第8章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第八章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G-蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號的整合與控制1§8.1概述一、細(xì)胞通訊二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性2一、細(xì)胞通訊

細(xì)胞通訊：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化變化最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。信息與信號：信號是信息的載體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號傳導(dǎo)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：指外界信號(如光、電、化學(xué)分子)引起細(xì)胞表面受體構(gòu)象改變，改變細(xì)胞內(nèi)信使的濃度，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。

傳導(dǎo)：強(qiáng)調(diào)信號的產(chǎn)生、傳送。轉(zhuǎn)導(dǎo)：強(qiáng)調(diào)信號的接收、轉(zhuǎn)換、和結(jié)果。細(xì)胞通訊過程：信號分子合成、釋放、轉(zhuǎn)移、靶細(xì)胞對信號分子的識別、信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)、作用于效應(yīng)分子。3一、細(xì)胞通訊（一）細(xì)胞通訊的方式：

化學(xué)通訊：通過分泌化學(xué)信號進(jìn)行細(xì)胞間通訊。

細(xì)胞間接觸依賴性通訊：細(xì)胞直接接觸，通過與質(zhì)膜結(jié)合的信號分子影響其他細(xì)胞。

細(xì)胞間隙連接通訊：動物細(xì)胞相鄰細(xì)胞間形成間隙連接以及植物細(xì)胞間通過胞間連絲使細(xì)胞相互溝通，通過交換小分子來實(shí)現(xiàn)代謝耦連或電偶聯(lián)。

圖例4化學(xué)通訊類型5胞間通信的主要類型6（二）信號分子及受體1.信號分子：是信息的載體。物理信號，如聲、光、電和溫度變化等化學(xué)信號，如各種激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)、NO等，根據(jù)溶解性分為兩類親脂性信號分子：可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合。主要代表是甾類激素和甲狀腺素。親水性信號分子：只能與細(xì)胞表面受體結(jié)合，經(jīng)信號轉(zhuǎn)換，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性，才能實(shí)現(xiàn)信息的跨膜傳遞。包括神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)和大多數(shù)肽類激素。

NO:明星分子，氣體信號分子，可以進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶，參與體內(nèi)眾多的生理或病理過程中。71998年三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

Ferid

Murad

8（二）信號分子及受體2.受體：是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體(信號分子)的大分子，多為糖蛋白。至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。根據(jù)受體在靶細(xì)胞上存在的位置分為兩類：圖例

細(xì)胞內(nèi)受體：與脂溶性信號分子結(jié)合。

細(xì)胞表面受體：與水溶性信號分子結(jié)合。三種類型9細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體10細(xì)胞表面受體三種類型113.第二信使與分子開關(guān)：

現(xiàn)在一般將細(xì)胞外信號分子稱為第一信使。

第二信使：胞外信號分子與受體結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號分子，稱為第二信使。目前公認(rèn)的有cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG等。主要作用是信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大。圖例

分子開關(guān)蛋白：

GTPase開關(guān)蛋白；蛋白激酶開關(guān)蛋白。12信號通路TheOverallFlowofInformationDuringCellSignalingBindingofligandbyareceptoractivatesaseriesofeventsknownassignaltransduction,whichrelaysthesignaltotheinteriorofthecell,resultinginspecificcellularresponsesand/orchangesingeneexpression.13二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白：

四個步驟：信號識別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號放大、信號終止

信號蛋白：轉(zhuǎn)承蛋白、信使蛋白、接頭蛋白、放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、傳感蛋白、分歧蛋白、整合蛋白、潛在的調(diào)控蛋白。（二）細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用：14§8.2細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)

細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)是依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白。一般含有三個結(jié)構(gòu)域：配體結(jié)合區(qū)域、DNA結(jié)合區(qū)域、轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。圖例二、NO作為氣體信號分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合

由L-Arg合成，由NO合酶催化。該酶對Ca2+/CAM敏感，在血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中合成。圖例15細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型；（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

16NO介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑17§8.3G蛋白偶聯(lián)受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳遞18一、

G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活G蛋白耦連受體：是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白的作用要通過與G蛋白的耦連，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。細(xì)胞質(zhì)膜上最多也是最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。G蛋白：即三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，位于細(xì)胞質(zhì)膜的胞質(zhì)一側(cè)。由GαGβGγ三個亞基構(gòu)成。

調(diào)節(jié)作用：相當(dāng)于分子開關(guān)，Gα亞基結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)，結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)。圖例

19G蛋白結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)作用20一、

G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活與G蛋白偶聯(lián)的受體：

屬于7次跨膜蛋白。胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號。圖例

相關(guān)通路：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑以及G蛋白耦連離子通道的信號通路。21G蛋白偶聯(lián)受體TheStructureofGProtein-LinkedReceptorsEachGprotein-linkedreceptorhasseventransmembraneαhelices.Theprimarymessengerbindstotheextracellularportionofthereceptor.ThisbindingcausesanintracellularportionofthereceptortoactivateanadjacentGprotein.22二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳遞（一）以cAMP為第二信使的信號通路

Gα亞基的首要效應(yīng)酶是腺苷酸環(huán)化酶，通過腺苷酸環(huán)化酶活性的變化調(diào)節(jié)靶細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的水平，進(jìn)而影響信號通路的下游事件。cAMP通路膜結(jié)合組分：

表面受體、G蛋白、效應(yīng)物（腺苷酸環(huán)化酶

AC）。圖例

第二信使cAMP：

正常細(xì)胞內(nèi)10-7

mol/L，誘導(dǎo)后可升高20倍。能激活cAMP依賴的蛋白激酶。蛋白激酶A

（PKA）：2個調(diào)節(jié)亞基和2個催化亞基構(gòu)成。能被cAMP激活，催化底物［X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-ф］的Ser/Thr殘基磷酸化。圖例PKA的功能：

糖原的分解

激活CREB23腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。24cAMP信號通路膜結(jié)合組分25蛋白激酶A的激活26肝細(xì)胞中糖原分解的調(diào)節(jié)27

cAMP信號通路的滯后效應(yīng)cAMP磷酸化PKA，PKA激活→PKA使基因調(diào)控蛋白CREB磷酸化→磷酸化的CREB作用于CRE序列，開啟基因轉(zhuǎn)錄。CREB：cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白CRE：cAMP效應(yīng)元件28（二）磷脂酰肌醇雙信使信號通路G蛋白的效應(yīng)物為磷脂酶Cβ（PLCβ）。第二信使的產(chǎn)生：PI→PIP→PIP2→

IP3+DAG，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸在磷脂酶C的作用下產(chǎn)生兩個信號分子，一個是DAG(二酰甘油)，是親脂性分子，聯(lián)系在膜上，另外一個是IP3(肌醇三磷酸)，在細(xì)胞質(zhì)中擴(kuò)散，所以該信號通路稱為“

雙信使系統(tǒng)”。圖例

29磷脂酰肌醇代謝途徑30–IP3：可以在基質(zhì)中擴(kuò)散，開啟ER上的IP3-門控Ca2+通道，使Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白（CAM）。激活的CAM可使許多底物磷酸化，從而引起信號的傳遞和放大作用。圖例–DAG：結(jié)合與質(zhì)膜上，可激活蛋白激酶C（PKC）PKC以非活性狀態(tài)存在于胞質(zhì)中，當(dāng)胞質(zhì)Ca2+濃度升高時(shí)，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面上被DAG活化，使許多底物磷酸化，并可以活化Na+/H+泵，致使細(xì)胞內(nèi)pH升高。圖例（二）磷脂酰肌醇雙信使信號通路31反應(yīng)鏈的終止：

IP3解除：通過去磷酸化形成肌醇；Ca2+解除：被離子泵抽出細(xì)胞，或抽回ER；DAG的解除：磷酸化形成磷脂酸或水解成單酯酰甘油。（二）磷脂酰肌醇雙信使信號通路32磷脂酰肌醇信號通路簡圖33鈣離子濃度調(diào)節(jié)34（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控1.離子通道偶聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：既是信號分子受體又是離子通道，跨膜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。信號分子多為神經(jīng)遞質(zhì)。圖例2.G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道及其調(diào)控：3.Gt蛋白耦聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉：

圖例35離子通道偶聯(lián)受體36視桿細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)視紫紅質(zhì)為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成。其信號途徑為：光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。37§8.4酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通常與酶連接的細(xì)胞表面受體，又稱催化性受體,都是跨膜蛋白。圖例

一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

二、細(xì)胞表面其他酶聯(lián)受體（一）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶（二）受體酪氨酸磷脂酶

（三）受體鳥苷酸環(huán)化酶

（四）酪氨酸激酶聯(lián)系的受體

三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)38酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖39一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK）：又稱酪氨酸蛋白激酶受體，是細(xì)胞表面一大類受體家族，一般為單次跨膜蛋白，共有50余種，包括六個亞族。配體為可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素。主要功能是控制細(xì)胞生長、分化。

受體的激活：配體（如EGF)與受體結(jié)合，引起受體構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化，激活其蛋白酪氨酸激酶活性，從而相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基。圖例

40各類受體酪氨酸激酶41受體酪氨酸激酶的活化42一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路信號傳導(dǎo)：磷酸化的酪氨酸殘基可被細(xì)胞質(zhì)中含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白所識別，成為細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部立即裝配成信號傳導(dǎo)復(fù)合物，信號復(fù)合物通過幾種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，擴(kuò)大信息，激活細(xì)胞內(nèi)的一系列生化反應(yīng)；或?qū)⒉煌男畔⒕C合起來引起細(xì)胞綜合性應(yīng)答（如細(xì)胞增殖）。圖例

所介導(dǎo)的信號通路：Ras途徑、磷脂酰肌醇途徑等。43信號傳導(dǎo)復(fù)合物：接頭蛋白：一般具有SH結(jié)構(gòu)域，其作用是耦聯(lián)活化受體與其他信號分子。但本身不具有酶活性，也不具有傳遞信號的性質(zhì)。GTP酶活化蛋白（GAP）：可加強(qiáng)GTP酶的活性。具有SH結(jié)構(gòu)域。磷脂酰肌醇代謝有關(guān)的酶類、蛋白磷酸酯酶類以及Src類的非受體酪氨酸蛋白激酶等。鳥苷交換因子(GEF)：可促使GDP的釋放。Sos蛋白具有GEF活性。GTP酶：Ras蛋白是其中較重要的一種。44Src同源區(qū)（SrcHomologyregion,SH）SH2結(jié)構(gòu)域：能識別并結(jié)合含磷酸酪氨酸殘基，因有一段與Src同源性較高的序列而得名。SH3結(jié)構(gòu)域：能識別并結(jié)合富含脯氨酸的蛋白分子。如生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2），GTP酶活化蛋白（GTPaseactivatingprotein，GAP）、磷脂酶C以及Src類的非受體酪氨酸蛋白激酶等都含有兩個高度保守的區(qū)域SH2和SH3。45RTK的激活及信號傳遞46Ras途徑：Ras蛋白：是ras基因的表達(dá)產(chǎn)物，因僅有190個氨基酸殘基被命名小G蛋白。屬于GTP結(jié)合蛋白，分布于細(xì)胞質(zhì)一側(cè)，也是GTPase開關(guān)蛋白。Ras蛋白的激活

（EGFR為例）GEF為Sos蛋白（無SH2結(jié)構(gòu)域），中間需接頭蛋白Grb2（生長因子受體結(jié)合蛋白2）將二者連接起來?；罨腞as蛋白引起MAP激酶磷酸化級聯(lián)反應(yīng)。

信號通路：EGF→EGFR→Grb2→Sos→Ras→

Raf（MAPKKK）→MEK（MAPKK）→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核磷酸化轉(zhuǎn)錄因子→調(diào)控基因表達(dá)。

圖例47Ras-蛋白GTP-GDP轉(zhuǎn)換與機(jī)制Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制。Ras蛋白從失活態(tài)到活化態(tài)的轉(zhuǎn)變，先要GDP釋放才有GTP的結(jié)合，GDP的釋放需要GEF參與；Ras蛋白從活化態(tài)到失活態(tài)的轉(zhuǎn)變，則要GAP的促進(jìn)。GEF激活Ras，而GAP則抑制Ras的活性。GEF-鳥苷酸交換因子GAP-GTP酶活化蛋白48MAP激酶磷酸化級聯(lián)反應(yīng)Ras與Raf結(jié)合并激活Raf（又稱MAPKKK）Raf結(jié)合并磷酸化MAPKK的Ser/Thr使之激活MAPKK磷酸化MAPK的Ser/Tyr使之激活MAPK進(jìn)入細(xì)胞核，使多種底物蛋白的Ser/Thr殘基磷酸化，修飾它們的活性MAPK:有絲分裂活化蛋白激酶49Ras信號通路成分及效應(yīng)50磷脂酰肌醇途徑：RTK磷酸化后可與多種含SH結(jié)構(gòu)域的底物結(jié)合，激活其活性。胰島素受體也屬于受體酪氨酸激酶，被激活后可磷酸化胰島素受體底物1（IRS1）然后IRS1再磷酸化PI3K和磷脂酶Cγ。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）：具有SH2結(jié)構(gòu)，參與胰島素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。催化底物產(chǎn)生PIP2和PIP3兩種信號分子。圖例磷脂酶Cγ：具有SH2結(jié)構(gòu)域，與RTK結(jié)合而激活。參與磷脂酰肌醇信號通路。與PI3K共同作用可引起與PIP2-G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)類似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。51IRS（insulinreceptorsubstrates）:胰島素受體底物PI3K（phosphotidy-linositol3-kinase）:磷脂酰肌醇3-激酶PI-PLCγ:磷脂酶CγPI(3,4)P2PI(3,4,5)P3磷脂酰肌醇途徑52（三）受體鳥苷酸環(huán)化酶類型：

膜結(jié)合型、胞漿型（NO的靶酶，催化產(chǎn)生cGMP）受體結(jié)構(gòu)：

一次性跨膜受體，胞外（N-末端）為配體結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)（C-末端）為鳥苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域。所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：配體→受體鳥苷酸環(huán)化酶→(GTP→cGMP)→依賴cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的Ser/Thr酸殘基磷酸化而活化。例如：血壓的調(diào)節(jié)(配體為心房肌細(xì)胞分泌的一種肽類激素心房排鈉肽ANPS)53受體鳥苷酸環(huán)化酶的兩種類型54受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如JAK），其信號途徑為JAK－STAT或RAS途徑。JAK（justanotherkinase或janus

kinase）是一類非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其結(jié)構(gòu)不含SH2、SH3，C段具有兩個相連的激酶區(qū)。JAK的底物為STAT，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），具有SH2和SH3兩類結(jié)構(gòu)域。STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，這條信號通路稱為JAK-STAT途徑（四）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體55JAK-STAT信號途徑1、配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；2、二聚化受體激活JAK；3、JAK將STAT磷酸化；4、STAT形成二聚體，暴露出入核信號；5、STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。56三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

整聯(lián)蛋白是細(xì)胞表面的跨膜蛋白。其胞外段具有多種細(xì)胞外基質(zhì)組分的結(jié)合位點(diǎn)。不僅可介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，更重要的是提供了一種信號途徑，使胞外環(huán)境調(diào)控胞內(nèi)活性。由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號通路：整聯(lián)蛋白和胞外配體結(jié)合→整聯(lián)蛋白簇集，定位在黏著斑結(jié)構(gòu)中的酪氨酸激酶（Src）活化→黏著斑激酶（FAK）的酪氨酸殘基磷酸化→與接頭蛋白GRB2和Sos結(jié)合→活化Ras蛋白→MAPK級聯(lián)反應(yīng)→基因轉(zhuǎn)錄。由細(xì)胞表面到胞質(zhì)核糖體的信號通路：黏著斑激酶（FAK）的酪氨酸殘基磷酸化→PI3K激活→PI-3,4-二磷酸+PI-3,4,5-三磷酸→激酶p70s6k活化→核糖體小亞基的S6蛋白磷酸化→含有S6蛋白的小亞基優(yōu)先利用→翻譯特定的mRNA，合成細(xì)胞從G1期到S期所需要的某些蛋白。

圖例57整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Schematicmodeloftheprotein-proteininteractionsofafocaladhesioncomplexFocaladhesionperform(1)amechanical-structuralfunction,whichiscarriedoutbytheactinfilamentsandassociatedproteins,and(2)asignalingfunction,whichiscarriedoutbythetyrosinekinases

SrcandFAK.Inthemodeldepictedhere,Src

phosphor