

5加入ＸmL對(duì)照品溶液

６45分鐘后取樣，過濾，分析﹪?yán)碚撝旦嚮厥章?6.3897.5096.3497.92平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.2595.2299.2981.8897.9498.0897.57平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.8697.2198.52106.4598.7898.2497.90平均下限95﹪CL上限95﹪CL98.3197.2099.41131.8098.5596.8597.33平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.5895.4099.75平均(n=12)[﹪]97.75RSD[﹪]0.7095﹪CI平均±0.44﹪籃法，100rpm,HPLC

由線性實(shí)驗(yàn)中導(dǎo)出：線性關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)處方中加入標(biāo)準(zhǔn)線性斜率：11.190511.1540Y截至：-7.0650-7.5006相關(guān)因子：0.99990.9995斜率比例(點(diǎn)樣／標(biāo)準(zhǔn))99.67﹪基線對(duì)API的干擾基于不同劑型的不同假設(shè)：１輔料溶于API-即恒定的比例關(guān)系２輔料在API溶出前懸浮并溶解－即輔料量恒定，API逐漸增加(標(biāo)準(zhǔn)加入技術(shù))３輔料難溶或不溶－即機(jī)質(zhì)不溶，API溶出所有適用的概念可參照制劑技術(shù)判定

系統(tǒng)重復(fù)性１一份對(duì)照品溶液多次測(cè)定２計(jì)算RSD方法重復(fù)性１制備相同濃度的樣品溶液多份２從準(zhǔn)確度和線性數(shù)據(jù)推出NO.30分鐘后藥物溶出度[%]標(biāo)示量200mg400mg600mg800mg1100.8100.9100.897.799.02104.198.6103.097.796.83103.9102.9100.5104.6100.74102.5100.2102.5105.1103.45104.5100.9102.3101.5100.56103.4100.0101.298.399.2制劑規(guī)格[mg]200400600800800數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)66666平均值[%]103.2100.6101.7100.899.9標(biāo)準(zhǔn)值1.361.411.023.432.20相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）1.321.411.003.402.20最小值（%）100.898.6100.597.796.8Q80%80%80%80%80%取樣時(shí)間30min30min30min15min30min◆隨機(jī)因素對(duì)方法精密度的影響◆覆蓋藥品規(guī)格范圍◆至少兩個(gè)分析員在不同日期測(cè)定◆使用含量均勻度高且品質(zhì)好的藥品◆永遠(yuǎn)不要使用一種已經(jīng)成功上市的商業(yè)樣品◆兩個(gè)分析員溶出結(jié)果的平均值相差不得超過

10%，當(dāng)該時(shí)間點(diǎn)的溶出量小于85%時(shí)；

5%，當(dāng)該時(shí)間點(diǎn)的溶出量大于85%時(shí)可接受標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)特定產(chǎn)品規(guī)定第1天/儀器1/分析員1第2天/儀器1/分析員2平均回收率制劑規(guī)格［％］藥物溶出度制劑規(guī)格［％］藥物溶出度［％］（n=12）200mg100.8200mg106.2104.1104.9103.9101.0102.5105.6103.98%104.5105.4103.4105.5400mg100.9400mg98.998.6101.0102.999.8100.17%100.2100.4100.998.9100.099.5◆籃法，100rpm,HPLC

◆通過不同方法參數(shù)的差異，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)測(cè)試溶出度的耐受性(方法中的“樣品制備部分”)：因素低水平中水平高水平轉(zhuǎn)籃速度95rpm100rpm105rpm表面活性劑濃度0.20%0.25%0.30%溫度36℃37℃38℃酸濃度0.9mM1.0mM1.1mM分析員An/a8儀器1n/a2制劑規(guī)格1n/a2◆這是個(gè)有意義的驗(yàn)證嗎？◆這可以是方法開發(fā)的一部分嗎？◆請(qǐng)?zhí)峁┱摀?jù)◆HPLC1流動(dòng)相組分的差異２流速３ＰＨ值４色譜柱類型５分離溫度６波長(zhǎng)◆光譜分析波長(zhǎng)◆對(duì)照品溶液◆過一定時(shí)間再分析◆在每個(gè)時(shí)間間隔點(diǎn)與新鮮配制的對(duì)照品比較◆結(jié)果是原始結(jié)果的98%至102%◆樣品溶液◆室溫保存◆過一定時(shí)間再分析◆結(jié)果與原始結(jié)果比較◆結(jié)果是原始結(jié)果的98%至102%◆必要時(shí)溶液可以避光保存◆方法可說明溶液的有效期◆必要時(shí)溶液要避光◆必要時(shí)使用玻璃儀器替代塑料容器

采取方法◆配制溶出介質(zhì)并室溫保存28天◆采用相似因子比較曲線１確認(rèn)儀器的有關(guān)性能參數(shù)２確證材料，如對(duì)照品和試劑３說明采用的方法，目的和范圍４進(jìn)行儀器的預(yù)驗(yàn)證５規(guī)定性能參數(shù)和可接受標(biāo)準(zhǔn)６制定驗(yàn)證方案或驗(yàn)證操作規(guī)程７制定驗(yàn)證試驗(yàn)８進(jìn)行全面的內(nèi)部(和外部)驗(yàn)證試驗(yàn)９必要時(shí)調(diào)整方法參數(shù)或／和可接受標(biāo)準(zhǔn)10在驗(yàn)證報(bào)告中記錄驗(yàn)證試驗(yàn)和結(jié)果11制定再驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)12制定常規(guī)執(zhí)行方法的標(biāo)準(zhǔn)13制訂常規(guī)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的類型和頻率參數(shù)開發(fā)階段１開發(fā)階段２上市前上市專屬性++++準(zhǔn)確度+++－系統(tǒng)精密度+++－重復(fù)性+++－中間精密度+重現(xiàn)性+線性+++范圍+++溶液的穩(wěn)定性++++過濾++++操作參數(shù)的耐受性+溶液的轉(zhuǎn)移++保存HPLC++++◆高度可變的溶出數(shù)據(jù)不允許根據(jù)預(yù)設(shè)