乙肝相關(guān)性腎炎的治療講座

全球乙肝流行狀況WHOandCDCfactsheets,FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.世界人口60億約20億人具有HBV感染的證據(jù)3.5億慢性HBV感染者6%~20%將死于肝硬化和肝癌每年約100萬人死于HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和肝癌2021/8/121HBV感染的可能轉(zhuǎn)歸急性乙肝感染慢性HBV感染5%-10%成年期感染95%圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞癌慢性肝炎5年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)20%-23%10％-30%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要因素2021/8/122乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的發(fā)生率越高

ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)臺(tái)灣隊(duì)列研究：3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪與肝癌的相關(guān)性與肝硬化的相關(guān)性乙肝病毒與肝硬化/肝癌相關(guān)性2021/8/123

HBVcccDNA在細(xì)胞核內(nèi)，目前的藥物難以清除

HBV基因變異

HBVDNA與肝細(xì)胞發(fā)生基因整合

HBV的泛嗜性宿主免疫耐受或免疫功能低下尚無理想的抗病毒藥物乙肝病毒為何難以清除？2021/8/124HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT免疫耐受免疫清除非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)再活動(dòng)LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682慢性HBV感染的自然病程2021/8/125

慢性HBV感染自然病程的時(shí)相特征時(shí)相名稱特征ALT肝組織學(xué)HBVDNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正常或輕微增高輕微變化，無或輕微纖維化高水平，＞20000IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性＞6月免疫清除期(HBeAg陽性CHB)常持續(xù)或間歇增高活動(dòng)炎癥性，壞死性炎癥計(jì)分≥4高水平，＞20000IU/ml陽性，抗HBe陰性陽性＞6月非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)持續(xù)正常非活動(dòng)性，肝有不同程度纖維化，通常輕度(壞死炎癥計(jì)分＜4)血清內(nèi)水平很低或測(cè)不出（<2000IU/ml）陰性，抗HBe陽性陽性＞6月消解期(Resolution)正常非活動(dòng)性，很少纖維化血清內(nèi)測(cè)不出（肝組織可能有低水平）陰性，抗HBe陽性陰性再激活期（HBeAg陰性CHB）增高,常為波動(dòng)性活動(dòng)性，肝有不同程度纖維化（壞死炎癥計(jì)分≥4)中度水平，常為波動(dòng)性，血清HBVDNA＞2000IU/ml陰性，抗HBe陽性陽性＞6月1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol2009;50:227–242.2021/8/126慢性乙肝的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療……抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療中國慢性乙肝防治指南2005；AnnaLoketalHepatol2007；2：507-5392021/8/127長期抑制病毒復(fù)制仍然是乙肝治療的重要目標(biāo)2005年中國慢乙肝防治指南1

慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間2007年AASLD指南2

乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生….實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需持續(xù)抑制乙型肝炎續(xù)病毒復(fù)制2009年EASL指南3慢乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo),改善CHB組織學(xué)病變有助于減小發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)…….2009年AASLD指南2乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生….實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需乙型肝炎病毒復(fù)制的持續(xù)抑制1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016//practiceguidelines/Pages/default.aspx2021/8/128長期抗病毒治療的益處一有疾病進(jìn)展的百分?jǐn)?shù)(%)疾病進(jìn)展的時(shí)間

(月)安慰劑

(n=215) ITT人群拉米夫定

(n=436) p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEJM2004延緩疾病進(jìn)展2021/8/129長期抗病毒治療的益處二安慰劑(n=215)拉米夫定(n=436) 診斷百分?jǐn)?shù)(%)診斷時(shí)的時(shí)間

(月)拉米夫定安慰劑10%5%Liawetal,NEJM2004降低肝癌發(fā)生率2021/8/1210選擇什么患者進(jìn)行治療？2021/8/1211HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT免疫耐受免疫清除非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)再活動(dòng)LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682(一)如何選擇治療對(duì)象？抗病毒治療最佳時(shí)期2021/8/1212各指南對(duì)于抗病毒治療適應(yīng)癥對(duì)照2005中國指南2008APASL2008Keeffe診療規(guī)范2009EASL2009AASLDHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死ALT>2ULN，或年齡>40歲且ALT接近ULN的患者，建議進(jìn)行肝活檢*ALT>ULN，或ALT正常但年齡>35-40歲，證實(shí)有組織學(xué)病變和/或血清ALT>ULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)≥MetavirA2F2ALT>2ULN或ALT<2ULN肝活檢顯示中重度炎癥或顯著纖維化

1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001*ALT的正常上限值設(shè)為男性30IU/L，女性19IU/L2021/8/1213選擇什么藥物進(jìn)行治療？2021/8/1214乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況PegIFN-2b

19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋PegIFN-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA新品種：克立夫定、替諾福韋、恩曲他濱、帕拉德福韋、truvada（FTC/TFV）2021/8/1215抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥突變停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對(duì)固定e抗原與s抗原轉(zhuǎn)換率略高療效相對(duì)持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者2021/8/1216干擾素的作用機(jī)制前基因mRNA逆轉(zhuǎn)錄酶負(fù)鏈DNAIFNNK+++_+cccDNAmRNA細(xì)胞核THTc細(xì)胞膜HBV顆粒MHCI2021/8/12172021/8/1218HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定替比夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機(jī)制2021/8/12192021/8/1220核苷類藥物療效2021/8/12212021/8/1222抗病毒治療HBeAg(+)核苷初治患者療效比較：

HBVDNA不可測(cè)1.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.40thEASLMeeting2005,Paris,France.Oralpresentation.JHepatol.2005;42:31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.NEngJMed.2006;354:1001-10.4.GishR,etal.Hepatology.2005;42(S1):267-8A(Abstract181);5.LauGKK,etal.NEngJMed.2005;352:2682-95;6.JanssenH,etal.Lancet.2005;365:123-9.12132<300拷貝/mL替比夫定1<300拷貝/mL拉米夫定1阿德福韋2<1000拷貝/mL恩替卡韋3–4<300拷貝/mL治療時(shí)間（年）12*121Peg-IFN5<400拷貝/mL1PegIFNalpha-2b6<400拷貝/mL*累積確定分析對(duì)當(dāng)前可靠資料的總結(jié)–非頭對(duì)頭研究HBVDNA不可測(cè)水平的患者比例(%)2021/8/1223拉米夫定1阿德福韋2恩替卡韋3–4替比夫定11?3?2?HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者比例(%)治療時(shí)間（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換率1212*121隨訪結(jié)束?Peg-IFN51.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.JHepatol.2005;40(S2):S31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.NEngJMed.2006;354:1001-10;4.GishR,etal.Hepatology.2005;42(S1):267-8A(Abstract181);5.LauGKK,etal.NEngJMed.2005;352:2682-95;6.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.*累計(jì)確定?Kaplan-Meier分析PegIFNalpha-2b61隨訪結(jié)束??

治療結(jié)束后24–26周對(duì)當(dāng)前可靠資料的總結(jié)–非頭對(duì)頭研究2021/8/1224*累積確定分析1.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.40thEASLMeeting2005,Paris,France.Oralpresentation.JHepatol.2005;42:31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.NEngJMed.2006;354:1001-10.4.DeManR,etal.12thISVHLD,July1–5,2006,Paris,France.Posterpresentation.JClinVirol.2006;36(Suppl2):S89(AbstractP.090);5.LauGKK,etal.NEngJMed.2005;352:2682-95;6.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.12*1212132ALT復(fù)常德患者比例(%)治療時(shí)間（年）1拉米夫定1阿德福韋2恩替卡韋3–4替比夫定1Peg-IFN5PegIFNalpha-2b61抗病毒治療HBeAg(+)核苷初治患者療效比較：

ALT復(fù)常對(duì)當(dāng)前可靠資料的總結(jié)–非頭對(duì)頭研究2021/8/1225抗病毒治療HBeAg(–)核苷初治患者療效比較：

HBVDNA不可測(cè)1.

LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.HadziyannisSJ,etal.

NEngJMed.2003;348:800-7;3.HadziyannisSJ,etal.NEngJMed.2005;352:2673-81;4.HadziyannisSJ,etal.Hepatology.2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);5.LaiCL,etal.NEngJMed.2006;354:1011-20;6.ShouvalD,etal.41stEASLMeeting2006,Vienna,Austria.Oralpresentation.JHepatol.2006;44(suppl2):S21-2(Abstract45);7.MarcellinP,etal.NEngJMed.2004;351:1206-17.治療時(shí)間（年）拉米夫定1阿德福韋2–4恩替卡韋5,6<1000拷貝/mL<300拷貝/mL替比夫定1Peg-IFN7<400拷貝/mL12132152*1214*累積確定分析HBVDNA不可測(cè)的患者比例(%)<300拷貝/mL<300拷貝/mL對(duì)當(dāng)前可靠資料的總結(jié)–非頭對(duì)頭研究2021/8/1226132451212*121.

LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.HadziyannisSJ,etal.

NEngJMed.2003;348:800-7;3.HadziyannisSJ,etal.NEngJMed.2005;352:2673-81;4.HadziyannisSJ,etal.Hepatology.2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);5.LaiCL,etal.NEngJMed.2006;354:1011-20;6.ShouvalD,etal.41stEASLMeeting2006,Vienna,Austria.Oralpresentation.JHepatol.2006;44(suppl2):S21-2(Abstract45);6.MarcellinP,etal.NEngJMed.2004;351:1206-17.抗病毒治療HBeAg(-)核苷初治患者療效比較：

ALT復(fù)常累積確定分析ALT復(fù)常德患者比例(%)治療時(shí)間（年）拉米夫定1阿德福韋2–4恩替卡韋5,6替比夫定1Peg-IFN61對(duì)當(dāng)前可靠資料的總結(jié)–非頭對(duì)頭研究2021/8/1227治療1年組織學(xué)改善情況HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者組織學(xué)改善的患者比例(%)LAMADVETVLdTPegIFN**治療48周，72周時(shí)進(jìn)行肝活檢LAMADVETVLdTPegIFN*0204060801007067486460-66020406080100組織學(xué)改善的患者比例(%)1.LokASF&McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507–39;2.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.2249-5653386572PegIFNalpha-2b22021/8/1228核苷類藥物耐藥2021/8/1229什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)？2021/8/1230什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)？2021/8/1231什么是HBV耐藥？基因型變異=在藥物存在的條件下出現(xiàn)新的氨基酸位點(diǎn)置換表型耐藥=體外試驗(yàn)中與參考株相比藥物的敏感性下降，通常以“改變倍數(shù)”表示基因型耐藥=出現(xiàn)HBV變異并由此導(dǎo)致藥物的敏感性下降可能出現(xiàn)的臨床結(jié)果病毒學(xué)反彈生化學(xué)反彈肝臟疾病進(jìn)展LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.2021/8/12321log10病毒學(xué)反彈基因型耐藥、病毒學(xué)反彈和生化學(xué)反彈最低值時(shí)間抗病毒藥物HBVDNA(log10IU/mL)ALT(IU/L)檢測(cè)到基因型耐藥SiAhmedS,etalHepatology2000;32

:1078-1088.LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.465321xULN生化學(xué)反彈2021/8/1233什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)？2021/8/1234HBV耐藥的臨床結(jié)果病毒學(xué)和生化學(xué)失敗1,2,3肝臟疾病組織學(xué)進(jìn)展3,4HBeAg血清轉(zhuǎn)換濾減少5,6肝硬化的患者出現(xiàn)失代償和死亡1,2原位肝移植后肝炎的復(fù)發(fā)增加7可能導(dǎo)致耐藥HBV的傳播8HBV耐藥的出現(xiàn)可影響將來治療的選擇91.SiAhmedS,etalHepatology2000;32

:1078-1088.2.FungSandLokASF.AntivirTher.2004;9:1013-26.3.LokASF,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22. 4.DienstagJL,etal.Gastroenterology2003;124:105-17. 5.LeungNWY,etal.Hepatology.2001.;33:1527-32.6.Zoulimetal,JViralHepat.2006Apr;13(4):278-887.7.MutimerD,etal.Gut.2000;46:107-13. 8.ThibaultV,etal.AIDS.2001;16:131-33.9.LokAS-F.NEngJMed.2005;352:2743-46.2021/8/1235野生型(n=221)隨機(jī)抽樣后的時(shí)間（月）0510152025061218243036疾病進(jìn)展的患者比例（%）安慰劑(n=215)5%21%拉米夫定耐藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展加速M(fèi)204I/V變異(n=209,49%)13%Adpatedfrom:LiawY-F.SeminLiverDis.2005;25:40-7.LiawY-F,etal.NEngJMed.2004;351:1521-31.2021/8/123610.1核苷初治患者LVD耐藥患者10HBVDNA自基線的平均改變

(log10拷貝/ml)ADV耐藥突變的患者比例*(%)阿德福韋單藥治療核苷初治（n=38）和拉米夫定耐藥患者（n=57）48周應(yīng)答情況p=0.01-4.04-2.39拉米夫定耐藥導(dǎo)致“難治”患者群的出現(xiàn)LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐藥患者18%10/570/38*N236T或A181T/V2021/8/1237什么是HBV抗病毒耐藥？耐藥有哪些臨床影響？怎樣減少耐藥的發(fā)生？2021/8/12381.FungSK&LokASF.AntivirTher2004;9:1013–10262.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693治療開始耐藥突變藥物敏感病毒自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變抑制不徹底1,2-藥物效力不夠-血清藥物濃度不夠-患者依從性差-以前存在耐藥時(shí)間

HBV復(fù)制病毒復(fù)制抑制不徹底導(dǎo)致耐藥病毒被選擇出來2021/8/1239LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693

HBV復(fù)制時(shí)間治療開始最大程度抑制=最低耐藥發(fā)生藥物敏感病毒自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變復(fù)制的閾水平通過選擇強(qiáng)效抗病毒藥物降低耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)2021/8/1240病毒抑制越強(qiáng)，長期治療耐藥率越低DiBisceglieAM,etal.Hepatology..2006;44(4,suppl1):230A(Oral112)24周時(shí)血清HBVDNA水平HBeAg(+)發(fā)生耐藥的患者比例%20314657638379115175n=42529309244145010203040506070<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定2021/8/1241抗病毒藥物耐藥的基因屏障236+/or181ADVin

LVD-耐藥患者31,2和3年4每年耐藥率<1%204180184/202/250ETV4

236+/or181ADV2LVD然后ETV4

204±

180184or202或250204+

180野生型病毒阿德福韋耐藥病毒恩替卡韋耐藥病毒拉米夫定耐藥病毒204±

180LVD11.LocarniniS,etal.JHepatology.2006;44:422-31.2.EuropeanMedicinesAgencySpecificProductCharacteristicsforHepsera?(2006).3.LeeY-S,etal.Hepatology.2006;43:1385-91.4.ColonnoRJ,etal.AASLD,2006,Boston,Massachussets,USA:Oral110(Hepatology.2006;44:229A-30).2021/8/1242拉米夫定1恩替卡韋*4替比夫定?2,3阿德福韋?1核苷類藥物耐藥數(shù)據(jù)

*耐藥累積可能性;?

初治HBeAg(+)患者

;?初治

HBeAg(-)患者3年1.2%55%11%4年1.2%–71%18%2年<1%46%3%25%1年<1%23%0%5%5年–80%29%1.2%6年–––1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%2021/8/1243各指南對(duì)抗病毒藥物的選擇建議1.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.2008Keeffe診療規(guī)范12021/8/1244核苷初治患者治療藥物推薦指南有關(guān)如何治療初治患者的關(guān)鍵性推薦APASL

(2008)2可以給予：ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-α也可使用Thymosinα-1HBVKeeffe診療規(guī)范(2008)4ETV、TDF和pegIFN-α

可以作為一線藥物考慮如果HBVDNA較高，以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LVD和LdT不作為一線藥物EASL

(2009)3聚乙二醇干擾素α和核苷類似物的有限療程治療以及核苷類似物的長期治療長期治療：高耐藥屏障的強(qiáng)效NA（ETV或TDF）AASLD

(2009)1初治首選

pegIFN-αTDF或ETV（不推薦首選LVD、ADV和LdT）經(jīng)（peg）IFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答的患者可以考慮再給予NA治療NA,核苷類似物L(fēng)okASF,McM