抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

調(diào)血脂藥及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥2021/5/71動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)：脂質(zhì)在血管內(nèi)膜及細(xì)胞間隙內(nèi)沉積，伴平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織增生，引起血管壁增厚、管腔縮小、彈性減弱。2021/5/72血脂：膽固醇（CH)膽固醇酯(CE)甘油三酯(TG)磷脂(PL)游離脂肪酸(FFA)脂蛋白復(fù)合物血脂+載脂蛋白(apo)親水性脂蛋白復(fù)合物2021/5/73載脂蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性參與脂蛋白受體識(shí)別apoAⅠ——HDLapoB100——LDL脂蛋白復(fù)合物分類：乳糜顆粒（CM)-轉(zhuǎn)運(yùn)甘油三酯、膽固醇至肝臟及外周組織極低密度脂蛋白(VLDL)轉(zhuǎn)運(yùn)肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)至外周組織中間密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)—轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至外周組織（致AS風(fēng)險(xiǎn)高）高密度脂蛋白(HDL)——逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至LDL，被肝臟利用脂蛋白（a）——阻止血塊溶解2021/5/742021/5/75膽固醇在肝細(xì)胞的代謝2021/5/76AS形成機(jī)制：動(dòng)脈內(nèi)皮損傷單核細(xì)胞粘附吞噬細(xì)胞形成吞噬脂質(zhì)泡沫細(xì)胞形成血小板聚集抑制LDL與受體結(jié)合；促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生。清道夫受體2021/5/77高脂血癥原發(fā)型：遺傳、生活方式繼發(fā)型：糖尿病、腎病家族性高乳糜顆粒血癥家族性高膽固醇血癥復(fù)合性高膽固醇血癥家族性高脂血癥家族性高甘油三酯血癥混合型高甘油三酯血癥CM、VLDL、IDL、LDL↑HDL↓氧化型LDL形成LDL-R減少或活性降低載脂蛋白異常AS形成原因2021/5/78AS危險(xiǎn)因素高血脂、高血糖、高血壓、吸煙、肥胖、年齡等AS防治輕度：控制飲食——低熱量、低膽固醇、低飽和脂肪加強(qiáng)體育鍛煉克服不良習(xí)慣，戒煙保持良好心情氫化的氫化植物油的化學(xué)結(jié)構(gòu)呈反式的鍵結(jié)，成為反式脂肪酸2021/5/79

重度藥物治療

手術(shù)介入治療2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:39:09PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711第一節(jié)調(diào)血脂藥一、降低TC、LDL的藥物（一）、HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他汀、阿托伐他汀甲羥戊酸【作用機(jī)制】羥甲基戊二酸單酰輔酶A2021/5/7122021/5/713“重磅炸彈”藥物，年銷售額超過(guò)10億美元的藥物：阿托伐他?。⑵胀祝?、藥品優(yōu)效；2、科技創(chuàng)新；3、后續(xù)研究；4、市場(chǎng)培育；5、專利保護(hù)2021/5/714【藥動(dòng)】口服吸收好，首過(guò)效應(yīng)較高；

辛、洛伐他汀原型無(wú)活性，在體內(nèi)代謝為活性物質(zhì)；

氟、阿托伐他汀為含氟活性物質(zhì)。【藥理作用】1、調(diào)血脂作用：內(nèi)源性膽固醇合成減少肝臟LDL-R表達(dá)代償性增多，血漿LDL清除增加

大劑量降低TG、增加HDL-C2、非調(diào)血脂作用調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能抗炎、抗氧化、抗血栓、抗血管平滑肌增殖2021/5/715血脂康：紅曲制成，含有內(nèi)酯式、酸式洛伐他丁。皮膚黃色瘤、肌位黃色瘤【臨床應(yīng)用】原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥等，腎病綜合癥【不良反應(yīng)】橫紋肌溶解（肌球蛋白尿癥）。孕婦、哺乳期婦女禁用。橫紋肌溶解2021/5/716（二）、膽酸結(jié)合樹脂：考來(lái)烯胺7-α羥化酶2021/5/717【藥理作用】膽汁酸螯合劑，堿性陰離子交換樹脂，不被小腸吸收破壞1、降低腸道膽汁酸水平，取消對(duì)7α-羥化酶的抑制，使膽固醇轉(zhuǎn)化增多2、減少外源性膽固醇吸收3、反饋性升高肝臟LDL-R【臨床應(yīng)用】雜合子高膽固醇血癥因能反饋性升高HMG-CoA還原酶活性，適合與他汀類合用【不良反應(yīng)】

1、升高TG

2、本藥為氯化物，可引起高氯酸血癥

3、影響脂肪吸收及脂溶性維生素（A\D\E\K)吸收2021/5/718（三）、膽固醇吸收抑制劑：依折麥布【藥理】1、作用于小腸細(xì)胞刷狀緣，抑制NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，減少外源性膽固醇吸收（與他汀類合用阻斷內(nèi)外源途徑）

2、反饋性升高肝臟LDL-R

3、可降低TG、apoB，升高HDL【臨床應(yīng)用】雜合子及純合子家族性高膽固醇血癥2021/5/719二、降低TG、VLDL的藥（一）貝特類：氯貝丁酯、非諾貝特、吉非貝齊【藥動(dòng)學(xué)】吸收快而完全，半衰期差異大【藥理】明顯降低TG、VLDL，適度降低LDL，升高HDL?？鼓顾?。【機(jī)制】激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）

1、增強(qiáng)血管內(nèi)皮脂蛋白酯酶活性，血VLDL→脂肪酸

2、促載脂蛋白A合成，升高HDL3、減少脂肪組織細(xì)胞內(nèi)分解【應(yīng)用】用于以VLDL升高為主的高甘油三酯血癥不能耐受他汀類患者，低HDL血癥的高風(fēng)險(xiǎn)患者，聯(lián)用于嚴(yán)重藥物抵抗患者【不良反應(yīng)】橫紋肌溶解，膽結(jié)石。2021/5/720（二）煙酸必需維生素【藥理】1、通過(guò)煙酸受體（HM74A）抑制脂肪組織LPL活性，減少FFA向血中及肝中轉(zhuǎn)移，使肝TG合成減少，進(jìn)而使VLDL、LDL減少

2、增加血漿LPL活性，促進(jìn)CM及VLDL中TG的清除3、減少載脂蛋白A代謝，升高HDL

3、降低TXA2合成，擴(kuò)血管，抗血小板聚集【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，但因不良反應(yīng)多較少應(yīng)用【不良反應(yīng)】刺激胃粘膜加重潰瘍、前列腺素介導(dǎo)擴(kuò)血管（皮膚潮紅）、減少尿酸排泄誘發(fā)痛風(fēng)。阿昔莫司：煙酸異構(gòu)體糙皮癥2021/5/721第二節(jié)抗氧化藥普羅布考【藥動(dòng)學(xué)】口服吸收差，吸收后主要分布在脂肪組織，消除慢。【藥理學(xué)】

1、抗氧化作用：本身被氧化成普羅布考自由基，減少氧自由基，減少氧化型LDL生成

2、調(diào)血脂作用（1）競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，抑制apoB合成，降低TC、LDL-C；（2）降低HDL、apoA1【應(yīng)用】聯(lián)用于高膽固醇血癥【不良反應(yīng)】心電圖Q-T間期延長(zhǎng)維生素E、維生素C、SOD2021/5/722第三節(jié)多烯脂肪酸類n-3型：α-亞麻酸、DHA、EPA【藥理】1、抑制TG、TC合成

2、增強(qiáng)脂蛋白酯酶活性，血VLDL→脂肪酸

3、減少HDL分解

4、抗血小板聚集、抗平滑肌增殖、抗粘【臨床應(yīng)用】高TG型高脂血癥n-6型：γ-亞麻酸、亞油酸

作用較弱，復(fù)方制劑2021/5/723第四節(jié)多糖類藥物粘多糖類：藻酸雙酯鈉在褐藻酸鈉分子的羥基和羧基上分別引入磺酰基和丙二醇基而成的海洋藥物適應(yīng)癥：缺血性腦血管病及心血管疾病如高脂蛋白血癥、冠心病等疾病的防治。也可用于治療彌漫性血管內(nèi)凝血、慢性腎小球腎炎及出血熱等。藥理作用：具有抗血栓、降血粘度、微動(dòng)靜脈解痙、紅細(xì)胞及血小板解聚等前列腺環(huán)素(PGI2)樣作用。本品還有明顯降低血脂的作用，能抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展，本品對(duì)外周血管有明顯的擴(kuò)張作用，能有效的改善微循環(huán)，抑制動(dòng)靜脈內(nèi)血栓的形成，不僅具有治療作用。2021/5/724現(xiàn)狀與趨勢(shì)

-他汀類藥物為基石

-聯(lián)合用藥勢(shì)頭正猛

-新靶點(diǎn)藥物具有極大潛力CETP抑制劑PCSK9抑制劑2021/5/725降血脂新藥2021/5/726最具前景的降脂新藥1、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（CETP

抑制劑）2、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑）2021/5/727膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(CETP抑制劑)藥理作用：可阻斷膽固醇從HDL轉(zhuǎn)移至VLDL/LDL，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)作用。代表新藥：III期臨床：小分子藥物Anacetrapib、EvacetrapibII期臨床：小分子藥物DRL17822、JTT_302、PRC_40162021/5/728前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑PCSK9是一類在肝臟和小腸內(nèi)合成的調(diào)節(jié)LDL受體表達(dá)的血清蛋白。作用機(jī)制：PCSK9在肝細(xì)胞表面與LDL受體結(jié)合，在溶酶體內(nèi)降解LDL受體，影響LDL分解代謝，致使血LDLC水平升高，該類藥物可抑制此過(guò)程。代表新藥：III期臨床：生物藥物Alirocumab、BococizumabII期臨床：生物藥物L(fēng)Y30150142021/5/729給藥方式：Repatha為皮下注射藥物，禁止靜脈注射或肌肉注射Repatha

（evolocumab）—全球首個(gè)新一代PCSK9抑制劑類降脂藥輔助飲食，作為單藥療法或聯(lián)合其他降脂藥物，用于i)最大耐受劑量他汀類藥物仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)LDL-C治療目標(biāo)的成人患者ii)對(duì)他汀類藥物不耐受或有禁忌的成人患者。聯(lián)合其他降脂藥物，用于12歲及以上青少年和成人患者2.純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）臨床適應(yīng)癥：1.原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型高脂血癥2021/5/730思考題：1、他汀類藥物的主要作用靶點(diǎn)是（）APPARαBNPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C7α-羥化酶DHMG-CoA還原酶2021/5/7312、對(duì)考來(lái)烯胺不良反應(yīng)描述正確的是（）A可引起低氯酸血癥B引起脂肪痢C影響脂溶性維生素吸收D降低TG2021/5/7323、主要降低膽固醇的藥物為（）A洛伐他汀B非諾貝特C考來(lái)烯胺D依折麥布2021/5/7334、普羅布考抑制氧化型LDL生成可以減少（）A內(nèi)皮細(xì)胞損傷B單核細(xì)胞游走C泡沫細(xì)胞形成D細(xì)胞因子生成2021/5/7349、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:39:09PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312